1、中日友好医院中日友好医院 李光伟李光伟下述研究水平如何？非常好比较好比较差，可修改无可救药IGTNGTN2938NSAGE4846NSBMI24.1+3.023.6+3.3NSWHR0.880.85NSAIR53.5+282.6+1.70.01?I30/?G3010.5+1.712.6+1.8NSHOMA_IR7266NSl胰岛细胞缺陷是2型糖尿病的始动因素l与国外文献结果一致Next:What is your suggestionto T2DM prevention and management?No need to improve insulin sensitivity?To improv
2、e insulin secretion in order to preventT2DM in IGT subjects?NGT(n=112)IGT(n=205)T2DM(n=356)M/F41/7169/136167/189Age51.89.9589.7*53.910.6SBP1241913818*13319*DBP81128611*8410*BMI25.63.2283.3*273.8*FBG5.20.66.10.6*8.92.4*BG27.81.39.31.8*16.75.5*FINS11.56.414.59.3*16.35.4*INS256.343.5129112 *4530*NGT(n=
3、112)IGT(n=205)T2DM(n=356)TG1.480.771.560.791.970.62*TC5.41.05.81.0*5.61.0*HDL-C1.50.31.350.3*1.20.36*SMOKE13.7%17%24.4%*WINE18.8%17%22.4%*DMHIS19%19%35%*UALB(Y,N)4.5%9.8%*18.5%*UALB(mg/24h)5.189.37*18.5 *pDBP0.3580.001PBG0.190.001HDL-0.230.001TG0.200.001SMOKE0.2280.001 OR 95%CI HT2.111.29-2.91PG2H1.
4、741.21-1.78HDL-C0.530.34-0.87 r pAGEO.1450.006SMOKE0.1590.003HT0.1780.01BMI0.1210.02SBP0.300.0001DBP0.310.0001TC0.080.11TG0.2940.0001HDL-C-0.250.0001FBG0.210.0001FINS0.350.0001 pAGE0.0450.337sex0.0480.034smoke0.1270.005DMHIS0.0860.053BMI0.0110.816TC0.0820.07TG0.190.0001HDLC-0.1460.001FINS0.3540.0001
5、FBG0.2850.0001SBP0.266 0,100,和 200 Agatston units分组 P.Cleary,et al.652-P，63rd ADASteno-2 研究研究目的目的 在有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，比较强化多因素达标治疗(包括行为和药物干预在内的)与常规治疗（8年）对心血管疾病的影响 169位有微量白蛋白尿位有微量白蛋白尿的的2型糖尿病患者型糖尿病患者9名患者因名患者因C肽肽600而退出而退出160位患者随机分组位患者随机分组80位患者接受常规治疗位患者接受常规治疗80位患者接受强化治疗位患者接受强化治疗15例死亡例死亡7例发生例发生CVD5例癌症例癌症3例其他
6、原因例其他原因12例死亡例死亡7例发生例发生CVD2例癌症例癌症3例其他原因例其他原因2例自动退出例自动退出1例自动退出例自动退出63例完成研究例完成研究67例完成研究例完成研究Steno-2 初级终点初级终点:所有心血管疾病所有心血管疾病心血管死亡心血管死亡非致死性心梗非致死性心梗冠脉搭桥冠脉搭桥非致死性中风非致死性中风血管重建血管重建截肢截肢 次级终点次级终点:微血管疾病微血管疾病肾病的进展肾病的进展视网膜病变的进展视网膜病变的进展神经病变的进展神经病变的进展8年后的终点事件年后的终点事件达到的治疗目标达到的治疗目标糖化血红蛋白糖化血红蛋白6.5%胆固醇胆固醇4.5 mmol/l甘油三酯甘
