1、脑损伤认知功能的药物康复中国康复研究中心 朱镛连脑损伤认知功能的药物康复1前言（1）在外伤性脑损伤（TBI）10分钟内NE就可明显增加，后随之有抑郁期。谷氨酸和天冬氨酸的过量释放。TBI后DA被抑制至少数周。Ach波动，它与NE开始增加，随后长时减少。神经递质的改变可作为治疗的目标。对神经递质的掌握和操作对神经通路的修复和建立可以起到协助作用，使损伤纤维在损伤下可以生存、修复、并能重新支配，建立突触和调整神经递质功能与恢复正常行为。脑损伤认知功能的药物康复2前言（2）理论上，有一种“营养性”物质，可能存在于靠近神经递质的量子微泡中，成年的神经环路可由应用营养因子使重新接通和作用，因而认为神经递
2、质可作用着像生长信号和调解者。药物的应用在局部刺激神经元传导，增加神经递质量子并抑制突触水平的再摄取，神经通路得以保持和建立。脑损伤认知功能的药物康复3记忆的解剖基础 脑损伤认知功能的药物康复4记忆的有关结构对记忆特别重要的是间脑（丘脑背内侧核与邻近中线核的内侧部分、丘脑前核）与海马形成（齿状核、海马与旁海马回），小损伤对记忆即可造成严重损伤。膈部灰质、Accumbens核、Broca对角带、室旁核灰质，双侧病损影响记忆贮存。前额部，短时记忆；颞叶、海马、乳头体近记忆；海马短记忆过渡到近记忆。大脑皮质某些限定区域及一特殊形式有关，如颞上回的Wernicke区。脑干上部网状结构，警觉与注意对记忆
3、和学习很重要。脑损伤认知功能的药物康复5与记忆有关药物（1）1、乙酰胆碱（Ach）类（1）胆碱能性前身：胆碱、胞二磷胆碱（2）胆碱脂酶抑制剂：毒扁豆碱 他克林、安理申、艾斯能、哈伯因（石杉碱甲（3）蝇蕈性受体协同剂（Muscarinic）Receptor agonist）胆碱酯酶：乙酰甲胆碱拟胆碱性生物碱：毛果云香碱、蝇蕈碱、槟榔碱脑损伤认知功能的药物康复6与记忆有关药物（2）2、单胺能性药物 可乐宁、苯丙胺、利他林、溴隐亭、丙炔苯丙胺、麦角胺类3、其他促智药物 尼莫地平、银杏叶制剂、神经肽、脑复康、三 乐喜、三环抗抑郁制剂、加兰他敏脑损伤认知功能的药物康复7与注意有关药物 利他林 苯丙胺 可
4、乐宁 苯异妥英 普罗替林 阿米替林 去甲丙咪嗪 金刚烷胺脑损伤认知功能的药物康复8与失语有关药物 溴隐亭 d-苯丙胺 阿米替林脑损伤认知功能的药物康复9乙酰胆碱类 基础神经药理学脑损伤认知功能的药物康复10基础神经药理学（1）在解剖上，于脑中Ach可由许多神经核产生，包括Meynert的基底核，内侧隔核和对角带。在脑干是由大脑脚、脑桥和背外侧背盖核产生。胆碱能性纤维向大脑皮质等处投射，最丰富的胆碱能性支配是杏仁核和下丘脑。Ach释放取决于钙离子的输入，在活化突触后变体。在突触间隙中Ach由AchE酶性水解或为胆碱和醋酸盐，是递质 的最终活动。胆碱而后回转输送到突触前细胞靠近终末的线粒体，经由乙
5、酰转移酶的作用可能迅速再循环为Ach。脑损伤认知功能的药物康复11基础神经药理学（2）Ach受体在CNS中为蝇蕈碱和烟碱两种。前者脑中为多，后者脊髓中多。在皮质水平，蝇 碱性受体趋于对皮质锥体细胞去抑制，加强神经传导和活动。烟碱性受体受体趋于抑制传导。非选择性胆碱性刺激剂可以活化两种受体型，可以产生多个器官系统弥散性和明显的改变。所以，只有选择性的、原始的蝇蕈碱性的用于CNS临床。脑损伤认知功能的药物康复12基础神经药理学（3）直接活动的拟胆碱能性制剂，结构上与胆碱能性受体直接结合而分为酯与生物碱两种。酯类为胆碱、卵磷脂和胞二磷胆碱，临床上常用，但为4个胺组，不溶于脂质而不易通过BBB。这种嗜
