1、第十七章第十七章 治疗中枢神经系统退行治疗中枢神经系统退行性疾病药性疾病药Treatment of Central Nervous System Degenerative Disorders中枢退行性疾病中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病(Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)帕金森病帕金森病(Parkinsons dise
2、ase)又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。帕金森氏综合征帕金森氏综合征(Parkinsonism)：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症，化学药物中毒(Mn2+、CO、抗精神病药)。第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药静止性震颤，运动迟缓，静止性震颤，运动迟缓，肌肉强直肌肉强直知觉、识别及记忆障碍知觉、识别及记忆障碍帕金森病（帕金森病（PD）的临床症状）的临床症状45PDPD的病理特征的病理特征5主要临床表现主要临床表现主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%-70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运
3、动迟缓(10%)Parkinson disease的研究的研究进展进展 瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一。他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制。病理特点病理特点 正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。病理特点病理特点 主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失。出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减
4、少。该生化异常与临床症状严重程度成正比。黑质黑质纹状体纹状体正常人正常人帕金森综合征帕金森综合征11Normal subjectsAChDopamineParkinsons diseaseDopamineACh12Treatment 1LevodopaAmantidineBromocriptineDeprenylAChDopamine13Anticholinergic drugsAChDopamineTreatment 214病因及发病机制病因及发病机制(Aetiology)本病病因迄今未明-原发性PD(idiopathic Parkinsons disease)发病机制十分复杂，可能与下列因
5、素有关：年龄、环境、遗传等。1年龄老化因素 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人中发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。病因及发病机制病因及发病机制(Aetiology)2环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)，几周后他们中的一些人患一种帕金森病样疾病。给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素(如百草枯，鱼
6、藤酮等)可能是PD病因之一。病因及发病机制病因及发病机制(Aetiology)3遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象。约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传。细胞色素P450 2D6基因可能是PD易感基因之一。少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关。病因及发病机制病因及发病机制(Aetiology)4.其它因素其它因素 drug induced:DA-R(-)rare causes:cerebral ischaemia(脑缺血脑缺血);encephalitis(脑炎脑炎),stroke(脑卒中脑卒中)病因及发病机制病因及发
7、病机制(Aetiology)帕金森病治帕金森病治疗疗药分类药分类 拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：左旋多巴；2.左旋多巴的增效药：卡比多巴、司来吉兰、硝 替卡朋；3.多巴胺受体激动药：溴隐亭；4.促多巴胺释放药：金刚烷胺 抗胆碱药：苯海索（安坦）一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药(一一)多巴胺的前体药多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴(Levodopa L-dopa)OHOHCH2CH2NH2OHOHCH2CHNH2COOH【药理作用及应用药理作用及应用】在脑内转变为DA，补充纹状体DA的不足。治疗各类型PD，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效（阻断中枢D2受体）；用药后症状改善，尤运动障碍
8、者，思维表达能力增强，生活质量显著改善。但不易改善痴呆症状。【体内过程体内过程】1.吸收：p.o.吸收快，影响因素多(胃酸，排空速度，氨基酸竞争)。2.分布：大部分：外周脱羧DA，产生不良反应；1%在中枢脱羧DA，产生治疗作用。外周的AADC：L-芳香族氨基酸脱羧酶 是引起外周不良反应的主要原因 3.代谢：大部分DA；主要代谢物：高香草酸 4.排泄：肾排、迅速，t1/2为1-3小时。特点特点：起效慢(2-3周起效，1-6月最大效)；对轻症、年轻者佳。对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤疗效差。疗效疗效：稳定，数年内达到近乎完全缓解；久用效果个体差异大；6年后约半数失效。蜜月期蜜月期【不良反
9、应不良反应】1.早期反应(1)胃肠道反应；直接刺激胃肠道；兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ)中D2-R。处理和预防：D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴可预防。(2)心血管反应直立性低血压：DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；DA作用于血管壁DA-R，舒张血管。心律失常：可能是DA作用于心脏b-R。2.长期反应：(1)运动过多症(hyperkinesia)：是异常动作舞蹈症的总称，也称运动障碍；服用2年以上者，发生率：90。原因：DA-R 过度兴奋 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。(2)症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开-关反应(on-off
10、response)”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治。(3)精神障碍：10-15出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用氯氮平治疗：不加重锥体外系反应，或者迟发型运动失调合用药物合用药物原理原理结果结果Vit B6B6为DA脱羧酶辅基外周脱羧酶活性 DA 副作用苯乙脱肼、苯乙脱肼、异羧肼异羧肼非选择性抑制MAO血中NA BP，诱发高血压危象氯丙嗪氯丙嗪阻断中枢DA受体L-dopa失效利血平利血平耗竭中枢多巴L-dopa失效多潘立酮多潘立酮阻断DA受体外周不良反应【药物相互作用药物相互作用】（二）（二）L-DOPA增效药增
11、效药与与L-DOPA合用合用疗效疗效，不良反应不良反应卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼司来吉兰司来吉兰托卡朋托卡朋硝替卡朋硝替卡朋中枢中枢DA AADCMAO-B-B中枢中枢DA降解降解COMT中枢中枢DA 美多巴美多巴心宁美心宁美（二）（二）L-DOPA增效药增效药与与L-DOPA合用合用疗效疗效，不良反应不良反应卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼中枢中枢DA AADC美多巴美多巴心宁美心宁美313233 激活D2受体,副作用与L-Dopa类似 开始0.625mg/d,每隔35d增加0.625mg 有效剂量7.515mg/d,最大剂量不超过20mg/d溴隐亭(bromocriptine)（三）（三）D
