1、 shyflysky有限公司 2019年9月中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求1立项与审评原则立项与审评原则2新药注射剂要求新药注射剂要求 3改变给药途径的注射剂要求改变给药途径的注射剂要求 4改剂但不改给药途径的注射剂要求改剂但不改给药途径的注射剂要求5仿制注射剂要求仿制注射剂要求6补充申请技术要求补充申请技术要求7说明书标签要求说明书标签要求8无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题9参考文献参考文献科学、合理、必要科学、合理、必要安全、有效、可控安全、有效、可控（1 1）非非传统给药途径传统给药途径（2 2）传统用药经验传统用药经验对注射剂处方组成的配伍及配比的对注射剂处方组成
2、的配伍及配比的指导作用有限指导作用有限 （3 3）充分研究充分研究说明其说明其安全性、有效性和必要性安全性、有效性和必要性，并保证，并保证可控性可控性如果一个药不比已上市药品优越如果一个药不比已上市药品优越,不应该使其进入临床试验不应该使其进入临床试验,否则是对受否则是对受试人群的不公平。试人群的不公平。赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言处方及临床使用方法的确定必须有处方及临床使用方法的确定必须有相应的药学、药理和毒理研究结果相应的药学、药理和毒理研究结果的的支持。支持。遵循遵循安全、有效、使用方便安全、有效、使用方便的原则，重点的原则，重点解决口服给药等难以解决的问解决口服给药等难以解决的问题题。完成
3、临床试验现已申报生产的品种，对立题依据方面不做进一步要求，完成临床试验现已申报生产的品种，对立题依据方面不做进一步要求，但需要但需要补充风险控制计划补充风险控制计划。开发中药注射剂，符合下列要求：开发中药注射剂，符合下列要求：（1 1）临床治疗及药物性质需要。与非注射给药途径比，充分说明注射）临床治疗及药物性质需要。与非注射给药途径比，充分说明注射给药途径在疗效或安全性方面的优势。给药途径在疗效或安全性方面的优势。（2 2）与相同适应症的中药注射剂比较，在有效性和安全性方面具有优）与相同适应症的中药注射剂比较，在有效性和安全性方面具有优势或者特色。势或者特色。（3 3）一类注射剂需提供药代动力
4、学依据，二）一类注射剂需提供药代动力学依据，二六类注射剂需进行药代六类注射剂需进行药代动力学探索试验。动力学探索试验。（4）组方合理性研究，但同一药材工艺制成的多成分注射剂除外。）组方合理性研究，但同一药材工艺制成的多成分注射剂除外。（5）新注射剂包含旧注射剂且功能主治一致，需进行临床前和临床对）新注射剂包含旧注射剂且功能主治一致，需进行临床前和临床对比研究，安全性或有效性优之；并且优于同功能主治的主流注射剂。比研究，安全性或有效性优之；并且优于同功能主治的主流注射剂。原料原料法定标准的有效成分、有效部位、提取物、饮片、药材等。法定标准的有效成分、有效部位、提取物、饮片、药材等。如无法定标准，
5、随制剂一起申报。如无法定标准，随制剂一起申报。视情况完善原料的法定标准。视情况完善原料的法定标准。纳入文号管理的原料，提供合法来源（证照发票和报告，供货协议纳入文号管理的原料，提供合法来源（证照发票和报告，供货协议不能少）不能少）药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。炮药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。炮制入药的说明炮制方法。制入药的说明炮制方法。辅料辅料一般应有供注射用法定标准。批准上市的辅料，提供证明性文件。一般应有供注射用法定标准。批准上市的辅料，提供证明性文件。若使用未经若使用未经SFDASFDA按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应
6、按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申请注册。按新辅料与制剂一并申请注册。（1 1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供进口进口药品注册证药品注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。（2 2）对于注射剂中有使用依据，但尚无注射用