6、水性质，CNS中分布就少。大剂量应用时不良反应就大，是由于刺激PNS中的受体所致。生物碱性是脂溶性，吸收好。直接活动的生物碱包括烟碱、毛果芸香碱和山梗菜碱。脑损伤认知功能的药物康复13基础神经药理学（4）间接活动的胆碱能性制剂由可逆或不可逆性抑制AchE酶的活动而作用。因而能增加内源性Ach。间接制剂结构上有两种。有机磷酸盐和氨基甲酸，前者为非可逆制剂，常为杀虫剂，可由结膜、胃肠道、皮肤和肺吸收，易分布于CNS。氨基甲酸则为新士的明、毒扁豆碱和卡巴拉丁均为可逆制剂，用于临床。间接活动拟胆碱能制剂对心血管系，胃肠道和神经肌肉接头作用大，而可有心动过缓，心输出量减少，血压下降与其他不良反应。脑损伤
7、认知功能的药物康复14胆碱能性前身（Cholinergic precursor）胆碱、卵磷脂食物中补给胆碱或卵磷脂，前者作用时间短，后者稍长，均能增加CNS中的Ach。功效一般。剂量：胆碱（6-20g/d；卵磷脂25g/d）。不良反应：流涎、出汗等，胆碱有厌恶体味，长期服用可有抑郁、侵击、睡眠障碍、迟发性运动障碍。脑损伤认知功能的药物康复15胞二磷胆碱（Citicoline）（1）在日本、欧洲用于治疗TBI和脑卒中与其他神经病变。它是Ach的前身，是嘧啶5-核苷酸药原，而分离成为胞磷和胞苷。它自然存在于食物中。在膜脂的卵磷脂和CNS中Ach的前身的合成中是重要的中间产物。增加食物中的胆碱理论上
8、增加CNS中的Ach。在临床上证实TBI有效。对轻、中度闭锁性脑损伤、脑震荡后的症状，认知记忆、头痛、眩晕和耳鸣等有效。其它的实验证实可缩短昏迷时间，缩短住院日，改进运动功能。脑损伤认知功能的药物康复16胞二磷胆碱（Citicoline）（2）制剂毒性不大，有轻不良反应，胃肠症状、恶心、呕吐最常见。眩晕、流涎、多汗和疲乏。长时的不良反应抑郁和睡眠障碍是可能的。突然停药可导致持发运动障碍。可口服、静注与肌注。口服1000mg/d；IV250-1000mg/d;IM1000mg/d。不管如何用法，其生物利用度均可达90%。口服时，水溶性制剂在胃肠道中水解可越过BBB。仅少量由尿及粪中排出。实质部分
9、均贮于组织中用于磷脂合成。脑损伤认知功能的药物康复17胆碱酯酶抑制剂（CHEI）氨基甲酸酯类：可逆制剂：毒扁豆碱、他克林、艾斯能、安理申、哈伯因。抗磷乙酰胆碱酯酶抑制剂：不可逆制剂，常为杀虫剂。脑损伤认知功能的药物康复18毒扁豆碱（Physostigmine）在AD时用作为增加记忆，是可逆性Ache/丁酰胆碱酯酶抑制剂，是氨基甲酸第三级胺，在胆碱能性受体附近可增加Ach浓度。口服与肌注的均有效。临床上对TBI病人功效不一致。Levin等用苯制剂与卵磷脂联合应用，对TBI未见有任何记忆改善。其他使用结果，有韦氏量表测定显示有记忆改善，站立平衡好转。对脑外伤后遗症，对字词言语记忆贮存有改善作用。口
10、服剂量1-8mg/d，IV和IM均有效，能透过BBB，半衰期只有30分钟，太短。不良反应故大，有腹痉挛、恶心、腹泻、呕吐、眩晕和大量出汗，故限制它的应用。脑损伤认知功能的药物康复19他克林（9-氨基四氢丫啶，Tacrine Cognex）（1）1995年，FDA即批准治疗AD，它是丫啶衍生物，一种非直接性拟胆碱能性制剂，用作为一种竞争性、可逆性，长时的胆碱酯酶抑制剂，而且阻滞丁酰胆碱酯酶和可能抑制单胺氧化酶（MAO）并增加5-HT、DA和GABA的释放。在AD,双盲、安慰对照临床试验，在涉及到它的功效产生混合性结果，即改进了认知并减慢了疾病的进展。但一直未见到该制剂用于TBI的报告。在应用本制