7、油三酯1.7 mmol/l收缩压收缩压130 mmHg舒张压舒张压80 mmHg8年后达到治疗目标的患者年后达到治疗目标的患者%p=0.06p0.0001p=0.19p=0.001p=0.21Steno-2 研究研究强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组12243648607284960随访时间（月）随访时间（月）危险患者例数危险患者例数常规治疗组常规治疗组强化治疗组强化治疗组808072787074637159665063446141591319危险比危险比 0.47(0.24 0.73);p=0.0
8、07常规治疗组常规治疗组强化治疗组强化治疗组初级终点事件的概率初级终点事件的概率初级心血管终点事件初级心血管终点事件l试验目的试验目的-比较经比较经4 4周治疗后周治疗后,瑞格列奈与格列齐特对于瑞格列奈与格列齐特对于2 2型糖型糖尿病患者胰岛素分泌的疗效试验方法尿病患者胰岛素分泌的疗效试验方法-对照性试验对照性试验,共共2020名名2 2型糖尿病患者型糖尿病患者,随机分为两组随机分为两组:-瑞格列奈瑞格列奈1 1mg mg tdstds,每餐前服用每餐前服用-格列齐特格列齐特4040mg mg bdbd,早餐及晚餐前服用早餐及晚餐前服用-追踪追踪4 4个月个月-参数：参数：HbA1c,HbA1
9、c,空腹血糖空腹血糖,胰岛素胰岛素AUC0-30和AUC0-240 男女男女比例比例平均平均年龄年龄BMIBMIkg/m2kg/m2HbA1cHbA1c瑞格列奈组瑞格列奈组9/19/1515131317.8%7.8%格列齐特组格列齐特组3/73/7585830307.7%7.7%LAWRENCE S.et al.1923-PO,63rd ADAl试验结果试验结果1:1:两者降低糖化血红蛋白和空腹血糖的作用相似 瑞格列奈瑞格列奈格列齐特格列齐特HbA1c(%)HbA1c(%)空腹血糖空腹血糖(mmolmmol/L)/L)0 0-1-1-2-2-3-3-4-4与基线比较的改变与基线比较的改变1.0
10、40.720.891.21 试验结果试验结果2:2:经4个月服用,瑞格列奈显著改善了2型糖尿病患者的胰岛素的1相分泌，而格列齐特无此作用 瑞格列奈组胰岛素AUC0-30和AUC0-240明显增加,但格列齐特 组没有明显增加(p=11.1 mmol/l37%IGT,21%IFG，46%NGT 糖尿病早期干预试验（EDIT）A+M 155 P+M 160 M 315 A+P 157 PP 159 P 316 A 312 P 319 631糖尿病早期干预试验（EDIT）l结果：31发展为糖尿病，14失访发生糖尿病的危险性在3个药物治疗组没有差异入选时为IGT的患者，阿卡波糖组糖尿病发病危险性降低(0
11、.66,p=0.046)，二甲双胍(1.09,p=0.70)或两药合用(0.72,p=0.27)没有作用。药物干预的效果与患者是IGT或者是IFG 有关糖尿病早期干预试验（EDIT）Adapted from UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958Years from diagnosisBeta-cell function(%)1086420246100806040200INSULIN CURVE IN IVGTT BEFORE ANDAFTER THE INSULIN PUMP TREATMENT05101520250246810IVGTT(min)INS(uIU/m
12、l)治疗前治疗后Name:YLSex:maleAge:28Ji L,unpublished datal对象和方法：随机双盲、前瞻性研究对象为冠脉支架植入的2型糖尿病患者罗格列酮组（4mg/天）45例，56个支架；安慰剂组 48例，60个支架从第1次支架植入开始随访6个月植入支架的管腔狭窄程度超过50定义 为发生再狭窄Sung Hee Choi,et al.82-OR,63rd ADA0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%发生再狭窄的患者比例发生再狭窄的患者比例发生再狭窄的支架比例发生再狭窄的支架比例罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂，p0.001罗格列酮可预防2型糖尿病