7、标准的辅料，必要）对于注射剂中有使用依据，但尚无注射用标准的辅料，必要时应对非注射用辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。时应对非注射用辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。辅料与药物的相容性试验应重点考察以下情况：辅料与药物的相容性试验应重点考察以下情况：（1 1）新辅料与药物之间的相互作用；）新辅料与药物之间的相互作用；（2 2）辅料对性质不稳定药物的影响；）辅料对性质不稳定药物的影响；（3 3）已有文献资料显示，辅料与药物之间可能存在的不良相互作用。）已有文献资料显示，辅料与药物之间可能存
8、在的不良相互作用。（4 4）辅料与药物的相容性考察，应采用指纹图谱、含量测定、杂质等指）辅料与药物的相容性考察，应采用指纹图谱、含量测定、杂质等指标，重点考察加入辅料前后的改变。标，重点考察加入辅料前后的改变。选择合理，参数明确，通过验证，保证三性。选择合理，参数明确，通过验证，保证三性。处方研究处方研究辅料数量少，用量少，相容性研究，影响因素，专用溶剂、稀释剂配伍稳定辅料数量少，用量少，相容性研究，影响因素，专用溶剂、稀释剂配伍稳定性研究性研究灭菌工艺研究灭菌工艺研究优先选择无菌保证水平较高的灭菌方法和条件，并进行灭菌工艺验证，采取优先选择无菌保证水平较高的灭菌方法和条件，并进行灭菌工艺验证
9、，采取措施降低微生物污染水平，确保措施降低微生物污染水平，确保SALSAL。如有充分依据证明申请品种不适宜终端灭菌且为临床必须的品种，可考虑选如有充分依据证明申请品种不适宜终端灭菌且为临床必须的品种，可考虑选择滤过除菌、无菌生产工艺。择滤过除菌、无菌生产工艺。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂及部分小容量注射剂。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂及部分小容量注射剂。工艺工艺必须是中试规模以上。必须是中试规模以上。生产工艺文件的详细程度应可以让具备相应知识的相关药学人员能够生产出生产工艺文件的详细程度应可以让具备相应知识的相关药学人员能够生产出质量符合要求的产品，该文件可有利于保证不同批次产品质量的一致性，
10、并可质量符合要求的产品，该文件可有利于保证不同批次产品质量的一致性，并可作为相关核查或检查的依据。作为相关核查或检查的依据。可在可在“生产工艺生产工艺”后面以附注的形式，明确对产品质量有明显影响的相关要后面以附注的形式，明确对产品质量有明显影响的相关要求，如原料、辅料、生产所用澄清剂、吸附剂，以及关键设备等。求，如原料、辅料、生产所用澄清剂、吸附剂，以及关键设备等。溶剂、脱色剂、澄清剂的选择溶剂、脱色剂、澄清剂的选择注射剂要求，必要时精制，残留物订入标准注射剂要求，必要时精制，残留物订入标准质量研究质量研究包括文献研究、化学成分研究、定性定量方法研究和生物质控方法研究包括文献研究、化学成分研究
11、、定性定量方法研究和生物质控方法研究等。等。注射剂成分相对清楚。应对总固体物进行系统的化学成分分析，有效成注射剂成分相对清楚。应对总固体物进行系统的化学成分分析，有效成分制剂，单一成分含量应不低于分制剂，单一成分含量应不低于90%90%。多成分制剂，总固体中结构明确成。多成分制剂，总固体中结构明确成分的含量应不低于分的含量应不低于60%60%。结合产品的安全性、有效性和均一性，进行相应的质量控制方法研究。结合产品的安全性、有效性和均一性，进行相应的质量控制方法研究。质量研究用样品应为中试规模以上。质量研究用样品应为中试规模以上。质量标准质量标准质量研究的归宿质量研究的归宿以药材或饮片投料的，应
12、制订中间体的质量标准。以药材或饮片投料的，应制订中间体的质量标准。标准所用方法须经过方法学的验证，符合相应的要求。标准所用方法须经过方法学的验证，符合相应的要求。制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。及用量等。检查项除应符合现行版检查项除应符合现行版CPCP一部附录制剂通则一部附录制剂通则“注射剂注射剂”项下要求外，项下要求外，还应建立色泽、还应建立色泽、pHpH、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过
13、敏、离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的控制。行必要的控制。质量标准质量标准指纹图谱指纹图谱原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱，原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱，包括包括指纹图谱指纹图谱的相关性研究。的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息，
