1、经验医学经验医学个体化医学个体化医学 individualized Diagnosis The right treatment for the right person at the right time.个体化治疗的理念疾疾病病严严重重程程度度 时间时间选药选药确诊确诊换药换药再换药再换药适合的药适合的药物物疗效监测疗效监测确诊确诊 +靶标检测靶标检测传统治疗传统治疗个体化治疗个体化治疗个体化治疗的优势靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础疗效疗效化疗化疗 ERCC1TUBB3RRM1对化疗药物是否敏感对化疗药物是否敏感疗效疗效靶向靶向 EGFRVEGFRALK对靶向药物是否敏感对靶向药物是否
2、敏感毒性毒性药物代谢药物代谢 TYMSDPYDUGT1A1对特定药物的代谢对特定药物的代谢快快/慢慢/有毒有毒预后预后预后评估预后评估 METMSI21基因基因复发风险复发风险/转移转移 肿瘤个体化治疗进展肿瘤个体化治疗进展 个体化靶向治疗篇 个体化化学治疗篇 预后评估篇个体化靶向治疗个体化靶向治疗Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.驱动基因导向NSCLC个体化治疗 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。象称为致癌基因依
3、赖。超过超过50%50%的肺癌患者携带驱动基因的肺癌患者携带驱动基因（Drive gene）。）。某些驱动基因异常激活可以共存某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现目前已发现3%3%左右的患者同时存在一种以上的驱动左右的患者同时存在一种以上的驱动基因异常。基因异常。Cancer Cell 21,March 20,2012N Engl J Med 2008;359:1367-80.单抗类：单抗类：西妥昔单抗（爱必妥）西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替比）帕尼单抗（维克替比）尼妥珠单抗（泰欣生尼妥珠单抗（泰欣生)TKI类：类：吉非替尼（易瑞沙吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特罗凯厄洛替尼（特罗凯)
4、埃克替尼（凯美纳）埃克替尼（凯美纳）Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013研究 药物 对照组ORR PFS OS TKI CT吉非替尼IPASS M+卡铂紫杉醇71%:47%9.5:6.3月 21.6:21.9月(HR 0.48)(HR 1.0)NEJ002 卡铂
5、紫杉醇74%:31%10.8:5.4月 27.7:26.6月(HR 0.30)(HR 0.89)WJTOG3405 顺铂多西他赛62%:32%9.6:6.6月 35.5:38.8月(HR 1.18)(HR 0.52)厄洛替尼EURTAC 卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月 19.3:19.5月(HR 0.37)(HR 1.04)OPTIMAL 卡铂吉西他滨83%:36%13.7：4.6月 22.7:28.9月 (HR 0.16)(HR 1.04)阿法替尼LUX-LUNG3顺铂 培美曲塞61%:22%13.6：6.9月 NA(HR 0.47)LUX-LUNG6吉西他滨/顺
6、铂66.9%：23%11：5.6 月 HR=0.95,p=0.7593HR=0.28无论一代还是二代TKI，无论国内还是国外，都在重复诉说同一个故事！04812162024自随机时间自随机时间(月月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率无进展概率吉非替尼吉非替尼 EGFR M+(n=132)吉非替尼吉非替尼 EGFR M-(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 EGFR M+(n=129)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 EGFR M-(n=85)9.56.35.51.5Mok T et al.Ann Oncol 2008;19(suppl 8):Abstract#LBA2.促进增殖促进增殖侵袭转
7、移侵袭转移血管生成血管生成抑制凋亡抑制凋亡EGFR信号通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTEN KRAS是是EGFR信号转导通信号转导通路中的一个关键的下游调节因子路中的一个关键的下游调节因子。KRAS突变存在于（突变存在于（15-30%）非小细胞肺癌患者中，且发生）非小细胞肺癌患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差。该突变的患者预后普遍较差。在研究在研究EGFR突变与吉非替尼治突变与吉非替尼治疗进展期疗进展期NSCLC患者的疗效间患者的疗效间的关系的研究中，也发现了的关系的研究中，也发现了KRAS基因点突变。研究表明，基
8、因点突变。研究表明，KRAS基因突变与靶向药物的基因突变与靶向药物的原原发性耐药有关发性耐药有关。EGFR靶向药物与KRAS突变J Clin Oncol.2005;23:5900-9.EGFR TKI耐药与EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关FORM SUEREXAM DATA,2014其中其中350350例双突变，例双突变，296296例同时携带敏感突变例同时携带敏感突变+耐药突变，耐药突变，占占EGFREGFR敏感突变的敏感突变的7.3%7.3%。Shaw AT et al.J Clin Oncol.2009;27:4247-53；Shaw AT,et al.Lancet
