1、口服降糖药治疗胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT2口服降糖药治疗2 2 型糖尿病降糖治疗型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治
2、疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗3口服降糖药治疗口服降糖药分类口服降糖药分类q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类药物磺脲类药物:格列吡嗪格列吡嗪 非磺脲类药物非磺脲类药物:瑞格列奈瑞格列奈q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物:二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂:罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖4口服降糖药治疗各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄
3、取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂5口服降糖药治疗血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/L mmol/L）空腹空腹 4.4-6.1 4.4-6.17.0 7.07.0 7.0 非空腹非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（%）7.5 7.5血压（血压（mmHgmmHg）130/80-140/90 130/80-140/90 体重指数（体重指数（Kg/mKg/m）M25 M27 M27 M25 M27 M27 F24 F26 F26 F24 F26 F26 总胆固醇（总胆固醇（mmol/Lmmol/L）4.5 4.5
4、6.0 1.1 1.1-0.9 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯（甘油三酯（mmol/Lmmol/L）1.5 2.2 2.2 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 LDL-C 4.5 2 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标良好良好 一般一般 不良不良IDF/WPR20026口服降糖药治疗2 2型糖尿病的治疗目的型糖尿病的治疗目的 控制控制2424小时血糖在合理范围内小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量减少尿糖排出量 控制餐后血糖控制餐后血糖 使使HbAHbA1 1C C控制在理想范围控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减
5、少、杜绝大、微血最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。管并发症。7口服降糖药治疗口服降糖药适应症口服降糖药适应症q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术 妊娠妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者8口服降糖药治疗（1 1）安全、有效）安全、有效（2 2）副作用小）副作用小（3 3）依从性佳
6、）依从性佳（4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6）无严重低血糖）无严重低血糖使用口服药的注意要点使用口服药的注意要点（1 1）个体化）个体化（2 2）随机性）随机性（3 3）选择病人的合理性）选择病人的合理性（4 4）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求对口服药的要求9口服降糖药治疗磺酰脲类分类磺酰脲类分类 第一代第一代 甲磺丁脲甲磺丁脲(tolbutamide)tolbutamide)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)chlorpropamide)第二代
7、第二代 格列苯脲格列苯脲(glibenclamide)glibenclamide)格列奇特格列奇特(gliclazide)gliclazide)格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)glipizide)格列喹酮格列喹酮(gliquidone)gliquidone)第三代第三代 格列美脲格列美脲(glimepiride)glimepiride)10口服降糖药治疗磺脲类药物受体磺脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.211口服降
8、糖药治疗ATPATP敏感钾通道亚基示意图敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir 6.X 钾通道功能亚基NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII12口服降糖药治疗ATPATP敏感钾通道组成模式图敏感钾通道组成模式图13口服降糖药治疗生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒
9、分泌颗粒钙内流钙内流14口服降糖药治疗磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关受体特异性结合关闭闭K+K+通道，使膜电位改变开启通道，使膜电位改变开启Ca+Ca+通道通道，细胞内，细胞内Ca+Ca+升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌 外周作用外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗15口服降糖药治疗磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。血糖。MllerMller
10、等通过测定每个药的胰岛等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率素增加值和血糖降低值的比率PI/BGPI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。外作用最强。16口服降糖药治疗磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半半 衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径清
11、除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代谢物代谢物 代谢物有降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 17口服降糖药治疗第三代磺酰脲类药物第三代磺酰脲类药物（格列美脲）（格列美脲）所结合的所结合的SUSU受体部位是受体部位是65KD65KD亚单位（不是亚单位（不是140KD140KD亚单位亚单位），结合快、解离快），结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在细胞功能衰竭（在相
12、同控制血糖条件下）相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低低血糖事件发生率低 对对ATP-ATP-敏感的钾通道的组织选择性好敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的肉组织的GLUT4GLUT4的活性（数量）的活性（数量）每日服药一次，依从性好每日服药一次，依从性好18口服降糖药治疗哪些2型糖尿病患者适合磺脲类降糖药物治疗 胰腺细胞仍旧有功能-胰腺仍能分泌足够的胰岛素 在30岁以后被诊断为2型糖尿病的患者 新诊断的2型糖尿病患者 能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者,并且对饮食
