1、l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结NCCN guideline NSCLC 2015.V6晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变EGFR突变
2、(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)EGFR突变未知ALK基因未知不推荐常规进行EGFR突变及ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型 患者的一般状况，PS评分，器官状况 其他：患者的意愿，费用等等 延长生存 获得更好的生活质量 一线治疗 维持治疗 二线/三线治疗l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变
3、l 总结 驱动基因靶点少，无有效的靶向治疗药物贝伐单抗不能用于鳞癌 二线治疗的标准方案为多西他赛EGFR-TKI80144(40.9)66(47.8)33(48.5)80208(59.1)72(52.2)35(51.5)组织学类型，n(%)鳞状细胞癌149(42.3)58(42.0)26(38.2)腺癌147(41.8)62(44.9)27(39.7)大细胞癌10(2.8)6(4.3)2(2.9)其他46(13.1)12(8.7)13(19.1)健择组：6.6个月BSC组：5.0个月P0.001 研究全程维持阶段 健择组：3.6个月BSC组：2.0个月P80:n=99KPS80:n=107HR
4、=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)OS(始于诱导)OS(始于维持)Brodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.Prol M,et al.J Clin Oncol.2012;30(28):3516-24.进展后结束 IIIB(湿性)/IV期NSCLC 年龄:18-70岁 ECOG PS 0-1 无症状脑转移患者也可入组 分层因素：性别/年龄/吸烟状态/中心/对诱导化疗的反应健择/顺铂4周期化疗观察健择1.25g/m2D1/8,q
5、3wDCR随机N=464PD厄洛替尼 150 mg力比泰 PD力比泰 PD力比泰 维持治疗二线治疗ABCN=154N=155N=155主要终点：PFS次要终点：OS、毒性反应和症状控制 Prol M,et al.J Clin Oncol.2012;30(28):3516-24.NCCN guideline NSCLC 2015.V6 TAX 317TAX 320荟萃分析多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺多西紫杉醇每3周多西紫杉醇每周患者数5548100121121118433432ORR(%)5.56.
6、3-6.710.80.88.16.7中位缓解继续时间26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月-中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.0Caponi S,et al.Clinical Lung Cancer 2010;11(5):320-327.NCCN guideline NSCLC 2015.V.3Scagliotti GV,et al.2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK晚期NSCLC鳞癌整体治疗一线治疗：健择/联合铂类二线治疗：多西他赛 2012年TCGA研
7、究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果，发现了可作为靶点的基因或通路变异 在69%的肿瘤样本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶(RTK)信号的变异RTK信号包括：EGFR扩增，BRAF突变，FGFR扩增或突变Kim HS,et al.Lung Cancer 2013;80(3):249-55.未知未知100%未知未知39%PIK3CA突变突变8%PTEN突变突变/缺失缺失28%FGFR1扩增扩增25%未知未知21%PIK3CA突变突变16%PTEN突变突变/缺失缺失15%FGFR1扩增扩增15%EGFR扩增扩增9%PDGFRA扩增扩增/突变突变 9%DDR2突变突变4%BRAF
8、突变突变4%ERBB2扩增扩增 4%FGFR2突变突变 3%2010MSKCC(n=52)TCGA(n=178)DDR2突变突变0%2012Cheng H,et al.Expert Opin Emerg Drugs.2015;20(1):149-60.作用机制 药物 研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性EGFR阿法替尼III期联合化疗I期ORR 35%粘膜炎、腹泻、皮疹、口腔炎吉非替尼II期单药RR 19%腹泻厄洛替尼II期联合化疗RR 9%皮疹、腹泻NimotuzumabII期联合化疗I期研究最佳疗效为PR乏力、厌食、皮疹西妥昔单抗III期联合化疗或化疗/VEGF抑制剂I期最佳疗效PR，
9、OS获益皮疹、腹泻、输注相关反MET/VEGF-RCabozantinibII期单药或联合其他靶向治疗I期最佳疗效PR脂肪酶、肝酶升高、呕吐、腹泻ForetinibII期单药或联合其他靶向治疗无转氨酶升高、高血压METTivantinibIII期联合化疗或另一靶向药物II期无PFS获益，ORR 4%贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少OnartuzumabII期联合靶向药物仅在MET阳性NSCLC有PFS和OS获益皮疹、腹泻、粘膜炎、中性粒细胞减少、乏力成纤维细胞生长因子受体1PonatinibII/III期单药NA乏力、腹泻、呼吸困难DovitinibIII期单药或联合化疗NA乏力、腹泻、消化道