9、 Oncol.2011;12:1004-1012Soda M,et al.Nature.2007;448:561-566.目前目前ALK检测的标准为检测的标准为FISH，约，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，的非小细胞肺癌有该突变，在不在不吸烟未发生吸烟未发生EGFR突变的肺腺癌中约突变的肺腺癌中约30%发生发生EML4-ALK融合突变；融合突变；克唑替尼是针对克唑替尼是针对ALK和和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4-ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（90%）。）。
10、10080604020020406080100120Decrease or increase from baseline(%)+StatusResponse-evaluable patients n=259Complete Response4(2%)Partial Response151(58%)Stable Disease69(27%)Progressive Disease19(7%)Riely G et al.Chicago IASLC/ASTRO 2012;Abstract 3.PD SD PR CR+2007年全基因组分析在肺癌上发现年全基因组分析在肺癌上发现ROS1基因。基因。在前期
11、临床的研究中，在前期临床的研究中，crizotinib显示出对抗显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的驱动的肿瘤细胞的活性。活性。Nat Med.2012 Feb 12;18(3):378-81.Evaluable patients14Complete response 1Partial response7Stable disease4Progressive disease2Other0Response rate57.1%Median age54Sex M/F8/7Never smoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Prior treatment none
12、12Shaw A et al.ASCO 2012J Clin Oncol.2012 Mar 10;30(8):863-70Nat Med.2012 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 7508)2012年麻省总院证明含年麻省总院证明含ROS1融合基因肺癌可被融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在抑制，并在1073名名NSCLC上发上发现现18位发生位发生ROS1融合基因（融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了），其中有一名患者服用了Crizotinib后出现后出现CR。2012年日本研究者在年日本研究者在152
13、9名日本肺癌患者上发现名日本肺癌患者上发现13名发生名发生ROS1基因融合（基因融合（0.9%），多，多为年轻、不吸烟、分期高的肺腺癌患者为年轻、不吸烟、分期高的肺腺癌患者。2013年年ASCO报到在三阴性报到在三阴性NSCLC患者人群中患者人群中ROS1融合率为融合率为8.2%。Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成成1,2；MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对 EGFR TKIs耐药相关耐药相关(见于见于11%-22%病例病例)3,4，57%病例报告病例报告HGF(Met配体配体)上调上调5。有个案报道有
14、个案报道EGFR和和ALK均为阴性，而均为阴性，而MET高高扩增扩增的患者尝试用的患者尝试用Crizotinib，显示非常好的效，显示非常好的效果，在贲门腺癌、恶性胶质瘤中也发现类似个案果，在贲门腺癌、恶性胶质瘤中也发现类似个案。Met的结构的结构TM细胞外细胞外细胞内细胞内PTKSemaPSI 和和 IPT1.Birchmeier and Gherardi,Trends Cell Bio 1998;8:404-410.2.Trusolino et al.,Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11:834-8483.Cappuzzo et al.,J Clin Oncol 2
15、009;27:1667-1674.4.Engelman et al.,Science 2007;316:1039-10435.Onitsuka et al.,J Thorac Oncol 2010;5:591-596.6.J Thorac Oncol.2011 May;6(5):942-6.Met FISH阳性阳性(扩增扩增)可使用克唑替尼可使用克唑替尼ctDNA：循环肿瘤：循环肿瘤DNA血浆血浆EGFR突变检测能否预测疗效与生存获益突变检测能否预测疗效与生存获益?1 1血浆血浆EGFR突变检测与组织的一致性程度突变检测与组织的一致性程度?2 2PlaceboErlotinib 150mg/d
16、ayPreviously untreated stage IIIB/IV NSCLC,PS 0/1(n=451)RPDGemcitabine 1,250mg/m2(d1,8)+carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2(d1)+placebo(d1528);q4wks x 6 cycles GC-placebo(n=225)Gemcitabine 1,250mg/m2(d1,8)+carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2(d1)+erlotinib 150mg/day(d1528);q4wks x 6 cycles GC-e
17、rlotinib(n=226)PDStudy treatmentMaintenance phaseScreeningErlotinib 150mg/dayPrimary endpoint:PFS with IRC confirmationSecondary endpoints:subgroup analyses,OS in all patients and subgroups,ORR,duration of response,TTP,NPR at 16 weeks,safety,QoL1:1;stratified by stage,histology,smoking status and ch