11、剂，特别是大剂量时，由于不能忍受的肝脏毒性和胆碱能性不良作用而撤药。脑损伤认知功能的药物康复20他克林（2）可口服或静注，后者剂量为0.25-0.5mg/kg/d。口服时则应分为开始治疗时，剂量择定和在肝功不足时的剂量。开始剂量为10mg*4/WK,计4WK。4周后取决于肝功，剂量可增为20mg*4/d。最大剂量为40mg（总计量为160mg）。如肝功不足应慎用。如果根本不，最好与食物共服，因为食物可限定吸收。制剂口服后在肝中广泛进行代谢，血清峰值发生约在2h时，稳态在24-36h时达到。作用持续约6-8h。可通过BBB，脑中浓度10倍于血浆内。本制剂可发生严重的肝中毒。用前和用后4周至6周需
12、测肝功。根据肝功决定应用剂量。不良作用：胃肠症状、眩晕、精神混乱、共济失调、失眠与肌痛。在其量超过100mg/d时发生腹痉挛率38%。脑损伤认知功能的药物康复21卡巴拉丁（1）（艾斯能Rivastigmine,Exelon）为FDA批准用于治疗AD型痴呆的认知障碍。他是一种可逆的、唯一的对海马和大脑皮质有特殊性的氨基甲酸酯AchE抑制剂。AD病人此二处受累最重。作用机理在于是唯一的选择性的对AD病人的高水平的G1形式的Ach酶作用，它与Ach G1表面受体的内部作用，抑制了水解Ach酶的能力，因而使CNS中的Ach浓度增高。本制剂已证实在临床上于CNS可在口服后12h显著的抑制AchE和丁酰胆
13、碱酯酶（butyrylcholinesterase），口服1h后血浆水平达高峰。其在对周围神经作用甚小。脑损伤认知功能的药物康复22卡巴拉丁（2）Rosler等（1999）发表了对轻至中等AD病人多中心、随机双盲、安慰对照的临床试验。对病人随诊了26周。其剂量一般为6mg/d或更多。试验显示了减缓疾病发展；在AD评定分，整体功能和参与每日活动上的认知每一项均有进步。剂量：开始 1.5mg2/d与饮食共进，延缓吸收，增加耐药性。如反应良好，剂量2周后可以增至3mg2/d，一般剂量为6mg2/d，剂量逐步增加，如临床好转，无不良反应，每2周可调整剂量直至最大6mg2/d。肾与肝功能衰竭，剂量要调整
14、。恶心、呕吐、腹泻、厌食、绞痛是常见的不良反应，还可有高血压、心律不齐、眩晕、震颤、侵击、出汗与流感样症状，胃肠道不良反应常为撤药原因。脑损伤认知功能的药物康复23安理申（1）（Donepezrl-HCL盐酸多奈哌齐Aricept）FDA与1997年批准用于治疗AD记忆丧失和认知功能障碍。是哌啶的衍生物，一个中枢性活动，非竞争性可逆的AchE抑制剂。由于能增加突触处的内源性的Ach量而增加中枢性的胆碱能性活动，它已被证实在大鼠的大脑皮质、海马、纹状体和丘脑具有对AchE的抑制活动。安理申与他克林不同，它对AchE有高度选择性，作用超过抑制丁酰胆碱每1000倍以上。安理申没有像其他抑制剂的对肝脏