14、必要时应建立多张指纹图谱。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息，必要时应建立多张指纹图谱。明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的9090，对于不，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的评价指标指纹图谱的评价指标相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度等。也等。也可根据产品特点，增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面可根据产品特点，增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有
15、峰数及相对峰面积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于9090。多成份制成的注射剂，所测成份。多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的应大于总固体量的8080，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLCHPLC和和/或或GCGC等等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。
16、处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。他成份进行研究。处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。含测指标均应规定其含测指标均应规定其含量的上下限含量的上下限。稳定性研究稳定性研究影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验、加速试验和长期试验。稳定性考察项目应选择能灵敏反映药物的稳定性。稳定性考察项目应选择能灵敏反映药物的稳定性。性状、含量、性状、含量、pHpH、可见异物、无菌等。有效成份及其制剂应考察、可见异物、无菌等。有效成份及其制剂应考察有关物质的变化。有关物质的变化。有效部位及其制剂应关注其同类成份中各成份有效部位及其制剂应关注其同类成份中各成份的变化
17、。的变化。临床前稳定性研究的考察时间应能够保证制剂在临床期间使用的临床前稳定性研究的考察时间应能够保证制剂在临床期间使用的稳定性。稳定性。申报生产时应提供长期稳定性试验研究资料。申报生产时应提供长期稳定性试验研究资料。药代动力学药代动力学有效成分注射剂有效成分注射剂全面研究全面研究ADMEADME参数。参数。多成分注射剂多成分注射剂 PKPK探索性研究。探索性研究。必要时研究主要成分之间的相互影响。必要时研究主要成分之间的相互影响。在新药研制过程中，药代动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的在新药研制过程中，药代动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研
18、究和临床研究的重要组成部分。地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。药代动力学研究药代动力学研究,可指导临床确定给药途径、剂量和次数等，对临床试验方案的可指导临床确定给药途径、剂量和次数等，对临床试验方案的设计、临床合理用药有很大的指导意义设计、临床合理用药有很大的指导意义 。*申报临床研究的多成分中药注射剂应尽可能对其中的主要有效成分、毒性成申报临床研究的多成分中药注射剂应尽可能对其中的主要有效成分、毒性成分进行药代动力学研究。分进行药代动力学研究。*已完成临床试验申报生产的多成分制成的注射剂，原则上不再要求补充动物已完成临床试验申报生产的多成分制成的注射剂，原则上不再要求补充动
19、物的药代动力学试验研究的药代动力学试验研究 。药效学研究药效学研究根据功能主治，选择合适的试验方法、试验动物、给药剂量、给药途径和观察指标，全根据功能主治，选择合适的试验方法、试验动物、给药剂量、给药途径和观察指标，全面考察药理作用和量效关系。面考察药理作用和量效关系。（1 1）功能主治类似的公认有效的主流药物阳性对照研究；）功能主治类似的公认有效的主流药物阳性对照研究；（2 2）口服或其他非注射给药途径对比研究，合理制备对照药物。）口服或其他非注射给药途径对比研究，合理制备对照药物。（3 3）阐明注射给药的合理性。）阐明注射给药的合理性。（4 4）如果复方制剂中含已上市注射剂，且功能主治接近
