1、什么是什么是“临床试验临床试验”？o有计划的有计划的人类人类实验实验o为了对治疗或干预的效力进行评价而为了对治疗或干预的效力进行评价而设计设计o比较各个组处理后的结局比较各个组处理后的结局(可比可比)o各个组中处理均在相同条件下进行各个组中处理均在相同条件下进行(齐同齐同）临床试验规范临床试验规范Good Clinical Practice,GCP伦理学原则伦理学原则 合法合理合法合理 知情同意知情同意 科学性原则科学性原则 对照、重复、随机化对照、重复、随机化临床试验临床试验的基本要素的基本要素被试因素被试因素受试对象受试对象试验效应试验效应被试因素被试因素 药物与处方处方组成有效成分及其含
2、量，质控指标及其含量药效指标与效应强度剂量-效应关系与对照药相比的等效剂量、有效剂量。效应与疗程的关系 毒性指标与安全剂量受试对象受试对象1.1.受试对象的标准受试对象的标准 入选标准（入选标准（eligibility criteriaeligibility criteria）纳入标准（纳入标准（inclusion criteriainclusion criteria）排除标准（排除标准（exclusion criteriaexclusion criteria）2.2.受试对象的控制受试对象的控制（1 1）一致性：人）一致性：人年龄、性别、病情、病程等年龄、性别、病情、病程等（2 2）因素控制
3、：生活环境、嗜好、试验辅助措施等）因素控制：生活环境、嗜好、试验辅助措施等试验效应试验效应1.1.主观指标和客观指标。主观指标和客观指标。2.2.定性指标和定量指标定性指标和定量指标3.3.主要指标主要指标(primary variable)(primary variable)和次要指标和次要指标(secondary variable)(secondary variable)4.4.复合指标复合指标(composite variable)(composite variable)5.5.全局指标全局指标(global assessment variable(global assessment v
4、ariable)效应效应指标要求指标要求 准确度(accuracy)或真实性(validity)观察值与真实值的接近程度，受系统误差的影响。常用指标：灵敏度、特异度 精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响。常用指标：Kappa值、一致百分率准确度与精密度准确度与精密度 准确度和精密度都好 准确度差、精密度好 准确度？、精密度差 准确度和精密度都差 研究设计的科学原则Design is the key of successo对照(control)o随机(randomization)o重
5、复(replication)对照的作用对照的形式对照组设置的要求随机化的作用随机的含义分层随机、分段随机重复的作用重复的次数临床试验中遇到问题o不能预知结果(unpredictable outcome)o向均数回归(regression to mean)o霍桑效应(Howthorne effect)对照组设置的要求o对等除研究因素外，对照组具备与试验组对等的一切因素。o同步对照组与研究试验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。o专设任何一个对照组都是为相应的研究试验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。常用的对照o空白空白(blan
6、k)(blank)对照对照o安慰剂安慰剂(placebo)(placebo)对照对照o标准标准(standard)(standard)对照对照o实验实验(experiment)(experiment)对照对照o相互相互(mutual)(mutual)对照对照o自身对照自身对照o其它：历史对照、文献对照其它：历史对照、文献对照随机化oFisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。o英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核o随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和
7、对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；性，避免主观安排带来的偏性；随机化是统计分析的基础随机化是统计分析的基础 由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效检验结果无效系统系统误差误差-偏倚偏倚(bias)产生系统误差的常见原因-方向性 仪器差异，方法差异，试剂差异 条件差异，顺序差异，人为差异系统误差类型及其控制 类 型 发生阶段 控 制o 选择偏倚 设 计 随机化o 测量偏倚 实 施 随机+盲法o 混杂偏倚 分 析 分层随机随机的三个含义o抽样随机代表性每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中
8、每个个体有相同的机会被抽到样本中来。o分组随机均衡性每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。o顺序随机平衡顺序 每个研究对象先后接受处理的机会相同。随机与随意o随机：random 随机会产生，客观性o随意：as will 随主观意愿，主观性o随便:casual 随意又随机，主客性常用的随机化方法-简单随机化o掷币法或投骰子法掷币法或投骰子法o随机数字表法随机数字表法o计算器随机数字计算器随机数字o试验组和对照组的最佳分配比例1:1o不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。对比组的例数分配常用的随机化方法-分层(stratified)随机化o分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能
9、相等-均衡均衡 o分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多o分层随机化安排：各层做一张随机安排表，首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。常用的随机化方法-分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAABBBAAABB常用的随机化方法-区组随机化o同一区组（block）中各组例数相等o区组大小（长度）是处理数的倍数o区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂不常用的随机化方法-动态随机化(Dynamic randomization)o定义：指在试验的过程中随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法能有效地保