13、患者发生冠脉再狭窄100806040200%of in-stent restenosis after 6 months%of stents with lesions after 6 monthsCONCONN=45stents=56stents=60N=48RSG*RSG*Choi SH et al 2003 ADA abstract No 82-oralDouble-blind placebo-controlled studyCRP60%CRP60%of patients科研设计是科研的灵魂严密的设计是取得有价值结果的先决条件从这个意义上说没有“设计”就没有科研。不少回顾性分析,内容包罗万象
14、,是研究无主题的反映:研究者在研究之初对研究要解决的问题即主攻方向心中无数，对研究所报的态度是逮着什么算什么，并不是想通过研究解决某一特定的问题，或不知道通过研究能解决什么问题。这些研究缺乏严格的设计或无设计,这类研究即使有重要的发现也属偶然。“前瞻性”研究,无前瞻性的设计 几年前做了几万人的糖尿病普查,发现了400例糖尿病和500例糖耐量低减，几年后的今天忽然想起这些病例很可能出一篇文章，于是又去调查了一番，找到了200例糖尿病和300例糖耐量低减。写出 1.糖尿病人冠心病危险因素分析糖尿病人冠心病危险因素分析 2.高危人群糖尿病的危险因素高危人群糖尿病的危险因素.这种研究是残缺不全的随访,
15、并不是前瞻性研究,缺点是难以弥补的。高达50%的失访率会造成严重的信息偏差（information Bias）:若是有问题的人召之即来,则发病率会被高估;若严重者已去医院看病不来参加，来的只有轻的病人，则会低估疾病的发病率。例如糖尿病人群中有许多人合并了高血压、高血脂病不少人已用药物治疗治疗中有的长期坚持用药，有人仅偶尔用药有人血压或血脂一直控制很好，有些人时好时差 此时不论以随访的血压、血脂指标，还是以末次随访的指标分析，都不能反映干预对疾病的影响。这些重要混杂因素的干扰，分析的结果常会远离实际情况.更糟糕的是有些研究者对这种情况非常不以为然，当审稿人提出问题让他们补充此方面材料的，得到的回
16、答是估计 服药的人很少，不会对结果发生影响 殊不知“差之毫厘，谬之千里，”在你轻易的原谅自己的疏忽的时候，统计学的P值随之发生了改变。有些研究者为了某种原因，希望尽早发表自己研究的结果，仅随访极短的时间(半年或一年)，仅有几个或十几个终点事件（如死亡）就进行多因素分析，寻找危险因素。终点事件过少的这种分析看上去可能条条是道，但其结果往往是不可靠的。应延长随访时间，增加终点事件后再分析 Navigntor研究设计出现1000个终点事体时才结题。为保证科研的成功,一个完整的科研设计应包括以下几项内容:有理论或实用价值的选题选择合适的研究对象制定可靠的测量指标选择科学的统计分析方法若能对结果做恰当的
17、描述，则会得出符合实际的结论。例1 大庆糖尿病研究设计目的：探讨单纯生活方式干预是否可有效预防糖尿病对象：非糖尿病成人样本量：500例随机分组：四组，拉丁方块设计 C D E D+E随访期：预计8年第0.5年 每月，以后每3月随访终点：OGTT判定 DM分析：多因素分析排除混杂因素干扰后证实生活方式干预有效。例2：DPS比大庆研究干预目标体重下降7%例3：DPP干预目标体重下降7%，增加药物干预组 研究设计的方案要科学：在研究方案的设计上，必须要坚持三条基本原则：随机化的原则（randomization）;对比原则（comparison）,设置对照组；盲法原则（blindness）。符合上述三
18、原则者为 随机盲法对照试验（randomized blind controlled trial,RCT）是治疗性研究设计首选方案。随机化分配的原则的基本要求是每研究对象均有相同的机会被分配到实验组和对照组，使两组具备充分的可比性防止偏倚的干扰和人为的主观干预有效地避免选择偏倚（selection bias）。随机化的应用主要用于以下两个方面：从总体中随机抽取样本进行研究。因为在临床研究中，不可能将所有的某种疾病的患者都纳入研究，为了使抽取的样本能代表总体，就必须采用随机抽机样的方法。在随机对照的试验研究中样本的随机化分配（random assignment）即将研究对象随机分成实验组和对照组。
19、随机化的方法简单随机化：可能参照统计学工具书中介绍的方法，最不带偏倚的方法是运用随机数字表法，或电子计算器/机随机编码法。区组随机化：如将研究对象总人数，分成四人一区组，对各个区组内的患者，分别根据随机数字进行编号分组，确定奇数和偶数各属于哪一组，其排列组合如下表所示，将24患者分A、B两组。可先按时间先后的顺序将24名研究对象分为6个组，每组4名为例，表1 区组随机排列组合区组号区组号 1 2 3 4 5 6排列组合排列组合 ABAB BABA ABBA BAAB AABB BBAA随机抽取6个区组号，得3、1、6、5、2、4分序号，再按下法将研究对象分组，见表2。表2 研究对象分组患者号