20、，增加上市对照，注意剂量的合）如果复方制剂中含已上市注射剂，且功能主治接近，增加上市对照，注意剂量的合理性。理性。注：参比口服给药样品制备工艺注：参比口服给药样品制备工艺（1 1）合理性原则上同一般新药。）合理性原则上同一般新药。（2 2）对于有效成分、有效部位而言，可直接以有效成分或有效部位的提取转移率为指标）对于有效成分、有效部位而言，可直接以有效成分或有效部位的提取转移率为指标进行工艺优选。进行工艺优选。（3 3）对于源于临床的中药复方，可采用与临床用药相同的工艺，如汤剂可直接采用水煎）对于源于临床的中药复方，可采用与临床用药相同的工艺，如汤剂可直接采用水煎工艺（需考虑合煎的配伍禁忌等）
21、等，或按照新药研究的原则与方法研究后确定，此外，工艺（需考虑合煎的配伍禁忌等）等，或按照新药研究的原则与方法研究后确定，此外，需关注已知有效成分的提取情况以及工艺参数的合理性等。需关注已知有效成分的提取情况以及工艺参数的合理性等。非临床安全性评价非临床安全性评价安全性评价必须安全性评价必须在在GLP试验室试验室中进行。中进行。通常需做一般药理、急毒、长毒、制剂安全性试验（过敏、溶血、刺激等）。通常需做一般药理、急毒、长毒、制剂安全性试验（过敏、溶血、刺激等）。含首次注射给药的原料，应提供遗传毒性、生殖毒性研究资料，必要时提供致含首次注射给药的原料，应提供遗传毒性、生殖毒性研究资料，必要时提供致
22、癌性试验资料。癌性试验资料。中药注射剂的原料中药注射剂的原料虽使用过，但由于制备工艺不同导致物质基础发生变化的虽使用过，但由于制备工艺不同导致物质基础发生变化的，需要提供遗传毒性、生殖毒性等试验资料，必要时尚需提供致癌性试验资料。需要提供遗传毒性、生殖毒性等试验资料，必要时尚需提供致癌性试验资料。原料为新的有效成分的注射剂，原料来源于新药材的注射剂，应在原料为新的有效成分的注射剂，原料来源于新药材的注射剂，应在上市前完成上市前完成全部的生殖毒性试验和遗传毒性试验。全部的生殖毒性试验和遗传毒性试验。目前已获临床批件的受试物，目前已获临床批件的受试物，如有必要如有必要，则应完成遗传毒性试验，并在上
23、市前，则应完成遗传毒性试验，并在上市前应完成应完成I段生殖毒性试验和至少一种动物的段生殖毒性试验和至少一种动物的段生殖毒性试验；对于未完成全部生段生殖毒性试验；对于未完成全部生殖毒性试验的，批准上市时应在说明书中注明殖毒性试验的，批准上市时应在说明书中注明“本品没有完成全部生殖毒性试验，本品没有完成全部生殖毒性试验，未观察对子代的安全性未观察对子代的安全性”；上市后，继续完成其他段的生殖毒性试验。；上市后，继续完成其他段的生殖毒性试验。急毒和长毒试验均应采用急毒和长毒试验均应采用啮齿类和非啮齿类啮齿类和非啮齿类两种动物。两种动物。制剂安全性试验需考察制剂安全性试验需考察稀释剂的种类、给药浓度、
24、给药速度等。稀释剂的种类、给药浓度、给药速度等。含上市注射剂处方的复方注射剂含上市注射剂处方的复方注射剂，功能主治基本一致，增设阳性对照组，注意，功能主治基本一致，增设阳性对照组，注意剂量可比性。剂量可比性。临床研究临床研究I I期期IVIV期临床研究。期临床研究。报产时，报送报产时，报送I I期至期至IIIIII期临床试验资料和风险控制计划。期临床试验资料和风险控制计划。风险控制计划包括：风险控制计划包括：药品监测期内的药品监测期内的期临床试验；期临床试验；药品上市后安全性和有效性进一步研究；药品上市后安全性和有效性进一步研究；临床应用中的安全性及有效性观察计划和针对临床应用中可能发生的风临
25、床应用中的安全性及有效性观察计划和针对临床应用中可能发生的风险所制订的防范及应对措施险所制订的防范及应对措施 。含上市注射剂处方的复方注射剂，功能主治基本一致，需进行临床对比研究，含上市注射剂处方的复方注射剂，功能主治基本一致，需进行临床对比研究，其其疗效或安全性应明显优于已上市的注射剂。疗效或安全性应明显优于已上市的注射剂。非注射给药途径与注射给药途径的给药剂量应通过各自的预试验来确定，非注射给药途径与注射给药途径的给药剂量应通过各自的预试验来确定，不不得采用有效剂量以下的剂量，得采用有效剂量以下的剂量，对试验结果应进行全面的分析，以充分说明选择对试验结果应进行全面的分析，以充分说明选择注射
26、给药途径的合理性。注射给药途径的合理性。对已获得临床研究批件，但在对已获得临床研究批件，但在中药、天然药物注射剂基本技术要求中药、天然药物注射剂基本技术要求正式正式公布时尚未完成公布时尚未完成期临床试验，或已经结束期临床试验，或已经结束期临床尚未确定期临床尚未确定期临床试验方期临床试验方案的品种，案的品种，应在应在期临床研究中执行期临床研究中执行中药、天然药物注射剂基本技术要求中药、天然药物注射剂基本技术要求中相关要求。中相关要求。I I期：期：单次给药和多次给药的耐受性和安全性考察；单次给药和多次给药的耐受性和安全性考察；考察考察稀释液的种类、给药浓度、给药速度稀释液的种类、给药浓度、给药速
