1、TACE联合分子靶向治疗联合分子靶向治疗HCC湖南省人民医院 孙林-精品-肝细胞癌（肝细胞癌（HCCHCC）是一种严重疾病，是仅次于肺癌和胃癌的癌症）是一种严重疾病，是仅次于肺癌和胃癌的癌症第三大死因。第三大死因。仅有约仅有约30%40%30%40%的患者适合接受手术、肝移植和局部消融等根治的患者适合接受手术、肝移植和局部消融等根治性治疗。性治疗。对于失去手术机会的部分中晚期患者，经导管肝动脉化疗栓塞（对于失去手术机会的部分中晚期患者，经导管肝动脉化疗栓塞（TACETACE）治疗可以控制疾病、延长生存。）治疗可以控制疾病、延长生存。美国美国FDAFDA、欧洲医药评价署（、欧洲医药评价署（EME
2、AEMEA）及中国）及中国SFDASFDA批准，分子靶向批准，分子靶向治疗成为治疗晚期治疗成为治疗晚期HCCHCC的标准治疗方式。的标准治疗方式。-精品-消融术 0期期PST 0,ChildPugh A级级极早期（极早期（0）1 HCC 2cm原位癌原位癌早期早期(A)1个个 HCC或或3个结节个结节2,ChildPugh C级级HCC中期中期(B)多结节，多结节，PST 0AC期期PST 02,ChildPugh AB级级索拉非尼Forner A,et al.Semin Liver Dis 2010;30:61-74.Bruix J et al.The Lancet 2009;373(966
3、4):614-616BCLC 分期系统-精品-中国肝癌治疗现状调查中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国调查范围：中国3232家大型专科或综家大型专科或综合医院合医院调查时间：调查时间：2008-8-12008-8-12009-8-12009-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照按照BCLC分期，肝癌患者分布情况分期，肝癌患者分布情况-精品-LoLo等的随机对照试验证实等的随机对照试验证实TACETACE治疗肝癌患者，治疗肝癌患者，1 1年和年和2 2年生年生存率分别为存率分别为57%57%、31%31%，而支持治疗组，而支持治疗组1
4、 1年、年、2 2年生存率仅为年生存率仅为32%32%和和11%11%，两组生存差异有统计学意义。，两组生存差异有统计学意义。LlovetLlovet等完成的随机对照结果显示：接受等完成的随机对照结果显示：接受TACETACE治疗的患者治疗的患者，1 1年、年、2 2年生存率分别为年生存率分别为82%82%、63%63%，而支持治疗组，而支持治疗组1 1年和年和2 2年生存率仅为年生存率仅为63%63%和和27%27%，同样有统计学意义。，同样有统计学意义。-精品-MetaMeta分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞/栓塞的栓塞的2 2年生存率优年生存率优于保守治疗
5、于保守治疗1 11.Hepatology.2003;37:429-442.-精品-TACE治疗肿瘤缺氧释放HIF-1因子引起VEGF升高残余肿瘤血管迅速增长Carmeliet P,et al.Nature.2000;407(6801):249-57.-精品-TACETACE存在的问题：存在的问题：患者接受患者接受TACETACE治疗后的长期生存情况不甚理想；治疗后的长期生存情况不甚理想；延长生存时间延长生存时间反复反复TACETACE治疗及化疗药物可加重肝脏损害；治疗及化疗药物可加重肝脏损害；减少减少TACETACE次数次数TACETACE术后肿瘤侧支循环供血可影响肝脏介入治疗的疗效术后肿瘤侧
6、支循环供血可影响肝脏介入治疗的疗效 避免血管干扰避免血管干扰TACETACE治疗后由于局部缺血、缺氧促进了血管内皮生长因治疗后由于局部缺血、缺氧促进了血管内皮生长因子（子（VEGFVEGF）的活化，可促使肿瘤复发和转移。）的活化，可促使肿瘤复发和转移。控制肿瘤复发控制肿瘤复发 -精品-怎么办？怎么办？-精品-多激酶抑制剂多激酶抑制剂索拉非尼索拉非尼 索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激栈及受体酪氨酸激酶抑苏氨酸激栈及受体酪氨酸激酶抑制剂。制剂。可以抑制受体酪
7、氨酸激酶可以抑制受体酪氨酸激酶KITKIT和和FIL-3FIL-3以及以及Raf/Mek/ERKRaf/Mek/ERK途经中丝途经中丝氨酸氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨苏氨酸激酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨酸激酶酸激酶VEGFRVEGFR和和PDGFRPDGFR及下游抑制及下游抑制Raf/Mek/ERKRaf/Mek/ERK途经中丝氨酸途经中丝氨酸/苏氨苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起到抗血生成和抗肿瘤细酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起到抗血生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。胞增殖的双重作用。-精品-Scott M,et al.Cancer Re