20、1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12分配序号 3 1 6研究对象分组研究对象分组 A B B A A B A B B B A A患者号 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24分配序号 5 2 4研究对象分组研究对象分组 A A B B B A B A B A A B患者号为1、4、5、7、11、12、13、14、18、20、22、23的研究对象随机分配到A组，其余患者号共12例分配到B组。分层随机化：是根据研究对象的主要临床特点或预后危险因素等其分为不同的层，现将层内不同数量的研究对象随机分配到试验组和对照组 例如：已知与研究对象预后有关的重要因
21、素有年龄、性别和吸烟，则分层方法见表3。表表3 三层因素分层表三层因素分层表年龄（岁）年龄（岁）性别性别 吸烟史吸烟史1、4049 1、男、男 1、现在吸烟、现在吸烟 2、5059 2、女、女 2、过去曾吸烟、过去曾吸烟 现已戒烟现已戒烟3、6069 3、从未吸烟、从未吸烟 由上表可得由上表可得323=18层次，每层次内再进行随机化层次，每层次内再进行随机化分组。分组。随机化法的应用，可以平衡实验组和对照组中已知的和未随机化法的应用，可以平衡实验组和对照组中已知的和未知的混杂因素，有效地避免选择性偏倚，提高两组可比性，知的混杂因素，有效地避免选择性偏倚，提高两组可比性，为研究结果的准确性提供了
22、重要保证。为研究结果的准确性提供了重要保证。随机化分组在大多数情况下十分重要，但随机化并非总是有利的和有道理的。在某些情况下有比随机化更重要的东西那就是要满足适应症的要求。适应症不合理，随机化反使结果变糟。髋关节骨折手术及保守治疗存活率（28天）手术 保守 存活 102/139 (74%)34/65（52%）结论结论:手术效果优于保守疗法手术效果优于保守疗法 符合适应症 不符合适应症 手术 保守 手术 保守存活 102/129（73%）30/33（91%）1/10（10%）18/82（12.5%）结论结论:保守疗法不逊于手术效果保守疗法不逊于手术效果19世纪70年代结论：雌激素加孕激素能有效缓
23、解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩，防止骨质疏松。但不会增加子宫内膜癌危险。WHI（大规模，多中心，大规模，多中心，随机对照随机对照）结论：雌激素孕激素联合治疗不宜用于绝经后妇女心血管疾病预防，预防骨质疏松时应考虑乳腺及心血管病风险。乳腺及心血管病风险。弊多利少！心脏事件心脏事件 29%，卒中 41%，乳腺癌乳腺癌 26%，结肠癌 37%，髋骨骨折 34%50-79岁 均值63岁有子宫者随机用雌激素孕激素联合治疗无子宫者随机用雌激素 忽略了HRT最明显的益处：（缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩，防止骨质疏松）没有遵照处方药应该严格掌握适应症的原则（性激素低下 而非所有老年妇女，更不是健康老年妇
24、女。该研究中80%以上是没有绝经期症状的老年妇女。不具有HRT适应症结论不应随意扩大（品种，剂量，种族）与某些风险相比WHI所阐明的HRT对各种事件的绝对风险是 很低的共同意见：HRT能有效缓解绝经症状及预防骨质疏松；应用小于4年风险小。HRT不用予心血管疾病预防。风波后的冷静思考：不是否定 而是更深入不是终止 而是要阻止滥用不是恐慌和困惑 而是更成熟和清醒HRT不是更危险 而是更安全 要想证实研究者的思想，确定入选和排除标准，选择合理的研究对象是关键的一环。1.1.研究对象要有代表性2.做疾病患病率的调查，随机化的原做疾病患病率的调查，随机化的原则可保证研究样本是总体人群的则可保证研究样本是
25、总体人群的“缩影缩影”，从而避免结果失真。从而避免结果失真。3.从某一局部地区从某一局部地区“整体人体整体人体”调查出调查出的的“率率”如推广到普遍认群，应说明该局部如推广到普遍认群，应说明该局部的的“整体整体”人群与全局的人群结构相似。人群与全局的人群结构相似。4.1.1.研究对象要有代表性2.随机化抽样的缺点是研究对象地域较为分随机化抽样的缺点是研究对象地域较为分散，每个单位仅有少量病例，这散，每个单位仅有少量病例，这对于干预治疗的对于干预治疗的前瞻性研究的病人管理极为不利前瞻性研究的病人管理极为不利，耗费更多人力，耗费更多人力，常使研究无法进行。常使研究无法进行。3.而在人群较多的社区进