27、度等；等；必要时，进行必要时，进行药敏试验药敏试验；有效成分注射剂，进行药代动力学研究研究；多成分注射剂，进行有效成分注射剂，进行药代动力学研究研究；多成分注射剂，进行药代动力学探索。药代动力学探索。IIII期期在在I I期安全剂量范围内，应进行剂量的研究，并根据临床需要，继续期安全剂量范围内，应进行剂量的研究，并根据临床需要，继续观察稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度等对安全性和有效性的影观察稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度等对安全性和有效性的影响。必要时，应继续进行过敏性试验（如皮试等）的观察和研究。响。必要时，应继续进行过敏性试验（如皮试等）的观察和研究。期：期：在在期临床试验初步确定
28、的安全、有效剂量的基础上，需要进一步期临床试验初步确定的安全、有效剂量的基础上，需要进一步与临床与临床公认安全、有效公认安全、有效的阳性治疗药物（注射剂）进行对比试验，与的阳性治疗药物（注射剂）进行对比试验，与对照药物比较，试验药物在安全性或有效性方面对照药物比较，试验药物在安全性或有效性方面应有明显的特点或优应有明显的特点或优势势。根据临床需要，继续观察根据临床需要，继续观察稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度等等对安全性和有效性的影响。对安全性和有效性的影响。必要时，应继续进行必要时，应继续进行过敏性试验（如皮试等）过敏性试验（如皮试等）的观察和研究。的观察
29、和研究。上市后：上市后：按照按照风险控制计划风险控制计划进行研究。进行研究。改变给药途径注射剂包括：改变给药途径注射剂包括：（1 1）非注射制剂改为注射剂）非注射制剂改为注射剂（2 2）肌内注射与静脉注射（包括静脉滴注）及其他注射途径）肌内注射与静脉注射（包括静脉滴注）及其他注射途径之间的相互改变。之间的相互改变。立题依据的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。立题依据的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。应从临床用药、药物性质等角度，进行风险效益评价，提供改变应从临床用药、药物性质等角度，进行风险效益评价，提供改变给药途径合理性的充分依据。给药途径合理性的充分依据。药学部分药学部分要求与要求与
30、新的中药、天然药物注射剂新的中药、天然药物注射剂相同。相同。药理毒理部分药理毒理部分要求与要求与新的中药、天然药物注射剂新的中药、天然药物注射剂相同。相同。临床部分临床部分按按新的中药、天然药物注射剂新的中药、天然药物注射剂的要求对其有效性、安全性进行研究。的要求对其有效性、安全性进行研究。现注射剂如与原制剂的功能主治基本一致，还要现注射剂如与原制剂的功能主治基本一致，还要进行对比研究进行对比研究，并具，并具有有明显优势明显优势。综述部分：综述部分：不改变给药途径，大小针、冻干针间的互改不改变给药途径，大小针、冻干针间的互改从临床用药、药物性质等角度，进行从临床用药、药物性质等角度，进行风险效
31、益评价风险效益评价充分论证改剂的充分论证改剂的合理性合理性。药学部分药学部分药用药用物质基础物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；药用药用物质基础物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。药理毒理部分药理毒理部分药用药用物质基础物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；药用药用物质基础物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。临床部分临床部分药用药用物质基础物质基础没有改变，要求同仿制的中药、