15、的毒性，对脑组织表现有较大作用。对轻和中等程度的AD，该制剂已被证实可以改变认知功能和整个脑功能，这是对3个随即安慰剂-对照治疗试验的结果。脑损伤认知功能的药物康复24安理申（2）在对TBI上数个报告认为对长时记忆和MMSE分均有提高。有人对53名门诊精神病人（来自TBI）用本制剂治疗。在病人的情绪计分，日常活动的精力和兴趣，社交相互间作用均有显著性进步。Masanic（2000年）在对4名TBI病人在14周开放-标志的本制剂应用研究中发现，言语、视记忆力均有进步。本制剂在对12 名AD 病人的脑血流以SPECT证实有阳性作用，且上述报告为回顾性的。脑损伤认知功能的药物康复25安理申（3）剂量
16、：在AD时，5mg睡前服，4-6周后可增加到10mg，此时可有较大作用，但对胃肠道不良反应也较大。在肾衰、肝衰和年老病人剂量不需改变。在AD病人开始作用约在3周后，血浆峰值在3-4h后，由细胞色素450代谢由尿粪中排出。排出的半衰期在青年病人的60h和年老者的100h，生物利用度为100%。不良反应多为胆碱能性，认为可降低发作阈，发生膀胱出口阻塞，增加胃液分泌，减少心跳。潜在性的引起贫血、血小板减少和在麻醉可加重麻痹。故在有活动性胃肠疾病。近期应用非固醇类抗炎性药物，气喘、病窦综合征与有发作史者和妊娠要慎用。脑损伤认知功能的药物康复26哈伯因(1)（石杉碱甲片，Huperzine A）为我国首
17、创的纯天然、高选择、可逆性胆碱酯酶抑制剂。1990年卫生部批准由北京5大医院进行了治疗良性记忆障碍和脑器质性痴呆临床验证具有促进记忆再现和增强记忆保持，提高患者指向记忆，联想学习，图像回忆。无意义图形再认及人像回忆能力。系由植物千层塔中提取，生物活性高，高脂溶性易通过BBB，分布于大脑皮质海马等与学习和记忆有关的脑去。低剂量抑制AchE，使突触间隙Ach明显升高而现作用。脑损伤认知功能的药物康复27哈伯因（2）用量极小，口服后0-30分钟血药可达峰值，生物利用度95%以上，半衰期9.8分钟，为247.5分钟，排泄缓慢，主要由肾排出。24小时排出药量73.6%，有效作用时间可达6小时。五大医院临
18、床验证，治疗组131例（良性记忆障碍67例，器质性痴呆64例）。对比组用脑复康81例（良性记忆障碍34例，器质性痴呆47例）。随机、单盲、对照，前者良性记忆障碍组记忆改善，总有效率86.6%；脑器质性痴呆记忆改善总有效率61.0%。而脑康复组良性记忆障碍为50%。统计学处理，二者有显著差异。脑损伤认知功能的药物康复28哈伯因（3）刘副根等治疗AD14例，对照组14例，双盲法，利用MMSE、长谷川和夫痴呆量表，ADL量表韦氏记忆测定（WMS）等评定。在WMS上治疗前后分别为51.4 14.1和41.8 15.9。对照组分别35.6 16.2和37.0 11.4（P0.005）。两组有效率分别为7
19、1.4%和25.5%（P0.005）。其他量表治疗前后相比均有明显提高。剂量：100-200/次，日2-3次，日剂量不超过450，平均300。不良反应：少，有头晕、恶心、胃肠道不适。zyl:zyl:脑损伤认知功能的药物康复29蝇蕈碱性受体协同剂胆碱酯酶类：乙酰甲胆碱（methacholine）,氯化氨甲酰胆碱（carbacol）,氨甲酰胆碱(bethanechol)。后二者是不能通过BBB，作用受限。胆碱酯酶亦是如此。拟胆碱生物碱：毛果芸香碱、蝇蕈碱、槟榔碱（arecotine）均可通过BBB。但口服剂并不易被利用。槟榔碱 持续输注 +Ach前体 可提高疗效 +抗胆碱酯酶制剂脑损伤认知功能的药