26、行而在人群较多的社区进行“整群整群”调查，调查，会在相对较小的地域找到较大样本，从而有利干会在相对较小的地域找到较大样本，从而有利干预治疗的管理。如果其人群结构接近全局的人群，预治疗的管理。如果其人群结构接近全局的人群，其统计的其统计的“率率”也有重要参考价值也有重要参考价值。如果仅为测定一个“率”做几万人的调查则较为浪费人力物力，而随机分层抽样可以以最小的样本，最少的花费取得有代表性的结果。随机化大样本研究基线资料组间不一定可比，如果差别显著,可用分层分析或多因素分析消除混杂因素的影响。“随机化”的另一缺点是可能有时“随机化”分组得到的两组（或几组）对象的某些参数值不可比，在样本量较小时尤其
27、突出。一般来说大样本的随机对照研究试验组资料会有可比性，但有时也会有显著差别。病例对照研究可保证所选各组对象参考数的平衡，例1,看生长激素水平与身高的关系：对2574岁者测GH与身高 结果发现GH与身高不相关 结论肯定错了 因为GH的最重要作用在于促生长 原因是人群选择失当 GH促生长表现在身高增长期，即儿童期 成人身高已不再增高。例2：在高血压（或血压正常）人群研究血压水平对冠心病发生的影响或研究致高血压因子的作用都可能得出假阴性的结果.研究某些变量的生物学作用时，这些变量必须有一定梯度，否则会掩盖因果关系。例如：研究继发性高血压的病因 有研究者发现某些 著名的继发性高血压与其公认的病因无关
28、：柯兴氏病高血压与皮质醇水平不相关 活动性肢端肥大症血压与生长激素水平不相关。这些怪事如何解释？材料都是真实可靠！研究对象中所观察变量没有足够梯度 所有来诊病例是经长期辗转来到研究者单位 看病时病情都十分典型，激素水平都很高，该变量梯度很小，掩盖了激素与血压的相关关系。解决的办法：在激素水平相当人群，若能发现病程长短与血压水平有关，也算是发现了激素对血压的影响。但若病程长短也相同，还是不会有阳性发现。但若手术后激素水平下降，血压也下降，将治疗前后的病情加以比较则必会发现继发性高血压与激素水平的关系 那是因为人为的制造了梯度。研究肥胖与糖尿病的关系 不能仅选择仅选择超重和肥胖的人群（BMI 25
29、-30）因为（BMI 25-27）与（BMI 27-30）的人群糖尿病的患病率可能无明显差别，但与BMI24人群差别会很显著 变量的梯度是成功的关键。例.G蛋白3基因C825T亚型多态性与血压,胰岛素抵抗,肥胖的相关性:2000年一位作者 在血压正常人群未发现该基因多态性与血压相关;2002年 Hyperten一文发现该基因多态性与胰岛素抵抗及肥胖相关.因为他选择了高血压高血压人群也未发现该基因多态性与血压相关.(170/105mmHg)在1999年一项大规模的人群调查基础上的包括高血压(43%)和非高血压人群的研究却发现两种不同亚型基因的患者高血压患病率相差3倍(OR=3.43)第第一一代代
30、子子女女组组GNB3C825T基基因因型型与与胰胰岛岛素素敏敏感感性性、BMI 及及血血压压的的关关系系 （调调整整年年龄龄、性性别别）(n=376)（XSE）变 量 825CC 825CT/TT P LnIAI-4.21190.0450-4.72250.0272 0.0001 IAI 0.0148(100%)0.0089(60%)BMI（kg/m2）24.70.35 26.00.22 0.004 SBP（mmHg）1352.26 1411.39 0.04 DBP（mmHg）861.11 890.68 0.07 MBP（mmHg）1031.43 1070.88 0.04 胰岛素敏感指数LnIA
31、I=-Ln（FPGFINS）r=-0.3519P=0.0001GNB3 825CT/TTLnIAI胰岛素敏感指数 LnIAI=-Ln(FPGFINS)图图1 第第一一代代子子女女携携带带825CT/TT 基基因因型型者者收收缩缩压压与与胰胰岛岛素素敏敏感感性性的的相相关关性性 (调调整整年年龄龄、性性别别)(n=273)SBP GNBGNB3 3 C825TC825T多态性多态性 对胰岛素抵抗与对胰岛素抵抗与收缩压收缩压相关性的影响相关性的影响(第一代子女组第一代子女组)r=-0.3273P=0.0001LnIAIGNB3 825CT/TT胰岛素敏感指数Ln IAI=-Ln(FPGFINS)图