12、A受体激动药受体激动药 不良反应较多：不良反应较多：胃肠道系统 心血管系统 神经系统34 早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 协同复方L-Dopa的作用,减少用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂 抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量（四）单胺氧化酶（四）单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂抑制剂司来吉兰(Selegiline)35增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解 增强Madopar疗效 减少症状波动恩他卡朋(entacapone)思柯丹(Comtan)200 mg,5次/d恩他可朋(entacapone
13、)答是美(Tasmar)100200mg,3次/d托可朋(tolcapone)（五）儿茶酚（五）儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶甲基转移酶(COMT)抑制剂抑制剂36（四）促多巴胺释放药（四）促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺 amantadine促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成和释放、抑制多巴胺再摄取抗胆碱作用拮抗NMDA受体等。对肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用强。与其它药物合用产生协同作用。苯海索苯海索(trihexyphenidyl,安坦安坦)对对帕金森病帕金森病的的震震颤颤症状症状改善效果好。改善效果好。用于早期用于早期轻症轻症PD患者、不能耐受或禁用患者、不能耐受或禁用L-DO
14、PA的患者、抗精的患者、抗精神病药所致的神病药所致的帕金森综合症帕金森综合症。副作用副作用为外周类阿托品样（如口干等）不良反应。为外周类阿托品样（如口干等）不良反应。第二节第二节 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药38二、左旋多巴的增效药二、左旋多巴的增效药1.氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴(carbidopa)OHOHCH2CHNH2COOHOHOHCH2NHCOOHNH2CH3L-dopa2.MAO-B抑制药抑制药 MAO-A：肠道。代谢食物，肠道内和血液循环中的单胺。MAO-B：黑质-纹状体。降解DA。司来吉兰司来吉兰(selegiline)选择性抑制中枢MA
15、O-B，抑制脑内DA降解DA作用时间延长。3.COMT抑制药抑制药硝基卡朋硝基卡朋(nitecapone)、托卡朋、托卡朋(tolcapone)、恩他、恩他卡朋卡朋(entacapone)减少L-DOPA降解；减少3-OMD（3-O-甲基多巴）的生成降低3-OMD对 L-DOPA吸收的抑制 L-DOPA生物利用度、纹状体中浓度。托卡朋在外周和中枢都能起作用（三）多巴胺受体激动药（三）多巴胺受体激动药溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)1.D2类受体强激动药，对D1类受体具有部分拮抗作用；2.对外周DA受体、受体也有较弱的激动作用。3.与L-dopa合用治疗PD疗效较好。4.不良反应与L-
16、dopa相似。小剂量溴隐亭首先激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症；增大剂量可激动黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。（四）促多巴胺释放药（四）促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺 amantadine促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成和释放、抑制多巴胺再摄取抗胆碱作用拮抗NMDA受体等。对肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用强。与其它药物合用产生协同作用。二、抗胆碱药二、抗胆碱药苯海索苯海索(trihexyphenidyl,安坦安坦)中枢性M胆碱受体阻断药；抑制黑质纹状体通路胆碱能神经功能。对帕金森病的震颤症状及僵直有效、但对动作迟缓症状效
17、果差。用于早期轻症PD患者、不能耐受或禁用L-DOPA的患者、抗精神病药所致的帕金森综合症。帕金森病治帕金森病治疗疗药分类药分类-小结小结 拟多巴胺类药拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：左旋多巴；2.左旋多巴的增效药：卡比多巴、司来吉兰、硝 替卡朋；3.多巴胺受体激动药：溴隐亭；4.促多巴胺释放药：金刚烷胺 抗胆碱药抗胆碱药：苯海索（安坦）苯海索（安坦）第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，分类分类1.原发性痴呆症，又称阿尔茨海默痴呆（AD）；2.血管性痴呆症(vascular de
18、mentia,VD)；3.两者混合型。AD病程320年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡。阿尔茨海默病阿尔茨海默病 是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。阿尔茨海默病 临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病
19、率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%阿尔茨海默病的治疗包括：神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看病人的其他人员联合。w本病的组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积w认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩w认知和记忆的功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍、ACh-R变性，神经元数目减少。w治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、M胆碱受体激动药、脑代谢激活药、改善脑微循环药等
20、。一、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药他克林他克林(Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促ACh释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程612个月（注意肝毒性）。多奈派齐多奈派齐(Donepezil)：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲石杉碱甲(Huperzine A)：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。二、二、M胆碱受体激动药胆碱受体激动药占诺美林占诺美林(xanomeline)M1受体选择性激动药明显改善AD患者的认知功能和行为能力，但易引起胃肠道和心血管方面的不良反应。三、脑代谢激活药三、脑代谢激活药吡拉西坦吡拉西坦(Pirac
21、etam，脑复康、酰氨吡酮，脑复康、酰氨吡酮)抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。四、改善微循环药物四、改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱甲磺酸双氢麦角碱-R阻断药，扩管，抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。临床应用临床应用脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等 五、五、NMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药美金刚美金刚(memantine)作用机制：减少谷氨酸病理性释放所致的神经毒性；当谷氨酸释放减少时，可改善记忆过程中所需的谷氨酸传递。作用特点：改善轻、中度血管性痴呆患者的认知能力，对较严重的患者更好。Thank you！