13、治疗掌握较好的患者 通过饮食及运动治疗后,空腹血糖水平能够维持在低于180mg/dl以下的患者 不需要胰岛素治疗的糖尿病患者19口服降糖药治疗哪些2型糖尿病患者不适合使用磺脲类降糖药物 1型糖尿病患者 妊娠或者哺乳的妇女 需要接受较大手术的糖尿病患者 处于严重创伤或者应激状态的糖尿病患者 以往服用磺脲类药物出现问题的患者,或者对磺脲类药物过敏的患者 存在严重肾脏并发症或者肝脏功能不全的患者20口服降糖药治疗磺脲类降糖药物引起的不良反应 低血糖 胃肠道不适 肝肾副作用 皮疹 水肿:在某些情况下,磺脲类药物可以引起身体中水分的贮流,从而使得血压升高,以及身体有肿胀的感觉.21口服降糖药治疗磺脲类药
14、物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖-低血低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害久性神经损害 可能的心血管不良反应可能的心血管不良反应-有争论有争论 UGDP UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上膜上ATPATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应血时的正常扩张反应22口服降糖药治疗“通常通常2 2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，
15、并且这些患者有忘记进餐管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低，这种药物引起低血糖的危险性较低Physician Guide to Non-Insulin-DependentPhysician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2)Diabetes;Diagnosis and Treatment(Type 2)Diabetes;Diagnosis and Treatm
16、ent(2nd edition):p 39,ADA-CEP 1984,1988(2nd edition):p 39,ADA-CEP 1984,1988治疗的需求治疗的需求 23口服降糖药治疗诺和龙 有效降低餐后高血糖q 诺和龙 降低餐后血糖5.7mmol/lq 诺和龙 降低空腹血糖4.1mmol/lq 诺和龙 降低 HbA1c 1.8%Goldberg;1998 Diabetes Care;2124口服降糖药治疗诺和龙 临床安全性及耐受性 无严重低血糖 92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用 无肝毒性作用 胃肠道反应罕见 不加速B细胞功能衰竭25口服降糖药治疗瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的化学结构
17、化学名称化学名称:(:(S S)-2 2乙氧基乙氧基-4(23-4(23-甲基甲基-1-2-(1-1-2-(1-吡啶基吡啶基)苯基苯基-丁烷基丁烷基-胺基胺基-2-2氧乙基氧乙基 苯甲酸苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC26口服降糖药治疗格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲格列本脲 Glibenclamide GlibenclamideMeglitinideMeglitinide瑞格列奈瑞格列奈 Repaglinide Repaglinide27口服降糖药治疗去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降
18、糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;4728口服降糖药治疗瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 030030040040029口服降糖药治疗-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0HbAHbA1c1c(%)(%)二甲双胍二甲双胍 瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 曲格列酮曲格列酮 瑞格列奈有效控制瑞
19、格列奈有效控制HbAHbA1c1cPrescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA)30口服降糖药治疗瑞格列奈与二甲双胍联合应用瑞格列奈与二甲双胍联合应用二甲双胍二甲双胍(n=27)n=27)瑞格列奈瑞格列奈(n=28)n=28)二甲双胍二甲双胍+瑞格列奈瑞格列奈(n=27)n=27)时间时间(月月)HbAHbAlclc(%)(%)空腹血糖水平空腹血糖水平 (mmol/L)mmol/L)11111212 9 91010 7 7 8 8 6 611111212 9 91010 7 7 8 8 6
20、 6PTOPTOM0M0M1M1M2M2M3M3PTOPTOM0M0M1M1M2M2M3M3R Moses et al,1997R Moses et al,199731口服降糖药治疗瑞格列奈与瑞格列奈与NPHNPH胰岛素联合应用胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.1999 Diabetes;(Suppl 1)Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.199
21、9 Diabetes;(Suppl 1)瑞格列奈瑞格列奈(4 (4 mg mg 餐前餐前)(n=28)(n=28)4 4 mg mg 瑞格列奈瑞格列奈3 3餐前餐前联合联合(4(4 mg mg 瑞格列奈瑞格列奈+8-288-28单位单位NPHNPH胰岛素胰岛素)()(n=27)n=27)NPH NPH 胰岛素胰岛素(8-28 (8-28 单位单位)+安慰剂安慰剂(n=28)n=28)周周3 36 63030剂量调整期剂量调整期20 20 天天剂量维持期剂量维持期入选期入选期*0 0实验设计实验设计对于空腹血糖的效果对于空腹血糖的效果*Visit 12Visit 129 911111313151
22、51717筛查筛查基值基值FPG(mmol/L)FPG(mmol/L)*瑞格列奈瑞格列奈安慰剂安慰剂+NPHNPH胰岛素胰岛素瑞格列奈瑞格列奈+NPHNPH胰岛素胰岛素*p=0.011 p=0.011 *p=0.001 p=0.001 *p=0.001p=0.00132口服降糖药治疗轻中度肾功能不全时，轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用瑞格列奈无蓄积作用 92%92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在唯一可以在 “肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病型糖尿病患者中安全使用口服药物患
23、者中安全使用口服药物33口服降糖药治疗Meta analysis based on 4 one yearMeta analysis based on 4 one yearcomparative,double blind studiescomparative,double blind studies0 0*瑞格列奈瑞格列奈 vs.vs.磺磺 脲脲 类类:p 0.03p 12mmol/L）,有较大的发生口服药失效的危险性64口服降糖药治疗服药时间 磺脲类磺脲类-餐前餐前3030分钟分钟 诺和龙诺和龙-进餐服药，不进餐不服药进餐服药，不进餐不服药 双胍类双胍类-进餐后进餐后 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂-进餐时进餐时65口服降糖药治疗药物的调整 前提：在医务人员指导下进行 调整的依据：高血糖的程度与特点 调整的时间：1 周 1 月66口服降糖药治疗谢谢！67口服降糖药治疗