32、图3 第第一一代代子子女女携携带带825CT/TT基基因因型型者者舒舒张张压压与与胰胰岛岛素素敏敏感感性性的的相相关关性性 (调调整整年年龄龄、性性别别)(n=273)DBP GNBGNB3 3 C825TC825T多态性多态性 对胰岛素抵抗与对胰岛素抵抗与舒张压舒张压相关性的影响相关性的影响(第一代子女组第一代子女组)132140151858894020406080100120140160LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml)12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP SBP DBP 第一代子
33、女第一代子女825CT/TT基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水平与血压的关系水平与血压的关系 （调整年龄、性别）（调整年龄、性别）（n=376）P0.05P0.01 P0.001GNBGNB3 3 C825TC825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响(第一代子女组第一代子女组)r=-0.0055P=0.93LnIAIGnb3 825CC胰岛素敏感指数LnIAI=-Ln(FPGFINS)图图2 第第一一代代子子女女携携带带825CC 基基因因型型者者收收缩缩压压与与胰胰岛岛素素敏敏感感性性的的相相关关性性 (调调整整年年
34、龄龄、性性别别)(n=103)SBPGNB3 825CC GNBGNB3 3 C825TC825T多态性多态性 对胰岛素抵抗与对胰岛素抵抗与收缩压收缩压相关性的影响相关性的影响(第一代子女组第一代子女组)r=-0.0736P=0.37LnIAIGNB3 825CC胰岛素敏感指数 Ln IAI=-Ln(FPGFINS)图图 4 第第一一代代子子女女携携带带 825CC 基基因因型型者者舒舒张张压压与与胰胰岛岛素素敏敏感感性性的的相相关关性性 (调调整整年年龄龄、性性别别)(n=103)DBP GNBGNB3 3 C825TC825T多态性多态性 对胰岛素抵抗与对胰岛素抵抗与舒张压舒张压相关性的影
35、响相关性的影响(第一代子女组第一代子女组)恰当的入选和排除标准可防止混杂因素的干扰，保证研究结果的科学性，这是在各项研究遵守的。例如，看血压与胰岛关系，不可纳入有心功障碍及肾病患者，否则可结果会有偏差。入组的研究对象的准入指标，是保证研究质量的最重要和最基本的条件，在研究设计和发表的论著中务必详细交代。但这种选入排除标准应是实事求是的而不是过于苛求。在制订纳入和排除标准时，在保证研究质量的前题下，一定要考虑研究成果的代表性和研究结果推广的受益面。例:有一重点课题仅考虑入组病例诊断的严格性 排除标准竟设计了17项 合格的纳入对象约占整个患该病人群的合格的纳入对象约占整个患该病人群的10%左右左右
36、 90%左右的患者被排除掉。即使该研究的结果有高度的内在真实性（internal validity）,其代表性也仅为10%左右。过度严格的选择会有轻型病人被排除,使研究结果出现偏差。例：冠心病与胰岛素的关系仅用冠脉造影资料作为诊断标准结果发现冠脉造影（-）者：FINS 22 mm/ml冠脉造影（+）者：FINS 23 mm/ml结论是冠心病与胰岛素无关问题出在什么地方？问题出在“诊断标准”:冠脉造影（-）的人为什么能接受这种不无危险的检查？因为这些人已有许多危险因素！或有轻度狭窄但达不到“狭窄的定义”的切点 没达到“狭窄”切点,只是时间尚短。这并不能说明胰岛素与冠心病无关。选入排除标准过于苛求
37、 例:研究胆石症与胰岛素抵抗的关系 (国家自然基金项目):选择对象为l 手术证实的初发胆囊胆固醇结石l 年龄,性别,BMI相配(!)l 血压血压,糖耐量糖耐量,血甘油三脂血甘油三脂,尿酸尿酸,PAI 1,尿蛋白量正常(!)表:胆囊胆固醇结石与胰岛素抵抗的关系 结石组结石组 对照组对照组 P年龄 33.9+9.32 39.97+9.71 0.85BMI 22+2.44 22.14+2.35 0.23WHR 0.83+0.06 0.81+0.07 0.05FINS 17.6+1.3 17.8+1.2 0.72INS2H 47.5+1.4 38.9+1.5 0.04 SBP 111.4+11.1 1