20、物康复30单胺类药物利他林DA制剂及相关制剂：金刚烷胺、苯丙胺、溴隐亭、丙炔苯丙胺、麦角胺类、L-多巴脑损伤认知功能的药物康复31利他林（1）（Ritalin,methylphenidate,哌醋甲酯）精神兴奋药物，在结构上与苯丙胺相关。原用于治疗注意缺失和高度活动性障碍(Attention deficite hyperactivity disorder,ADHD)。认为它阻滞DA和NA的再摄取而增加该二递质的突触浓度，而使不同脑区这种神经递质的细胞外水平增加。在治疗剂量，该制剂可占到脑中运送DA的一半以上。该制剂是一个空腹活动药物，半衰期相对短，1.5-2.5h。在口服标准量后血浆中1-3h
21、后达高峰。故每日需服两次。制剂有5、10、20mg/片和持续性20mg释放片，后者血浆半衰期稍长，而血浆中峰值也向后移。脑损伤认知功能的药物康复32利他林（2）不良反应为剂量依赖性，轻至中高度，减量后消失。在儿童可有失眠、纳差、胃痛、头痛。稍少见的有眩晕、运动抽搐、激惹、焦虑、流涎。该制剂可能有滥用，由于它结构类似可卡因。由于阻滞自我受体（autoreceptor），该制剂可以增加 DA的有效性，在突触处可见有神经递质的再循环。ADHD病人有超量DA自我受体。这就解释该制剂可用作为改进ADHD病人的注意功能。制剂降低高度活动，增加，增加ADHD的工作行为。它的药理性质几与苯丙胺相同，不同的前者
22、对智能作用深刻而不是对运动活动上。在用该制剂时，在成人和儿童可有认知操作上的增强和空间工作记忆的改进。对持续性注意和记忆的其他方面起作用。脑损伤认知功能的药物康复33利他林（3）最近在正常人进行的功能性影像研究发现该制剂改进空间工作记忆操作而伴有背外侧额前部、补充运动区、顶后皮质，特别是左半球有rCBF的降低。一例中等度TBI后的发作性睡病，剂量10-30mg*2/d，计4个月，在剂量30mg一个月时猝倒症和白天嗜睡改进。6个月后症状消失，恢复工作，可以开车。两例TBIs病人仅存有最小的意识，用本药后见有反应率的增加，但精确度下降（一例），另一例其基线精确度好，而反应率差，用药后明显好转。脑损
23、伤认知功能的药物康复34DA制剂及其相关药物制剂简介（1）DA是脑中重要神经递质，至少有5个受体亚型，DA能性细胞主要位于黑质和下丘脑中。DA在记忆、唤醒和功能执行上是重要的，还涉及到儿茶酚胺，在脑损伤后头数小时内，CSF中的儿茶酚胺增加，在后慢性期，儿茶酚胺水平下降。血浆中的NE曾证实与Glasgow昏迷量表分变化相关，因而可与TBI的结果相关。一种肾上腺素能性神经递质的破坏产物，高香 草酸（HVA）在脑损伤后显示显著地下降，它与昏迷深度有高度相关。脑外伤性的损伤部位常使大脑皮质矢状旁的白质、胼胝体接近小脑上脚的脑桥-中脑连接处，为包含许多DA通路的脑区。脑损伤认知功能的药物康复35DA制剂
24、及其相关药物制剂简介（2）损伤机理和损伤部位的不同可以有不同神经递质的代谢，并使神经的脑功能发生一过性，永久性和不可逆的改变。在TBI时，高速、长时减速造成弥散性轴束损伤（DAI），其特征为大脑半球、小脑和脑干中广泛性轴束损伤，由于中脑细胞损伤，DAI常有DA重组的减少。在中等和严重TBI时，加强DA能性通路的药物曾成功地改进认知敏锐性和知晓度。反之，阻滞DA能性药物在TBI早期恢复时是禁用的。脑损伤认知功能的药物康复36金刚烷胺（1）金刚烷胺作用在这些生化通路上，可以保护或保存这些细胞功能，它是一种三环水溶性胺盐，影响着CNS中儿茶酚胺的合成、聚集、释放和再摄取，吸收迅速，但不代谢。金刚烷胺