32、天然药物注射剂；没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；药用药用物质基础物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。与与被仿品种的处方组成、药材基原、药材产地、生产工艺被仿品种的处方组成、药材基原、药材产地、生产工艺（前处理、提（前处理、提取、分离、纯化，包括工艺参数）、取、分离、纯化，包括工艺参数）、制剂处方、规格剂量、功能主治制剂处方、规格剂量、功能主治等保等保持一致。持一致。1 1如不能确定其药材产地、工艺参数细节、制剂处方等与被仿品种一致的，如不能确定其药材产地、工艺参数细节、制剂处方等与被仿品种一致的，应应进行对比研究进行对比研究，以保
33、证与被仿制品种质量的一致性。，以保证与被仿制品种质量的一致性。2 2所用辅料应符合所用辅料应符合注射用要求注射用要求，必要时应完善其质量标准。原标准中明确辅，必要时应完善其质量标准。原标准中明确辅料种类、规格及用量等的，料种类、规格及用量等的，一般应与原标准相同一般应与原标准相同。3 3质量研究和质量标准在原则上与新的中药、天然药物注射剂要求相同。质量研究和质量标准在原则上与新的中药、天然药物注射剂要求相同。指指纹图谱应与已上市同品种一致纹图谱应与已上市同品种一致，并应能，并应能全面反映注射剂中所含成份全面反映注射剂中所含成份。4 4参照参照中药、天然药物稳定性研究技术指导原则中药、天然药物稳
34、定性研究技术指导原则进行稳定性研究。仿制进行稳定性研究。仿制药的稳定性应不低于已上市同品种（药的稳定性应不低于已上市同品种（对比研究对比研究）。）。药理毒理部分药理毒理部分申请仿制的中药、天然药物注射剂，如申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体结构明确的成份占总固体90%90%以上的以上的，可仅提供过敏性、溶血性、刺激性试验资料。，可仅提供过敏性、溶血性、刺激性试验资料。其他注射剂，则需提供一般药理学、急性毒性、长期毒性、过敏性、其他注射剂，则需提供一般药理学、急性毒性、长期毒性、过敏性、溶血性、刺激性等安全性试验资料。溶血性、刺激性等安全性试验资料。临床部分临床部分按新注射
35、剂要求完成按新注射剂要求完成I I、IIIIII期临床试验期临床试验对被仿品种的全部功能主治（适应症）应进行规范的临床试验，以对被仿品种的全部功能主治（适应症）应进行规范的临床试验，以充分观察其人体安全性和有效性。充分观察其人体安全性和有效性。1 1增加适应症：增加适应症：提供相关的非临床药效学试验资料提供相关的非临床药效学试验资料根据用量或疗程，提供相关的安全性试验资料根据用量或疗程，提供相关的安全性试验资料应进行应进行I I、IIII、IIIIII期临床试验，以充分观察人体安全性和疗效。期临床试验，以充分观察人体安全性和疗效。如不增加用量、不改变用药人群，可仅进行如不增加用量、不改变用药人
36、群，可仅进行IIII、IIIIII期临床试验。期临床试验。如增加用量或延长疗程等，还应进行如增加用量或延长疗程等，还应进行期临床研究。期临床研究。用量和疗程不变的，在临床研究前完善用量和疗程不变的，在临床研究前完善【检查检查】项内容，其他质量控制内容项内容，其他质量控制内容可在临床研究期间完成。可在临床研究期间完成。2 2改变工艺：改变工艺：若若药用物质基础药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂若若药用物质基础药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。3改变用法用量：改变用法用量：原则上
37、需进行原则上需进行I、II、III期临床试验，期临床试验，如如不增加用量，用法不变不增加用量，用法不变，可仅进行，可仅进行II、III期临床试验。期临床试验。根据用法用量的改变情况，提供非临床安全研究资料。根据用法用量的改变情况，提供非临床安全研究资料。4改变用药人群：改变用药人群：需进行需进行I、II、III期临床试验期临床试验。必要时需进行非临床安全性研究及不同人群的必要时需进行非临床安全性研究及不同人群的人体药代动力学人体药代动力学研究。研究。5 5增加规格：增加规格：若申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致，应当遵循若申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致，应当遵循科学性、合理性、
38、必要性的科学性、合理性、必要性的原原则，提供充分的立题依据，并视情况提供相关研究资料。则，提供充分的立题依据，并视情况提供相关研究资料。（1 1）浓度没有改变的增加装量规格，即）浓度没有改变的增加装量规格，即注射剂成分没有发生改变注射剂成分没有发生改变，仅是装量的改变。，仅是装量的改变。（2 2）浓度规格的改变，即）浓度规格的改变，即注射剂中药物浓度发生了改变注射剂中药物浓度发生了改变，这类情况比较复杂，有单成分，这类情况比较复杂，有单成分注射剂浓度的变化，多成分注射剂浓度的变化；也有伴随辅料或工艺改变等情况。需提供溶注射剂浓度的变化，多成分注射剂浓度的变化；也有伴随辅料或工艺改变等情况。需提