38、02.4+11.9 0.00 Ins Sen index -4.37+0.29 -4.42+0.25 0.33结果:未发现胆石症与胰岛素抵抗相关,SBP,INS2H升高是胆石症的危险因素(?)l关联性：指标与研究目的有本质的联系，应能确切反映处理因素的作用。生物学意义合理：冠脉造影，HbA1c看降糖药物疗效。l灵敏性：指标能正确反映效应变化的最小数量或最小水平。l特异性：对治疗反应的阳性结果要能准确地测量和确定，其特异性越强越好；尽量选用客观指标作为主要观察指标。l精确性：包含准确度(效度)和精密度(信度)两个方面。l稳定性：变异程度l经济可行：在考虑敏感性和特异性的基础上，应从各种方法比较中
39、，选择经济及可行性良好的测试方法和指标。l指标的选择要少而精 在治疗性研究方法中相应的预防和处理的措施如防止选择性偏倚，使用随机抽性与随机分配法；如防止选择性偏倚，使用随机抽性与随机分配法；避免测量偏倚，使用盲法；避免测量偏倚，使用盲法；减少机遇因素的影响，采用限制减少机遇因素的影响，采用限制型及型及型错误水平的方法；型错误水平的方法；有的混杂因素可通过配对及统计分层分析法加以避免或处理；有的混杂因素可通过配对及统计分层分析法加以避免或处理；通过严格培训人员，严格实验仪器、条件和方法以防止混乱；通过严格培训人员，严格实验仪器、条件和方法以防止混乱；通过医学知识教育，改善医疗服务环节，以促进患者
40、的通过医学知识教育，改善医疗服务环节，以促进患者的 依从性等依从性等这些措施和方法均应贯穿整个设计、执行和资料分析的全过程，这些措施和方法均应贯穿整个设计、执行和资料分析的全过程，保证研究的高质量，从而获得科学的结论。保证研究的高质量，从而获得科学的结论。在我国临床科研的统计学应用中，在统计方法的选择上存在过分强调统计检验而忽略统计学估计的倾向，存在统计方法越复杂越好的片面看法。在发表的医学论文中，大多强调是否得到差别有统计学意义，而较少对测定值进行95%可信区间估计，提及样本量估计及抽样方法、样本代表性问题的文章就更少了 在80年代初期，国外医学杂志针对类似的情况曾进行广泛的讨论，提出应重视
41、区间估计的意义而不能将注意力集中在P值是否小于0.05上。现在大多数的国际医学刊物发表的论文中要求作者同时给出点估计、区间估计和具体的检验统计值，如相对危险度（Relative Risk,RR,RR值就是暴露人群发病机与非暴露人群发病机率之比，即a/(a+b)与c/(c+b)之比），RR的95%可信限和P值。诸如95%可信限的区间估计可以提供更多有价值的信息 但在我国临床科研的统计学应用中尚未引起足够的重视。片面地认为越复杂的统计方法越好，而忽视统计检验方法的适用性和恰当性。(1)、描述性统计 描述性统计分析是统计检验的基础，能提供资料的总体特征，不论在最后的论文报告中描述性统计分析的结果占多
42、大的比重，它都是实际的资料分析过程中的起点 它为选择进一步的分析方法如选择合理的变量提供重要的信息,发现原始资料中的错误忽略必须的描述性统计分析是导致统计方法应用不当的原因。从简单到复杂 最基本的分析形式为单个因素的不匹配不分层资料组间比较的分析 这是病例对照研究推断性统计的基础。可比较病例组与对照之间危险因素的分布情况，分析其危险因素与患病之间的联系。由于病例和对照只是总体的代表,无法直接计算真实的患病率，也就无法直接计算RR值，可以估计相对危险度OR，用以来代替RR。表6 饮酒与食管癌病例对照研究资料 饮酒饮酒 食管癌组食管癌组 对照组对照组 合计合计大量 a 328 b 258 586不
43、饮 c 107 d 193 300合计 435 451 886 将表6的数据代入公式得：OR=ad/bc OR值是两个概率的比值，这一数值范围是从0到无限大的正数。当数值为1时，表示暴露与疾病危险无关联，当数值大于1说明疾病的危险度增加，叫做“正”关联，当数值小于1说明疾病的危险度减少，叫做“负”关联。变量的确定：研究的目的是相看哪两个变量之间的关系（不妨假设一因，一果）例;高血压为因，冠心病为果 重点和首要的看变量是否为正态分布分析中对变量进行正态分布检验 血胰岛素、血脂、生长激素、皮质醇、尿微量白蛋白，骨密度等都常为非正态分布。非正态分布的变量是不能以原始资料进行参数统计分析，此时不进行正
44、态化处理，得出结论会面目全非。例:血胰岛素水平 从糖耐量正常到糖耐量低减这几年，胰岛素水平在逐渐升高;从糖耐量低减到糖尿病胰岛素水平在下滑;晚期糖尿病胰岛素则衰亡,水平很低 在一个包括NGT、IGT、DM的人群中观察数年期间 有的个体胰岛素水平在升高 有的胰岛素水平在下降故此在这总人群以基线水平去预测某种疾病自然得不出正确的结论 在演变中未变成糖尿病人群中，可以发现胰岛素对某事件的阳性作用，而在IGT演变为糖尿病，尤其是糖尿病病情恶化的人群中，则会看到它的阴性作用。这种影响的两级分化在极大程度上还会受观察期限的影响:在非糖尿病人群落观察十年，如不删除研究期间恶化为糖尿病的病例，就可能大大低估胰
