1、胰岛素抵抗医学知识 糖尿病的诊断较晚：50%新诊断的糖尿病患者中已经患有心血管疾病 在静息性的心肌缺血和没有诊断的心肌梗塞中，2型糖尿病的发生增加2倍 无症状的2型糖尿病患者经颈动脉超声和电子束CT检查发现已经有明显的血管粥样硬化 糖尿病患者的死亡率与非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近Kannel,AHJ,1990;NDDG,Diabetes in America.2nd ed.NIH,1995;Harris,D.Care 1998;Haffner,NEJM 1998;Bonora,Diabetologia 2000;Schugrin,D.Care 2001胰岛素抵抗医学知识2 四个住院病人
2、中患心血管疾病的要占3个 住院以前的死亡率增加了两倍以上 发生心梗以后28天，一年和五年以后的生存率是没有糖尿病的心梗病人的50%发生心梗后，糖尿病患者的住院时间比没有糖尿病的要长，并且再次入院机会更多NDDG,Diabetes in America.2nd ed.NIH,1995;Miettinen,D.Care,1998;Kastrati JACC 1998;Elezi,JACC 1998;Standell,Diabetologia 2000;Yu,Am J Cardiol,2000;Lowel,Diabetologia 2000;Schofer,JACC 2000胰岛素抵抗医学知识3住院
3、住院和其他的治疗和其他的治疗(59.1%)急性急性并发症并发症(3.3%)其他其他心血管疾病心血管疾病(1.3%)中风中风(3.7%)晚期肾病晚期肾病(10.6%)截肢截肢(3.7%)冠心病冠心病(17.1%)眼眼(1.2%)*与没有糖尿病但具有相同条件（身体情况、年龄、性别和地理位置）的人群相比，超出的健康费用Selby JV et al.Selby JV et al.Diabetes CareDiabetes Care.1997;20:1396-1402.1997;20:1396-1402.胰岛素抵抗医学知识4Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998;339:2
4、29234.012345678020406080100既没有糖尿病又没有患过心肌的病人(n=1304)有糖尿病但没有心梗病史的病人(n=890)既有糖尿病又患过心梗的病人(n=69)没有糖尿病但有心梗的病人(n=169)生存率生存率(%)时间（年）时间（年）胰岛素抵抗医学知识5胰岛素抵抗医学知识6胰岛素抵抗医学知识7 靶器官对胰岛素的反应性降低。胰岛素抵抗除了常存在于骨骼肌外，还包括肝脏和脂肪组织。是由遗传因素决定的,但一些后天因素如肥胖和缺乏运动，可以使其恶化。胰岛素抵抗医学知识8血浆胰岛素(mg/dl)血糖(u/ml)120葡萄糖输入率“M”(mg/kg,min)胰岛素抵抗医学知识9 到6
5、0岁50%的病人有胰岛素抵抗。它在型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和型糖尿病。胰岛素抵抗医学知识10100%葡萄糖储存(糖原)葡萄糖氧化胰岛素抵抗医学知识11胰岛素抵抗医学知识12Syp Syp Grb2Grb2胰岛素抵抗医学知识13 肥胖 2型糖尿病胰岛素受体的磷酸化 胰岛素受体底物络氨酸的磷酸化 P85和胰岛素受体底物相互间的关联 正常 PI3激酶和胰岛素受体底物的关联 MAP激酶途径 正常 正常Cusi,Maezono,Osman et al,JCI,105,311-320,200
6、0胰岛素抵抗医学知识14胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体RAS-MEKK 胰岛素受体底物胰岛素受体底物-1-1MAP激酶激酶 PI 3-激酶激酶 血管平滑肌细胞的增长和迁移 葡萄糖转运胰岛素抵抗医学知识15胰岛素抵抗者存在高胰岛素血症胰岛素受体胰岛素受体 RAS-MEKK 胰岛素受体底物胰岛素受体底物-1-1 MAP激酶激酶 PI 3-激酶激酶 血管平滑肌细胞的增长和迁移 葡萄糖转运胰岛素抵抗医学知识16 高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征胰岛素