18、emo regimenPFSOS1.00.80.60.40.20Time(months)PFS probability481216202428326.913.8GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.25(0.160.39)p0.0001RR:83.7%vs 14.6%1.00.80.60.40.20Time(months)OS probability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.48(0.270.84)p=0.0092E4946423325191160P48
19、3516542210E 494846454133241530P 48484336262414600技术参数技术参数MEL-liquid chip测序测序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司公司益善益善金域金域凯杰凯杰艾德艾德金菩嘉金菩嘉北肿北肿为真为真灵敏度灵敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%研究名称研究名称病例数病例数检测方法检测方法组织组织/外周外周血一致性血一致性%假阴性假阴性%假阳性假阳性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%-IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTAC
20、T 2224Cobas EGFR血检测76%7%14%北京肿瘤医院-王洁230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科医院-益善益善98 MEL-liquidchip86%86%29.6%0%N Engl J Med 2009;361:958-67.J Clin Oncol.2009;27(16):2653-9.J Thorac Oncol.2012;7(1):115-21.S.外周血检测EGFR突变与组织一致率注：以上国际研究中的注：以上国际研究中的Dxs-ARMSDxs-ARMS为德国为德国QIAGENQIAGEN公司开发，而非国内开发的公司开发，而非国内开发的Adx-ARMSAdx-
21、ARMS，Taqman-ARMSTaqman-ARMS。胸水作为替代样本检测的临床价值胸水胸水（Pleural effusion）1,胸腔积水是胸腔内积有漏出液，含有大量胸腔积水是胸腔内积有漏出液，含有大量游离游离DNA和肿瘤细胞；和肿瘤细胞；2,15%患者初诊时有胸水，约患者初诊时有胸水，约50%的晚期肺的晚期肺癌患者会出现恶性胸水，约癌患者会出现恶性胸水，约80%的胸水标本的胸水标本可镜检出肿瘤细胞；可镜检出肿瘤细胞；3,胸水检测胸水检测EGFR突变临床意义较明确。突变临床意义较明确。胸水检测EGFR突变指导EGFR-TKI治疗Int.J.Cancer:119,23532358(2006)
22、.胸水检测胸水检测EGFR突变患者的突变患者的OS和和PFS显著延长显著延长培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76 局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC 既往接受含铂化疗 外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RYang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P0.001PFS(%)时间(月)Yang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.R
23、ECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究研究治疗方案PFS(月)PFS HR(95%CI)OS(月)0S HR(95%CI)CTONG0806吉非替尼吉非替尼力比泰力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)等待结果等待结果DELTA厄洛替尼厄
24、洛替尼多西他赛多西他赛1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼厄洛替尼多西他赛多西他赛2.43.41.45(1.08-1.92)5.48.2INTEREST吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼厄洛替尼力比泰力比泰/多西他赛多西他赛1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)EGFR-EGFR-KRAS+KRAS+ALK-ALK-ROS1-ROS1-EGFR-EGFR-KRAS-KRAS-ALK
25、-ALK-ROS1+ROS1+吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼埃克替尼埃克替尼化疗或考虑化疗或考虑MET、RET融合基因检测融合基因检测EGFR+EGFR+KRAS-KRAS-ALK-ALK-ROS1-ROS1-EGFR-EGFR-KRAS-KRAS-ALK+ALK+ROS1-ROS1-EGFR-EGFR-KRAS-KRAS-ALK-ALK-ROS1ROS1EGFR、KRAS、ALK、ROS139.3%6%9.2%10.9%34.9%克唑替尼克唑替尼化疗或者化疗或者Selumetinib临床试验临床试验克唑替尼克唑替尼Lancet 2010;375:37784HER2+Brest Cancer
26、HER-2阳性乳腺癌患者从赫赛汀中显著获益PTEN Expression&PIK3CA mutation co-evaluation for HER2+PtssurvivalRazis E.et al,Breast Cancer Res Treat,2011.PIK3CA突变、PTEN缺失表达乳腺癌患者生存期显著缩短结直肠癌NCCN指南推荐靶向治疗药物Bokemeyer C.et al,ASCO 2008.Abstract 4000.Van Cutsem E,et al.ASCO 2008.Abstract 2.NCCN指南：指南：KRAS基因编码区第基因编码区第2外显子的外显子的12和和13