39、供溶血、刺激性等安全性研究资料，并视浓度变化带来的影响酌情进行非临床研究及临床研究。血、刺激性等安全性研究资料，并视浓度变化带来的影响酌情进行非临床研究及临床研究。A A：申请单位无所申请的给药途径规格，但有已上市规格品种，按仿制要求进行研究和申申请单位无所申请的给药途径规格，但有已上市规格品种，按仿制要求进行研究和申报报B B：在已上市品种中，无所申请的给药途径规格，按照改变给药途径要求进行研究和申报在已上市品种中，无所申请的给药途径规格，按照改变给药途径要求进行研究和申报。6 6变更原料药来源变更原料药来源要求同仿制的中药、天然药物注射剂。要求同仿制的中药、天然药物注射剂。7 7变更注射用
40、辅料变更注射用辅料如变更注射用辅料的种类或增加用量，要求同仿制的中药、如变更注射用辅料的种类或增加用量，要求同仿制的中药、天然药物注射剂。天然药物注射剂。如变更注射用辅料的来源或减少辅料用量，应提供辅料标如变更注射用辅料的来源或减少辅料用量，应提供辅料标准、检验报告以及药物的相容性、稳定性等药学对比研究资准、检验报告以及药物的相容性、稳定性等药学对比研究资料，必要时提供非临床及临床研究资料。料，必要时提供非临床及临床研究资料。8 8其他中药、天然药物注射剂的补充申请其他中药、天然药物注射剂的补充申请根据补充申请的内容参照本技术要求提供相应的研究资料。根据补充申请的内容参照本技术要求提供相应的研
41、究资料。符合符合2424号令规定和指导原则要求号令规定和指导原则要求【成份成份】包括所有的药物成份和应用的辅料，根据批件及所附质量包括所有的药物成份和应用的辅料，根据批件及所附质量标准明确辅料。标准明确辅料。如质量标准中未明确所用辅料，则不能确认所用辅料。如质量标准中未明确所用辅料，则不能确认所用辅料。【功能主治功能主治】/【适应症适应症】根据药物临床研究结果确定的药物适用的疾病范围、病情、根据药物临床研究结果确定的药物适用的疾病范围、病情、分型分期、人群。分型分期、人群。改剂型或仿制的中药、天然药物注射剂注册申请也应该根改剂型或仿制的中药、天然药物注射剂注册申请也应该根据该药品的临床试验结果
42、来确定。不能无临床依据地照搬原据该药品的临床试验结果来确定。不能无临床依据地照搬原剂型的适应症。剂型的适应症。【用法用量】【用法用量】用法中应该进行详细描述，包括临床应用前药物的配制、稀释的方用法中应该进行详细描述，包括临床应用前药物的配制、稀释的方法、稀释的溶液、稀释的浓度，药液配制后的存放时间、使用前需要法、稀释的溶液、稀释的浓度，药液配制后的存放时间、使用前需要对药物性状的观察，滴注的速度、每次用药的间隔时间对药物性状的观察，滴注的速度、每次用药的间隔时间。对于新药，应要求提供配制后的存放时间的研究资料。对于新药，应要求提供配制后的存放时间的研究资料。对于补充申请中该项对于补充申请中该项
43、“药液配制后的存放时间药液配制后的存放时间”等不明确的，暂不等不明确的，暂不要求。要求。【不良反应不良反应】列出临床试验中全部肯定或可能与药物有关的不良事件。列出临床试验中全部肯定或可能与药物有关的不良事件。根据申请材料内容书写。根据申请材料内容书写。对于有明确毒性成分的，应写明其情况。对于有明确毒性成分的，应写明其情况。国家已确认的内容（如根据不良反应通报等）需在说明书中明确。国家已确认的内容（如根据不良反应通报等）需在说明书中明确。【注意事项注意事项】尽量全面地列出临床应用中可能出现的各种担忧尽量全面地列出临床应用中可能出现的各种担忧包括必要的未进行研究的相关信息。包括必要的未进行研究的相
44、关信息。如果未进行过特殊人群用药临床试验者，需要在此予以说明如果未进行过特殊人群用药临床试验者，需要在此予以说明如本品未在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及老年人中进行过临床试验，因此，如本品未在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及老年人中进行过临床试验，因此，在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及老年人中有效性和安全性用药无法确定在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及老年人中有效性和安全性用药无法确定临床试验中的排除病例标准，也需要在此予以说明或适当的表述临床试验中的排除病例标准，也需要在此予以说明或适当的表述要求同要求同“不良反应不良反应”。【药物相互作用药物相互作用】应包括药物相互作用的内容。应包括药物相互作用的内容。如无该