7、抵抗医学知识17 大量的脂肪溶解和游离脂肪酸增多 (Randle cycle假说)高血糖(葡萄糖毒性假说)内皮功能障碍 年龄 缺乏运动 肥胖 吸烟胰岛素抵抗医学知识18胰岛素抵抗医学知识19胰岛素刺激下的葡萄糖消除率(mg/kg/min)胰岛素抵抗医学知识20 有型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛素分泌模式常见于“糖尿病前期”，其特征是：第一阶段胰岛素分泌减少 第二阶段胰岛素反应失代偿04080120160(uU/ml)-20020406080100120时间时间(min.)Data#2输入输入TGTG(FFA(FFA升高升高)输入盐水输入盐水(对照对照)+1
8、25 mg 1 2胰岛素抵抗医学知识21 胰岛素抵抗是怎样造成型糖尿病的心血管疾病的？胰岛素抵抗医学知识22胰岛素抵抗医学知识23胰岛素抵抗医学知识24 高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征胰岛素抵抗医学知识25胰岛素抵抗医学知识26 高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征胰岛素抵抗医学知识27功能障碍功
9、能障碍胰岛素抵抗医学知识2860000胰岛素抵抗医学知识29 高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征胰岛素抵抗医学知识30纤维蛋白纤维蛋白胰岛素抵抗医学知识31(t-PA)1型纤溶酶原激活物抑型纤溶酶原激活物抑制剂制剂 胰岛素抵抗医学知识32 PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高 用二甲双胍治疗型糖尿病可以恢复PAI-1水平，起到预防心血
10、管事件的作用胰岛素抵抗医学知识33发生动脉硬化的机率比胰岛素抵抗医学知识34 高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征胰岛素抵抗医学知识35 不育和月经紊乱月经稀发 50%闭经 20%雄激素增多 胰岛素抵抗综合征型糖尿病（发生机率增加7倍）心血管疾病（发生机率增加倍）高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中枢性肥胖胰岛素抵抗医学知识36多囊卵巢综合征不育月经紊乱雄激素增多痤疮多毛症男性化胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗医学知识37 抑制卵巢口服避孕药环丙孕酮醋酸
11、酯,胃泌素促进剂拮抗剂 抑制肾上腺 糖皮质激素 雄激素受体抑制剂 螺内酯 氟他氨 环丙孕酮醋酸酯 5a-还原酶抑制剂 非那司提胰岛素抵抗医学知识381.胰岛素抵抗2001年:我们需要诊断胰岛素抵抗，尽早地治疗心血管危险因素2.治疗胰岛素抵抗和型糖尿病:二甲双胍能减少胰岛素抵抗综合征相关的危险因素（溶化冰山，从而减少型糖尿病患者的心血管疾病）胰岛素抵抗医学知识39胰岛素抵抗医学知识40*P0.01 vs lowest tertileP0.05 vs lowest tertileKuusisto J,et alDiabetes.1994;43:960967发生率发生率在在 3.5年内年内(%)05
12、10152025冠心病死亡率冠心病死亡率所有冠心病事件所有冠心病事件*HbA1CTertile 7.9%7.9%HbA1C Tertile胰岛素抵抗医学知识41*P0.049;P=0.005 用相应的危险分析统计后以百分比表示用相应的危险分析统计后以百分比表示Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28:103-117疾病进展的危险性降低疾病进展的危险性降低(%)-100-75-50-250*视网膜病视网膜病-65-40-70严重视网膜病严重视网膜病微蛋白尿微蛋白尿-57肾病肾病胰岛素抵抗医学知识432010%11%7%9%8%6%HbA1C30
13、405010605%每每1000名患者每年的发生率名患者每年的发生率(%)胰岛素抵抗医学知识44年龄年龄持续时间持续时间强化治疗强化治疗 常规治疗常规治疗P值P值UGDP600600Insulin5353小于小于1年年12.512.5 没有检测没有检测20.620.620.220.2NSKumamoto110110Insulin49498.58.58.08.02.2%2.2%7.27.212.712.7NSVACSDM153153Insulin60608.08.02.32.32.0%2.0%323220.520.5NSUKPDS-main arm3,8673,867Insulin/SU5353