10、毒性NintedanibIII期联合化疗I期PFS及OS有获益腹泻、肝酶升高AZD4547 I期单药或联合化疗I期最佳疗效PR中心性浆液性视网膜病、虚弱、脱水GSK3052230I期单药或联合化疗无不可获得泛PI3K BuparlisibII期联合靶向药物或化疗I期研究最佳疗效PR腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎MET：上皮间质转化作用机制药物 研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性AKT MK2206 II期联合靶向药物RR 9%腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎BRAFDabrafenib II期单药及联合另一靶向药物ORR 54%最佳疗效为PR乏力、厌食、虚弱、贫血PARP1Iniparib III期联
11、合化疗PFS获益无COX-2 塞来昔布III期联合化疗II期ORR 10%(因毒性中止)中性粒细胞减少免疫治疗：细胞毒淋巴细胞相关蛋白-4IpilimumabIII期联合化疗PFS获益乏力、贫血、中性粒细胞减少、皮疹PD1 Nivolumab III期联合化疗ORR 33-50%肺炎、皮疹、肝炎Pembrolizumab II/III期联合化疗，或免疫药物ORR 36%心包积液、肺炎PD-L1 MPDL-3280A III期联合化疗ORR 21%咳嗽、腹泻BMS-936559 II期单药或联合化疗ORR 8-16%输注相关反应、肾上腺功能不全PARP1/2VeliparibIII期联合化疗还未
12、公布HSP27ApatorsenII期联合化疗还未公布Cheng H,et al.Expert Opin Emerg Drugs.2015;20(1):149-60.Abstract 8107&8111 Presented at 2015 ASCO Annual Meeting02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中位中位9.2个月；个月；1年年21%多西他赛多西他赛(n=137)中位中位6.0个月；个月；1年年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间时间(月月)02040608010003691215
13、182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中位中位3.6个月；个月；1年年21%多西他赛多西他赛(n=137)中位中位2.8个月；个月；1年年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004时间时间(月月)Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.PFSOSNCCN Guidelines 2015 V6l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结 36%的患者具有3个或
14、以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变Jackman DM,et al.Clin Cancer Res.2009;15(16):5267-73.在辨别哪些患者适用TKI治疗时，依据临床特征来筛选并不准确！ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率 无进展生存患者：月
15、EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不使用针对这些靶点的靶向药物 EGFR、ALK突变状态未知及野生型患者，首选化疗Lowell E.S et al.J Clin Oncol.2013 Dec 1;31(34):4362-70.JMDB研究：力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优Sc
16、agliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)东亚裔亚组(EGFR突变状态未知)：力比泰获益趋势及全球人群一致Yang et al,J Thorac Oncol.2010;5(5):688695.1.00.80.60.40.20.00612182430生存概率时间(月)AC 21.2(17.1,28.2)GC 17.7(11.7,22.0)中位OS(95%CI)CP vs.CG调整HR=0.70 95%CI:0.39,1.24非鳞癌东亚裔亚组CP n=67CG,n=59无进展生存 非鳞癌患者，n4746 中位PFS
17、时间，月6.45.6 调整HR(CP vs.CG)(95%CI)0.61(0.39-0.96)鳞癌患者，n2013 中位PFS时间，月4.25.3 调整HR(CP vs.CG)(95%CI)2.03(0.70-5.85)ORR 非鳞癌患者，n4341 ORR(%)46.517.1 鳞癌患者，n188 ORR(%)33.362.5Pujol JL,et al.Oral abstract presented at 2012 ESMO.Vienna,Austria.中性粒细胞减少p0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.0
18、04呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发(任何分级)P0.001疲乏P=0.143发热性中性粒细胞减少P=0.002患者(%)3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应 力比泰/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著 晚期NSCLC非鳞癌（尤其EGFR突变状态未知）患者：优选力比泰NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治疗Pem vs.Placebo二线治疗Pem vs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.3
19、8.0 校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliotti G.et al.J Thorac Oncol.2011;6(1):64-70.?NSCLC协作组.BMJ