8、s 2004;64:7099-7109Scott M,et al.Cancer Res 2004;64:7099-7109-精品-APPLE2012APPLE2012指出：索拉非尼联合指出：索拉非尼联合TACETACE治疗的研究，国际范围治疗的研究，国际范围内已完成的有内已完成的有1010项，其中项，其中6 6项为前瞻性的单臂研究，项为前瞻性的单臂研究，3 3项为项为随机对照试验，一个回顾性的对照研究。在这些研究中，随机对照试验，一个回顾性的对照研究。在这些研究中，早期患者占早期患者占5.4%5.4%（29/53829/538），中期患者占），中期患者占75.5%75.5%（406/53840
9、6/538），晚期患者占），晚期患者占14.5%14.5%（78/53878/538）。）。-精品-研究研究入组标准入组标准结果结果SPACE1 Child-Pugh A ECOG PS=0 BCLC B期 100%整体人群疾病进展风险降低20.3%亚太人群疾病进展风险降低28%START2 ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 BCLC B期 80.9%亚太中位TTP：9.3个月 中位PFS：9个月 中国中位TTP：10.6个 月 中位PFS：10.3个月JOHNS HOPKINS3 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7 BCLC C期 65.7%DCR：EAS
10、L 100%RECIST 92%TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC期研究1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.2.START中期结果（数据截至2010-12).ILCA 2011.9.3.Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.-精品-联合治疗的给药方式主要有以下几种：联合治疗的给药方式主要有以下几种：序贯式疗法：对接受TACE治疗有效的患者连续服用索拉非尼，只在出现不良反应时减量或停药；TACE治疗前1个月内连续口服索拉非尼，只在出现相关不良反应时减量或停药；TACE治疗后1周内服用索拉非
11、尼，但需要在下一次TACE治疗前或出现不良反应时停药。对于对于TACETACE治疗的方案也有以下几种治疗的方案也有以下几种：只进行12次；按规律进行；按需进行-精品-患者基本信息与诊疗经过患者基本信息与诊疗经过-精品-CTCT：20092009年年1111月月2929日日-精品-精品-CTCT：20102010年年1 1月月2525日日 第一次介入后第一次介入后 -精品-CTCT：20102010年年3 3月月1616日日 服用多吉美服用多吉美2 2个月后个月后 -精品-CTCT：20102010年年5 5月月 服用多吉美服用多吉美4 4个月后个月后 -精品-20102010年年5 5月月 第
12、二次第二次TACETACE-精品-CTCT：20102010年年7 7月月1313日日 服用多吉美半年服用多吉美半年-精品-20102010年年7 7月月 第三次第三次TACETACE-精品-实验室检查实验室检查-精品-精品-重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素重组人血内皮抑素是一种内部源性最强血管生成抑制剂，用于抗重组人血内皮抑素是一种内部源性最强血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点。首先用联合肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点。首先用联合NPNP方案治疗非小细胞肺癌，目前用于治疗肝癌苗头可喜。方案治疗非小细胞肺癌，目前用于治疗肝癌苗头可喜。通过抑制形成血
13、管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移。它能阻断内皮阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移。它能阻断内皮上的上的5151整合蛋白（整合蛋白（IntegrinIntegrin，它是血管生成中的细胞黏附分，它是血管生成中的细胞黏附分子），并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性；另外子），并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性；另外也能阻断金属蛋白酶也能阻断金属蛋白酶2,92,9和和1313的活性，是多重的血管生成抑制剂的活性，是多重的血管生成抑制剂。-精品-促血管生成因子促血管生成