14、小于1 年小于1 年10.010.00.9%0.9%20.720.722.822.8NSUKPDS-obese arm1,3621,362Insulin/SU5353小于1 年小于1 年10.710.70.6%0.6%22.222.225.525.5NS342342Metformin5353小于1 年小于1 年10.710.70.6%0.6%16.716.725.525.50.022HbA1C心血管事件心血管事件研 究研 究病例数病例数强化治疗强化治疗随 访随 访(年)(年)参加者特征参加者特征胰岛素抵抗医学知识45 目 的比较下列药物强化血糖控制的效果:磺脲类 胰岛素 二甲双胍相对常规治疗而
15、言，强化血糖控制对微血管和大血管并发症的影响胰岛素抵抗医学知识46 绝对事件每1000 名患者每年 P 值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)11.4强化治疗(n=2729)9.0(25%)0.01二甲双胍常规治疗 (n=411)9.2强化治疗(n=951)7.7(16%)0.38二甲双胍(n=342)6.7(29%)0.19胰岛素抵抗医学知识47 绝对事件 每1000 名患者每年P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)46.0强化治疗(n=2729)40.9(12%)0.03二甲双胍常规治疗(n=411)43.3强化治疗(n=951)40.1(7%)0.46二甲双胍(n=342)29.8
16、(32%)0.002胰岛素抵抗医学知识48 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)17.4强化治疗(n=2729)14.7(16%)0.052二甲双胍常规治疗(n=411)18.0强化治疗(n=951)14.4(21%)0.11二甲双胍(n=342)11.0(39%)0.01胰岛素抵抗医学知识49 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)11.5强化治疗(n=2729)10.4(10%)0.34二甲双胍常规治疗(n=411)12.7强化治疗(n=951)10.3(20%)0.19二甲双胍(n=342)7.5(39%)0.
17、02胰岛素抵抗医学知识50 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)10.8强化治疗(n=2729)10.1(6.4%)NS二甲双胍常规治疗(n=411)12.9强化治疗(n=951)10.8(21%)NS二甲双胍(n=342)7.3(43%)0.02胰岛素抵抗医学知识51 磺脲类或胰岛素治疗磺脲类或胰岛素治疗 能减少微血管的并发症,但减少大血管的并发症不很明显 二者对心血管后果都没有不良的影响 二者都有可能导致低血糖的发生,明显的体重增加和高胰岛素血症胰岛素抵抗医学知识52 二甲双胍二甲双胍、磺脲类和胰岛素的强化血糖、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防微
18、血管并发症的发生（眼控制可以预防微血管并发症的发生（眼、足、神经）、足、神经）二甲双胍二甲双胍的强化血糖控制可以预防大血的强化血糖控制可以预防大血管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）风）胰岛素抵抗医学知识53 应该首选什么样的药物？剂量应该以什么样的速度增加？希望达到控制的血糖水平是什么？何时开始联合治疗？2-3种药物如何联合治疗较好？这些药物的安全性如何？胰岛素抵抗医学知识54 二甲双胍+磺脲类 二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮类 二甲双胍+睡前胰岛素+噻唑烷二酮类二甲双胍 和/或噻唑烷二酮类 多剂量胰岛素+多剂量胰岛素胰岛素抵抗医学知识55 到60岁50%的病人有胰岛素抵抗。它在型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和型糖尿病。胰岛素抵抗医学知识56