20、 1995;311:889-909,Schiller JH,et al.N.Engl J Med.2002;346:92-98,2-4BSC6-8铂类单药8-10 含铂双药181614121086420中位生存期1970s1980s1990-2005 力比泰同药维持：显著降低患者疾病进展风险40%Paz-Ares L,et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.Scagliotti GV,et al.Lung Cancer.2014 Sep;85(3):408-14.HR=0.60(0.50-0.73)p0.001时间(月)03691215PF
21、S0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0力比泰(n=359)：中位4.4个月安慰剂(n-180)：中位2.8个月PFS（维持治疗阶段）时间(月)0369121518PFS0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0力比泰(n=359)：中位7.50个月安慰剂(n-180)：中位5.60个月PFS（自诱导开始）HR=0.60(0.50-0.73)p0.001 力比泰同药维持：显著降低患者死亡风险22%HR=0.78(0.64-0.96)P=0.01951.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位13.9个
22、月安慰剂(n-180)：中位11.0个月OS时间(月)OS（维持治疗阶段）1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.78(0.64-0.96)P=0.0191OS（自诱导开始）Paz-Ares L,et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.0.80.70.612341234560.70n=4450.76n=5220.77n=2650.78n=980.78n=1320.80n=36力比泰安慰剂100755025077.87.51
23、4.777.310.212.6PS更好PS无变化PS变差力比泰安慰剂EQ-5D变化PS变化Gridelli C.et al.J Thorac Oncol 2012;7:1713-17210.90.80.70.60.70n=4450.73n=6820.75n=5830.76n=5220.77n=2650.78n=2410.80n=1600.79n=1490.80n=1080.78n=980.78n=480.80n=360.81n=660.81n=830.78n=1290.78n=13212341234567力比泰安慰剂平均指数评分*标度-0.59+1.0一线治疗周期维持治疗周期力比泰继续维持治疗
24、组与安慰剂组治疗后ECOG PS改善/稳定率相似(83.3%vs.87.5%)*EQ-5D U.K.人群为基础指数评分NCCN guideline NSCLC 2015.V6Besse B,et al.Ann Oncol.2014 Aug;25(8):1475-84.Zer A,Leighl N.Front Oncol.2014;4:329.作用机制药物 研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性METRilotumumabI/II期联合其他靶向药物DCR 60%腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎MEKSelumetinibIB期联合化疗ORR 54%最佳疗效为PR乏力、厌食、虚弱、贫血RETCaboza
25、ntinibII期单药ORR 38%腹泻、乏力、ALT升高、AST升高等ROS1CrizotinibII期单药ORR 63%视力下降、外周性水肿、恶心等BRAFDadrafenibII期联合其他靶向药物ORR 63%发热、腹泻、恶心、呕吐等PD-L1MEDI4736III期单药或联合其他靶向药物还未公布MK-3475III期单药还未公布Abstract Presented at 2015 ASCO Annual MeetingPaz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.02040608010003691215 1821 2427020406080100
26、03691215 1821 242702040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 242702040608010003691215 1821 2427PD-L1表达水平1%PD-L1表达水平5%PD-L1表达水平10%PD-L1表达水平1%PD-L1表达水平5%PD-L1表达水平10%OS(%)OS(%)时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)HR(95%CI)=0.59(0.43-0.82)HR(95%CI)=0.90(0.66-1.24)HR(9
27、5%CI)=0.43(0.30-0.63)HR(95%CI)=1.01(0.77-1.34)HR(95%CI)=0.40(0.26-0.59)HR(95%CI)=1.00(0.76-1.31)Nivo：mOS 17.2月Doc：mOS 9.0月Nivo：mOS 18.2月Doc：mOS 8.1月Nivo：mOS 10.4月Doc：mOS 10.1月Nivo：mOS 9.7月Doc：mOS 10.1月Nivo：mOS 19.4月Doc：mOS 8.0月Nivo：mOS 9.9月Doc：mOS 10.3月l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状及未来l 晚期
28、NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结1.Mok,et al.NEJM 2009;2.Han et al.JCO 2012.3.Maemondo,et al.NEJM 2010;4.Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;5.Zhou,et al.Lancet Oncol 2011;6.Rosell et al.Lancet Oncol 2012.研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者突变患者亚组分析IPASS亚裔、不
29、吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的 III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.