25、约90%原样地由尿排出。排出半衰期是9.7至14.5h，分布于所有的组织中，包括CNS，口服后14h血浆中水平达到峰值。金刚烷胺可使脑中神经元引起DA的释放，并延迟神经细胞的DA再摄取。它还具有较大的NMDA受体的拮抗作用。在损伤早期起到神经保护作用。脑损伤认知功能的药物康复37金刚烷胺（2）金刚烷胺在动物身上可增加CSF中的高香草酸水平。认为它作用在突触前增加DA释放和抑制DA再摄取，即突触后作用在DA受体上，可能由增加突触后，DA受体密度或改变DA受体的结构所致。金刚烷胺可以阻滞NMDA通道，在损伤后头几小时或数天，它可以改进兴奋神经递质，神经生长因子，促进TBI后数周中神经恢复。反之，在
26、CNS中阻滞DA，对脑损伤后的神经恢复是有害的。在 TBI或卒中时应用金刚烷胺可使病人更敏锐和活跃。脑损伤认知功能的药物康复38金刚烷胺（3）Meythaler等（2002）对35名交通事故造成的TBI病人，住院头24h内Glasgow昏迷量表为10或更低，应用金刚烷胺200mg或安慰剂，每一样使用6周（共12周）为随机、双盲、安慰-对照交叉性设计。病人顺序性恢复，在第一组第一个6周内接受金刚烷胺，各量表分别增加MMSE14.3分（p=0.0185）；Disability Rating Scale(DRS)9.8分（p=0.0022）；Glasgow Outcome Scale(GOS)0.8
27、分（p=0.0077）；FIM认知分（FIM-cog）15.1分（p=0.0033）。但在第2至6周内接受了安慰剂则无进步（p0.05）。脑损伤认知功能的药物康复39金刚烷胺（4）在第二组病人先用安慰剂再用金刚烷胺，使用药物第2个6周后，其进步为MMSE10.5分；DRS9.4分（p=0.0006）；GOS0.5分（p=0.0231）；FIM-cog 11.3分（p=0.0030）。在第一个6周安慰剂则示自然恢复（p=0.0015），然而在这一组金刚烷胺治疗的第6周，12周间统计学上有显著的恢复。加分为MMSE6.3分（p=0.0409）；DRS3.8分（p=0.0099）；GOS0.5分（p
28、=0.4008）,FIM-cog 5.2分（p=0.0173）.故病人在TBI时不管是否伴有DAI，在3个月内应用金刚烷胺一致性的倾向即更迅速地改进功能。脑损伤认知功能的药物康复40 金刚烷胺（5）不良反应和毒性反应：主要是行为上的，失眠、逼真梦境、厌食、幻觉、激惹、神经质、攻击、活动增多、神经病、谵妄、抑郁，在剂量减少时症状消失，可以降低发作阈。400mg/d时易引起发作，低剂量则不能，可引起皮肤网状青紫，超剂量时有心律失常。与苯乙肼（phenelzme）共用可引起高血压、肾衰时血清浓度升高。突然停药可发生 精神抑制性恶性综合症（NMS）或精神抑制性诱导木僵（neuroleptic-indu
29、ced catatonia）脑损伤认知功能的药物康复41与DA制剂有关药物苯丙胺（Amphetamine）(1)多巴胺NA系统制剂。在人与动物模型均已证实能增进运动功能。能巩固记忆与长时记忆。剂量：0.1mg0.2mg/kg，一次服。不良反应：心动过速、心悸、焦虑、激惹、幻觉等。脑损伤认知功能的药物康复42与DA制剂有关药物溴隐亭（Bromocryptine）一种DA受体的协同剂，麦角碱衍生物，低剂量时影响D1、D2受体（突触前），对DA释放起抑制作用。较大剂量时犹如DA突触后受体协同剂，用于治疗帕金森病。McDowell等（1998）对24各中等到严重变的TBI病人，病期4周余，用溴隐亭双盲