45、项研究结果，需要特别注意说明无与其他药物混合或合并使用经验如无该项研究结果，需要特别注意说明无与其他药物混合或合并使用经验。【临床试验临床试验】试验结果尽量表述清楚，不限于篇幅的限制。试验结果尽量表述清楚，不限于篇幅的限制。【药理毒理药理毒理】包括非临床主要药效学试验及安全性试验结果。包括非临床主要药效学试验及安全性试验结果。药效学方面为药效学方面为与临床疗效密切相关与临床疗效密切相关的主要药效试验结果。的主要药效试验结果。安全性方面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考意义的试验结安全性方面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类型、给药方法（剂量
46、、给药周期、给药途径）和主要果，注意描述动物种属类型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重要信息，毒性表现等重要信息，如未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入如未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入。【贮藏贮藏】详细说明其贮藏方法，包括贮藏的条件。详细说明其贮藏方法，包括贮藏的条件。上市后，药品生产企业应根据上市后安全性及有效性结果，特别是不上市后，药品生产企业应根据上市后安全性及有效性结果，特别是不良反应和不良事件出现的情况，及时提出说明书的修订申请。良反应和不良事件出现的情况，及时提出说明书的修订申请。一问：按照欧盟决策树的要求，不能达到一问：按照欧盟决策树的要求，不能达
47、到121121，1515分钟灭菌，可选择分钟灭菌，可选择F08F08的残的残存概率法。请问，若产品能达到存概率法。请问，若产品能达到121121，1212分钟灭菌，是否就不能选择分钟灭菌，是否就不能选择121121，1010分分钟，同样，能达到钟，同样，能达到1010分钟，就不能选择分钟，就不能选择8 8分钟，都是分钟，都是F08F08的情况。的情况。答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌菌F0F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险
48、，尽量选择高的的风险，尽量选择高的F0F0值是顺理成章的。值是顺理成章的。二问：在产品质量稳定的条件下，均能满足二问：在产品质量稳定的条件下，均能满足121121，8 8分钟和分钟和115115，3030分钟，哪个分钟，哪个条件应该优先选择呢？条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0F0值几值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0
49、F0值的差异，不值的差异，不同灭菌批次间产品的同灭菌批次间产品的F0F0的差异等。应该选择热分布差异小，产品的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0F0值值差异较小的灭菌工艺。差异较小的灭菌工艺。三问：申报资料中的灭菌条件为三问：申报资料中的灭菌条件为“10121012，灭菌，灭菌3030分钟分钟”，这种表示法是否规范？，这种表示法是否规范？答：暂不说灭菌条件为答：暂不说灭菌条件为“10121012，灭菌，灭菌3030分钟分钟”是否规范，是否规范，“10121012，灭菌，灭菌3030分钟分钟”本身不能称为终端灭菌，因本身不能称为终端灭菌，因“10121012，灭菌灭菌3030分钟分钟”几乎不
50、能计算几乎不能计算F0F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典值。灭菌条件的表示可以参照中国药典20192019年版二部附录年版二部附录168168灭菌法，灭菌法，12115min12115min或或11640min11640min。四问：最终灭菌工艺的选择原则是首选四问：最终灭菌工艺的选择原则是首选F012F012，而不是，而不是F08F08；还是只要达到；还是只要达到F08F08即可？即可？答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。五问：同品种五问：同品种10ml10ml、20ml20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答