30、137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung 3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)-Lux-lung 6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)-PROFILE 1014：Mok T,et al.2014 ASCO Abstract 8002.数据截止日期：2013年11月30日a 通过IRR进行评估b 单侧分层log-rank检测10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9个月
31、化疗(n=172)中位PFS=7.0个月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb0.0001时间 (月)OPITIMAL研究：Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs.仅化疗：P=0.057Log-rank P值0.0001Yang CH,et al.2012 ASC
32、O Abstract LBA7500.LUX-Lung 6LUX-Lung 3健择/顺铂(n=122)力比泰/顺铂(n=115)中位PFS(月)5.66.9一年生存率2%22%Progression-free survival(probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-free survival(months)036912151821242722%无进展生存率(%)1008060402000510152025时间(月)17293381120 993612310 7213 310处危险人数克唑替尼力比泰多西他赛 克唑替尼(n=172)力比泰(n=99)多
33、西他赛(n=72)事件,n(%)100(58)72(73)54(75)中位,月7.74.22.6HR(95%CI)0.59(0.43-0.80)0.30(0.21-0.43)P0.0004100mg，有客观缓解，25人被评估，其中28%PR，56%SDHM61713I/II期单药MTD 800mg;剂量650mg，ORR 58.8%,DCR 7.1%NOV120101II期单药中位PFS 2.7m，中位OS15mAUY922II期单药中位PFS 6.1mALKAlectinibII期单药ORR 61%，DCR96%STA-9090I期联合其他靶向药物最大限制剂量：STA-9090 200mg/
34、m2TSR-011I/IIA期单药最佳剂量 40mg q8hAP26113I/II期单药RR 72%，中位PFS 56周Abstract Presented at 2015 ASCO Annual MeetingPFS，%(95CI%)80mg,N=30160mg,N=30全部全部N=603个月个月90(72,97)97(79,100)93(83,97)6个月个月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9个月个月83(74,93)78(57,89)81(68,89)12个月个月73(51,87)NC72(55,84)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.
35、0036912151880mg160mg时间时间(月月)Ramalingam S,et al.2015 ASCO Abstract 8000.AZD9291的疗效10080604020020406080100500mg bid HBr625mg bid HBr750mg bid HBr1000mg bid Hbr正在进行之中长径总和自基线的变化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N40114774243ORR(%)6054467553DCR(%090848210085 Rociletinib(CO 1686)的疗效(T790M+患者)Sequist VI,et al.2015
36、ASCO Abstract 8001.主要终点：ORR(独立评估委员会IRC)(RECIST v1.1)Ou SHI,et al.2015 ASCO Abstract 8008.主要入组标准 RECIST v1.1定义的克唑替尼治疗后PD ALK阳性(FDA获批的检验方法)允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗 未经治疗/经治的脑转移(包括软脑膜癌)激素撤除后稳定(至少14天)且无症状 ECOG PS 0-2 克唑替尼和Alectinib之间1周洗脱期ALK+NSCLC患者对既往克唑替尼治疗无缓解或PDalectinib用于RP2D安全性有效性的II期评价(600mg每日2次)退出/长期随访或后期
37、进展治疗研究者选择PD140120100806040200-20-40-60-80-100*PD(N=22)SD(N=35)PR(N=61)全身全身BOR：最长直径和，自基线最大降低(%)Alectinib的疗效l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结一线治疗二线治疗维持治疗健择/顺铂多西他赛现在鳞癌患者健择未来更多新靶向药物及包括免疫药物在内的药物研发探索突变未知/野生型非鳞癌患者现在未来力比泰/顺铂多西他赛/力比泰未知患者进行基因检测，更多新靶向药物及免疫药物研发探索突变型非鳞癌患者现在未来TKI力比泰精确定位靶点，探索化疗及靶向药物、免疫药物的更好结合力比泰/顺铂TKI力比泰谢谢！