10、证各试验组间例数和某些重要的预后因素在组间的分布接近一致。用于样本量不是很大，需要考虑基线和预后因素缺点:分配过程复杂化;产生选择性偏倚双盲试验随机化和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。o定义：研究者、受试者都不知道受试者所用的药物是试验药还是对照药。o一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。o盲法的优点对疗效和不良反应的评定更为客观(安慰剂组)。使试验更为科学。减少偏性 双盲试验的困难o伦理问题链霉素治疗肺结核。不能对对照者进行许多次注射。o不可行：肿瘤化疗需要经常调节剂量。o反应影响：赛尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便双盲的问题(1)o
11、剂量不同：如新药一次一片；对照药一次两片 试验组：(新药+安慰剂)2对照组：对照药2o用药次数不同：如新药一日一次；对照药一日两次 试验组：新药1+安慰剂1对照组：对照药1+对照药1双盲的问题(2)-外形难以一致o双模拟技术：双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。o即将部分新药作成对照药的形状，而部分对照药作成新药的形状。受试者轮流服用两种药物。试验组：新药，对照药样的安慰剂对照组：对照药，新药样的安慰剂o有时会使用药计划较难实施，影响受试者的依从性双盲的问题o 双盲试验的揭盲一级(代码)揭盲 编码AB,进行统计分析二级(全部)揭盲
12、 AB药名,进行临床总结o部分盲 如评定是否客观非常重要时，可采用盲法评定。由两名不知情研究者对受试者结果分别评定。重复的作用o避免偶然性，提高试验的可靠性！整个试验本身的重复（重复试验）保证试验结论的可靠性多个研究对象的重复(重复测量)避免个别误为普遍现象同一研究对象的重复(重复取样)提高测量精度样本含量1.资料性质：量少，数多 2.误差大小：小少，大多3.均衡好坏：好少，坏多4.效应强弱：强少，弱多5.干扰因素：少少，多多临床研究重复例数的规定临床研究重复例数的规定 1.法规要求 2.判断有效性的统计原则:置信度1-,把握度1-,既往信息(率,均数,SD)3.判断安全性的统计原则：例数应足
13、以发现1%及0.1%的不良反应 4.每个中心新药组不少于规定例数 有退出病例时,如何保证例数又不破盲 1.短疗程用递补信封 有二个递补号药盒,置同样药物.2.长疗程用增加例数 加20%,全部做完,不可任意取舍 例数虽不等,但均不少于规定要求A distinctive function of statistics is this:it A distinctive function of statistics is this:it enables the scientist to make a numerical enables the scientist to make a numerical
14、evaluation of the uncertainty of his evaluation of the uncertainty of his conclusion.conclusion.-Snedecor(1950)-Snedecor(1950)数据处理和统计分析的原则临床试验的数据表达o取舍方式：四舍六入，逢五取偶取舍方式：四舍六入，逢五取偶o有效数字：前零无用，后零有效有效数字：前零无用，后零有效o计量资料：均数计量资料：均数 标准差、均数标准差、均数 标准误标准误o计数资料：百分率、百分比计数资料：百分率、百分比o缺失值（缺失值（missing valuemissing value
15、）和离群值（）和离群值（outliner)outliner)统计基本方法统计基本方法 T T检验检验,卡方检验卡方检验,Ridit,Ridit检验检验 (W-M-W (W-M-W秩和检验秩和检验,等级检验等级检验),),方差分析方差分析 1)1)计量资料计量资料 方差不齐方差不齐 Cohran-Cox Cohran-Cox法法,Satterthwaite,Satterthwaite法法 时序资料时序资料 对应点对应点t t检验检验,AUC,Tmax,Cmax,AUC,Tmax,Cmax,治疗窗分析治疗窗分析 正态检验正态检验 Shapiro-Wilk W Shapiro-Wilk W 法法,D
16、,D 法法 期中检查期中检查 重复显著性检验重复显著性检验 多中心研究多中心研究 一致性检验一致性检验,方差分析方差分析,中心间差异中心间差异 2)2)计数资料计数资料 多中心研究多中心研究 CMH-Q CMH-Q检验检验,卡值检验卡值检验 3)3)等级资料等级资料 Ridit,CMH Ridit,CMH计量数据计量数据 t t 检验的注意事项检验的注意事项1)1)离群数据离群数据 按专业决定取舍按专业决定取舍.并非一定舍去并非一定舍去2)2)方差不齐方差不齐 用校正的用校正的t t值法值法(t(t值法值法)3)3)不定值数据不定值数据 用非参用非参(秩和秩和,序值序值,W-M-W,W-M-W
17、法法)4)4)偏态数据偏态数据 最好用数据转换最好用数据转换(对数或倒数对数或倒数)也可用非参也可用非参(秩和秩和,序值序值,W-M-W,W-M-W法法)5)5)时间资料时间资料 如有偏态如有偏态,按上述偏态数据处理按上述偏态数据处理6)6)时序性资料时序性资料 用各时段变化率作两组用各时段变化率作两组t t检验检验 加有效时间窗加有效时间窗(EW)(EW)或峰值或峰值,峰时峰时 加曲线下面积法加曲线下面积法(AUC)(AUC)或协方差或协方差 AUC时间时间变化率变化率时序资料的治疗窗分析时序资料的治疗窗分析 3 6 9 12 15 18计数数据卡方法应注意的问题计数数据卡方法应注意的问题
18、常用卡方常用卡方2 22 2检验（四格表法）检验（四格表法）使用前应注意：使用前应注意：1)%1)%的数据并非一定是计数数据的数据并非一定是计数数据(归档数据归档数据)用药前后变化率用药前后变化率,每例一个数据每例一个数据,是计量数据是计量数据2)2)总例数总例数3030例时例时 Yates Yates连续性校正卡方检验连续性校正卡方检验3)3)四格表某格例数四格表某格例数5 R 或 R T 即以前常用的 t 检验,卡方检验等等效性检验(双向单侧)T 在R范围内非劣性检验(单向单侧)T R-优效性检验(单向单侧)T R+(阳性药)T A+(安慰剂)显著性检验P值o反映两组差别有无统计学意义，并
19、不表示差别大小。o差别无显著统计学意义，并不表明两组作用相等。数据较集中或波动很小时,易致P0.05,应分析:两组超出正常范围的异常值发生率 异常程度及其临床后果 变异系数(标准差/均数)过大 该指标的样本数较少p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over.I Hope You Will Continue To Work Hard演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