14、因子血管新生血管新生内皮细胞增生迁移内皮细胞增生迁移毛细血管出芽毛细血管出芽对细胞外基质产生对细胞外基质产生蛋白降解作用蛋白降解作用-精品-Endostatin 能作用于能作用于 VEGF 的受体的受体 KDR/Flk-1，阻止，阻止 VEGF与内皮细胞结合，直接阻断与内皮细胞结合，直接阻断 VEGF 的作用。的作用。Kim YM,et al.JBC,2002,277(31):27872-27879.-精品-Endostatin Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-32-3倍；而倍；而Endostatin Endostatin 表达水平高表达水
15、平高1.61.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3 3倍。倍。Sund M,et al.PNAS,2005,102(8):2934-2939.Sund M,et al.PNAS,2005,102(8):2934-2939.内皮抑素的基因敲除试验-精品-p=0.018p=0.018NSNSNSNSTACE后后血浆血浆VEGF水平显著升高水平显著升高17Li X,Feng GS,et al.Expression of plasma vascular endothelial growth factor in patients with hepato
16、cellular carcinoma and effect of transcatheter arterial chemoembolization therapy on plasma vascular endothelial growth factor level.World J Gastroenterol.2004 Oct 1;10(19):2878-82.NS=NS=无显著意义无显著意义血浆血浆 VEGF(ng/L)VEGF(ng/L)pre-TACEpre-TACE1 13 37 7TACETACE后天数后天数(n=45)(n=45)(n=30)(n=30)(n=44)(n=44)(n=
17、18)(n=18)020406080100120646410310384847676-精品-给药方式给药方式：静脉持续给药静脉持续给药局部肝动脉内灌注分子靶向药物此方法虽可提高局部药物浓度局部肝动脉内灌注分子靶向药物此方法虽可提高局部药物浓度，但无持续缓释功能，但无持续缓释功能以碘油乳剂或脂质体等作为载体，将分子靶向药物送入靶血管以碘油乳剂或脂质体等作为载体，将分子靶向药物送入靶血管-精品-16女性女性 46男性男性-精品-TACE TACE组组 TACE+TACE+恩度恩度干预前干预前干预后干预后干预前干预前干预后干预后MVDMVD141.76141.7680.1280.12152.6415
18、2.6482.8382.83142.00142.0084.1884.18101.48101.4885.7985.79VEGFVEGF125.94125.9475.4175.41190.07190.0786.9686.96127.10127.1077.8177.8188.4788.4775.8975.89术后28天测定-精品-治疗后的干预组 治疗后的对照组TACE血管内皮抑素：减少肿瘤新生血管生成-精品-病例病例 术前 术后三月-精品-术前 术后三月-精品-抗血管生成药物能有效减低抗血管生成药物能有效减低MVD和和VEGF，达到更好治疗效果，达到更好治疗效果单纯单纯TACE术后术后VEGF上升，
19、考虑术后上升，考虑术后癌细胞大量分泌，提示癌细胞大量分泌，提示VEGF在术后肿在术后肿瘤血管重建起了大量作用瘤血管重建起了大量作用TACE大量减少已经生成的血管，对于大量减少已经生成的血管，对于新生血管影响较小，肿瘤复发，应该综新生血管影响较小，肿瘤复发，应该综合治疗合治疗HCC-精品-美妥昔单抗美妥昔单抗 利卡汀利卡汀 单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤肿瘤细胞，近单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤肿瘤细胞，近年取得了突破性进展。年取得了突破性进展。利卡汀是一种用于导向放射治疗肝癌的碘131I标记的新型单抗。美妥昔单抗HAb18 F(ab)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18
20、G抗原结合，将其荷载的放射性碘131I输送到肿瘤部位，从而产生抗肿瘤作用。-精品-美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射性标记物，该交美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素碘联物标记抗体将放射性核素碘131I131I靶向并浓聚在肝癌组织，通过靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘碘131I131I发射发射射线直接电离杀伤癌细胞，并通过射线直接电离杀伤癌细胞，并通过“交叉火力交叉火力”效效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。术后术后ECTECT-精品-C2IHAb18G/CD147 I SetC2I39a.a.24a.a.185a.