27、密码子突变预示肿瘤对靶向表皮密码子突变预示肿瘤对靶向表皮生长因子（生长因子（EGFR）的抗体无反应）的抗体无反应初治初治mCRC(N=1183)R帕尼单抗帕尼单抗+FOLFOX4(n=593)(n-325 KRAS WT)FOLFOX4(n=590)(n-331 KRAS WT)开放性、多中心、开放性、多中心、期临床研究期临床研究主要研究终点：主要研究终点：PFS次要研究终点：次要研究终点：OS,ORR,TTP,PDO,Safety探索性终点：探索性终点：TTR,Biomarker,PRO1183例受试者中有例受试者中有1096例（例（93）获得可用的）获得可用的KRAS检测结果检测结果J C
28、lin Oncol.2010 Nov 1;28(31):4697-705.Pmab+FOLFOX(N=320)FOLFOX(n=321)HR(95%CI)Descriptive valueWT RASa259253中位OS2620.20.780.04中位PFS10.17.90.720.01MT RASb272276中位OS15.619.21.250.04中位PFS7.38.71.310.01a WT=KRAS和和NRAS的的2、3、4外显子均野生的；外显子均野生的；.b MT=KRAS和和NRAS的的2、3、4外显子任何一个发生突变的。外显子任何一个发生突变的。J Clin Oncol.201
29、0 Nov 1;28(31):4697-705.BRAF突变预测西妥昔单抗的疗效无进展生存（PFS,%）治疗时间（天）总生存（OS,%）治疗时间（天）BRAF野生型患者的野生型患者的PFS和和OS显著优于显著优于BRAF突变型患者（突变型患者（p值分别为值分别为0.0010和和 TA7*6211 GA*93-3156 GA数据来源数据来源欧洲欧洲31-35%1%-Indian J Med Res.2012 August;136(2):249259.Mutat Res.2008 Sep 26;644(1-2):56-63.Drug Metab Pharmacokinet.2012;27(1):9
30、-54.韩国韩国11.5%22%-Drug Metab Pharmacokinet.2012;27(1):9-54.日本日本10-11%12-16%18-26%Indian J Med Res.2012 August;136(2):249259.Drug Metab Pharmacokinet.2012;27(1):9-54.World J Gastrointest Oncol.2012 Jul 15;4(7):170-5.中国中国19%32%19.0%广州益善医学检验所广州益善医学检验所不同人种结直肠癌患者UGT1A1多态性TYMS 中表达中表达TUBB3 低表低表达达RRM1 高表高表达达
31、案 例 ERCC1 中表达中表达铂类中度敏感铂类中度敏感 吉西他滨不敏感吉西他滨不敏感 微管类高度敏感微管类高度敏感 培美曲塞中度培美曲塞中度敏感敏感 肺腺癌：铂类肺腺癌：铂类+微管类微管类 或者或者 铂类铂类+培美曲塞；培美曲塞；肺鳞癌：铂类肺鳞癌：铂类+微管类。微管类。类别类别常见药物常见药物靶标靶标检测内容检测内容样本样本临床意义临床意义化疗药物铂类ERCC1mRNA表达组织低表达对铂类敏感ERCC1/ERCC2/XRCC1/GSTP1/GSTM1基因多态性全血突变与铂类毒副作用正相关5-FU卡培他滨TYMSmRNA表达组织低表达对氟尿嘧啶敏感TYMS/DPYD基因多态性全血突变与铂类毒
32、副作用正相关吉西他滨RRM1mRNA表达组织低表达对吉西他滨敏感紫杉类TUBB3mRNA表达低表达对紫杉类敏感依托泊苷蒽环类TOP2AmRNA表达高表达对依托泊苷/蒽环类敏感替莫唑胺MGMT甲基化组织启动子甲基化对替莫唑胺敏感伊立替康UGT1A1基因多态性全血突变与伊立替康毒副作用正相关预后评估预后评估传统预后和化疗方案的选择这些传统的临床病理学指标并不能准确预测患者的复发风险；这些传统的临床病理学指标并不能准确预测患者的复发风险；临床医生无法评估患者的治疗方案获益程度，往往出现过度治疗。临床医生无法评估患者的治疗方案获益程度，往往出现过度治疗。N Engl Med 2004;351:2817
33、-26.21基因的组成From Paik et al.2005.21基因基因 NCCN 21基因基因 21基因将基因将49%的的依据依据NCCN指南划分为高风险的患者划分为低风险指南划分为高风险的患者划分为低风险 21基因将基因将28%的依据的依据NCCN指南划分为低风险的患者划分为中高风险指南划分为低风险的患者划分为中高风险 N Engl Med 2004;351:2817-26.低风险：低风险：RS 0.5 cm,HR+,HER2pT1,pT2,or pT3 and pN1mi(2 mm 腋窝转移腋窝转移)21基因可以预测基因可以预测HR+乳腺癌患者化疗获益乳腺癌患者化疗获益Harris
34、L,et al.J Clin Oncol.2007;33(25):5287-5312.Adapted from NCCN Practice Guidelines in Oncology v.2.2011.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol.2011;22:1736-1747.21基因检测在美基因检测在美国、欧洲、日本国、欧洲、日本等等60多个国家和多个国家和地区开展了近地区开展了近6年，已有超过年，已有超过200000乳腺癌患乳腺癌患者从中获益（者从中获益（2011）。）。http:/ Engl J Med.2003;349(3):247-57.l 微卫星稳定或低微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗比未辅助化疗的患者总生存更好（p=0.02）。l 高微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗与未辅助化疗相比，不能改变总生存。辅助化疗未辅助化疗总生存（%）时间（年）微卫星稳定或低微卫星不稳定辅助化疗未辅助化疗总生存（%）时间（年）高微卫星不稳定