45、岛素的致病作用 在NGT人群观察5年，则不会出现上述偏移 对这种消亡中的变量，如不在人群选择和研究时限上加以严格的限制，很难有可靠的结果。1986-19921986年年 170 非糖尿病人非糖尿病人 （25-74岁）岁）(107 NGT 63 IGT)1992年年 126NGT,IGT 44DM 707080809090100100110110120120130130AUC 58.5AUC 58.5121121175.6175.6291.6291.6SBPSBPDBPDBP非高血压人群基线非高血压人群基线OGTT胰岛素曲线下面积与胰岛素曲线下面积与6年后的收缩压水平的关系年后的收缩压水平的关系
46、 (n=126)因变量因变量:随访随访6年后年后SBP R2=0.33自变量SEP AGE(year)0.60390.14010.0001SEX(M=1,F=0)2.62192.95250.3764BMI(kg/m2)0.67680.43470.1223Smoke yes=1,no=0)-0.82212.97490.5414PG2h(mmol/l)-0.61940.83590.4602SBP(mmHg)0.20040.09750.0427IAI-2.26712.27710.3215INSAUC5.92772.06970.0050截距(Intercept)23.6174 .非高血压人群基线非高血
47、压人群基线OGTT INSAUC与与6年后的年后的DBP水平的关系水平的关系 因变量因变量:随访随访6年后年后DBP (n=126)R2=0.27自变量SEP AGE(year)0.25680.10340.0145SEX(M=1,F=0)4.37422.18000.047BMI(kg/m2)0.84730.32490.0103Smoke(yes=1,no=0)-0.88572.20160.6882PG2h(mmol/l)-0.42680.62840.4984DBP(mmHg)0.13230.09530.1678IAI-1.57041.70480.3589INSAUC3.13551.55990.
48、0468截距(Intercept)18.8037 过度调整?调整失当?调整不足?1.首先可根据自己对所研究领域专业知识的了解初步选择 例:对氧磷脂酶基因多态性与糖尿病人群合并冠心病的关系 对照组 糖尿病组 糖尿病组+冠心病组病例数 38 36 39 男/女 29/9 24/12 36/3 年龄 70.8+10.8 64.8+11.9 72.7+8.3高血压(有/无)30/8 19/17 17/22 BMI 23.86+3.41 24.96+3.14 25.29+2.56PON-192 BB 13.2%11.1%30.8%年龄是必须调整的混杂因素 1.首先可根据自己对所研究领域专业知识的了解初步
49、选择 例:对氧磷脂酶基因多态性与糖尿病人群合并冠心病的关系 对照组 糖尿病组 糖尿病组+冠心病组病例数 38 36 39 男/女 29/9 24/12 36/3 年龄 70.8+10.8 64.8+11.9 72.7+8.3高血压(有/无)30/8 19/17 17/22 BMI 23.86+3.41 24.96+3.14 25.29+2.56?DM病程 0?服药 0?PON-192 BB 13.2%11.1%30.8%年龄是必须调整的混杂因素2.然后加入文献中同类研究必须纳入的变量3.应用逐步回归分析也会发现哪些变量应该选入。有些研究在分析中囊括全部已测变量来做多因素步回归分析，或以为计算机
50、挑出的变量就是最佳变量，是一种误解。计算机挑出的变量受许多因素的影响，有些未被计算计挑出的变量有时非常重要（如年龄、性别）,所选变量中若不含有这些变量,分析结果可能不会被承认。1、强制进入模型（logistic stepwise）;2、Age Age2;3、interation:BMI.INS(BMIINS);4、调整混杂因素后的(meanSE);5、调整年龄性别后的率：logistic回归 Model DM=age sex r_BMI 1组2组3组4组5组HP=Age Sex r_BMI因 BMI25 BMI25AGESexHPSBPDBP因 HP0 HP1AgeSexBMITCSMOHPH