21、a.21a.a.CD147分子及抗体分子及抗体复合物结构拟合复合物结构拟合我国抗体工程药物的重大成果我国抗体工程药物的重大成果靶点明确，结构清晰靶点明确，结构清晰J Biol Chem,276(50),2001国家发明专利授权国家发明专利授权 ZL01131735.3 PDB ID:3B5HJ Biol Chem,283(26),2008国家发明专利申请号：国家发明专利申请号：200710018514.X国际国际PCT专利申请号：专利申请号：PCT/CN2007/003034抗体工程药物抗体工程药物-精品-HCC131I美妥美妥昔昔HAb18G/CD147HCC碘碘131I美妥昔单抗注射液美妥
22、昔单抗注射液（利卡汀）（利卡汀）HAb18 F(ab)2美妥昔单抗美妥昔单抗碘碘131I 杀伤癌细胞杀伤癌细胞 碘碘131I 扩大杀伤半径扩大杀伤半径HAb18G/CD147 肝癌扩散和转移肝癌扩散和转移粒子粒子“交叉火力交叉火力”830m无需内化无需内化Pepsin-精品-Int J Radiat Oncol,65(2):435-444,2006Cancer Biol Ther,5(3):318-322,2006PRCR CR+PR+MR+SD=86.30%CR+PR+MR=27.40%CR+PR=8.22%24 month survival rate:43.51%32 month surv
23、ival rate:31.03%Median survival time:20 monthIodine(131I)Metuximab Injection(LICARTINTM)近期疗效近期疗效远期疗效远期疗效-精品-Hepatology,45(2),2007.IF:10.446recurrence ratesurvival rateAFP44.08%57.09%26.67%82.50%61.88%P=0.0174P=0.0289P=0.001687.82%OLT前前OLT后后抗复发治疗抗复发治疗(HCC OLT后后6月月)-精品-临床病例临床病例一般情况一般情况戴戴X，男，男，23岁，未婚，汉
24、族，公司职员，湖南常德澧县人岁，未婚，汉族，公司职员，湖南常德澧县人.主诉主诉体检发现乙肝体检发现乙肝1010余年，消瘦余年，消瘦4 4月余月余.-精品-2007.12.21-精品-精品-精品-精品-精品-HCCHCC是复杂的疾病，目前的是复杂的疾病，目前的OSOS仍然不尽如人意，还有许仍然不尽如人意，还有许多未知空间有待探索，许多数据和结果仍有矛盾有争多未知空间有待探索，许多数据和结果仍有矛盾有争议。议。强调综合治疗，局灶的处理，抗病毒治疗，分子生物强调综合治疗，局灶的处理，抗病毒治疗，分子生物治疗，中医药治疗相结合治疗，中医药治疗相结合-精品-中医药治疗可以贯穿肝癌治疗的整个病程中医药治疗可以贯穿肝癌治疗的整个病程 中医治疗可以明显改善患者的生存质量中医治疗可以明显改善患者的生存质量-精品-我科室常用中成药我科室常用中成药 扶正活血，提高免疫力，抗肿瘤；如金克槐耳颗粒，扶正活血，提高免疫力，抗肿瘤；如金克槐耳颗粒，肝复乐胶囊，参芪十一味颗粒，西黄丸等肝复乐胶囊，参芪十一味颗粒，西黄丸等-精品-THANKYOU-精品-