30、、安慰剂-对照组治疗。在代表前额叶的几种作业上试验有显著改善，剂量是2.5mg，试验前90分钟服用。类同报告（Dobkin）在对前脑中间底部损伤手术后的病人以溴隐亭治疗，记忆和言词学习均有良好进步。Passler等回顾性研究认为应用溴隐亭2.5mg2/d对TBI后的植物状态恢复迅速。计量：10mg15mg/d不良反应为胃肠不适，运动障碍、精神发作。脑损伤认知功能的药物康复43与DA制剂有关药物丙炔苯丙胺（Selegiline）(3)是一种单胺氧化酶抑制剂（MAOI），在低剂量时选择抑制MAOB受体，高剂量时抑制NAOA与MAOB受体。可作为PD治疗时的附加剂。认知增强剂，并能促进偏瘫后运动功能
31、恢复。剂量：5mg Bid脑损伤认知功能的药物康复44与DA制剂有关药物麦角胺（Ergotamines）(4)其中甲磺酸类麦角（Ergoloid mesylate）是四种二氢麦角毒素衍生物联合体。FDA批准用于治疗原发性智能减退，它是DA、D1、D2受体的协同剂。能增加海马Ach释放而收治疗之效。对AD，对行为上作用较认知作用更大。剂量：3mg12mg/d，大于4mg/d较小剂量更有效。脑损伤认知功能的药物康复45甲磺酸二氢麦角碱（Dihydroergotoxin Mesylate）及相关药物舒脑宁（依舒佳林，Ischelium）2.5mg，日二次。培磊能（甲磺酸二氢麦角碱缓释剂Comderg
32、ocrine mesylate Perenan）2.5mg，日二次氢化麦角碱（Stofilan）1.5mg,日三次。活血素（Vasobral 法）每4ml含二氢麦角隐亭甲磺酰盐4mg,咖啡因40mg,2ml,日三次。喜锝镇（Hydergine）1mg，日三次。脑损伤认知功能的药物康复46与DA制剂有关药物L-dopa（2）Scheidtmann（2001）等应用L-dopa和周围脱羧酶抑制剂Nacom对47名缺血性脑卒中病人（病期有超过6个月的）应用双盲、安慰对照实验。L-dopa原是增加DA水平的，此处则是增加NE水平的。治疗对运动功能有效，甚至3个月后仍持续恢复着，且无副作用。TBI，几个
33、临床治疗研究提示DA制剂在康复上的应用。脑损伤认知功能的药物康复47其他促智药物银杏叶制剂：金纳多、银可络、天保宁等。神经肽脑复康三乐喜三环抗抑郁制剂加兰他敏脑损伤认知功能的药物康复48银杏叶制剂（Ginkgo Biloba）能增加缺血组织中血管再形成，抑制血小板活化因子和清除自由基。能增加短时记忆，减少反应时间，增加信息过程速度，对AD、血管性痴呆记忆、注意障碍有效。剂量：120mg-130mg/d或60mg/d。不良反应：甚少。脑损伤认知功能的药物康复49神经肽（Neuropeptides）其中血管加压素（Vasopressin）研究得最多。对难解字的贮存，对筛选数字可减少反应时，有些认为
34、停药后即消失。剂量：1mg/d。不良反应：与利尿和血管加压作用有关。脑损伤认知功能的药物康复50脑复康（吡烷酮酯胺、吡乙酰胺 Piracetam Nootropil）（1）有很多的作用，可以增加NE水平，有抗血小板活动作用，卒中时可作为神经保护剂，似乎对改进记忆也有作用。在大鼠出生后3天注射6-羟多巴胺（6-OHDA）造成学习和记忆障碍并减少额部皮质和海马中的NE后以本药治疗，可以消除6-OHDA的遗忘作用并使额叶皮质和海马中的NE水平恢复正常。此外，它还能防止大鼠由注射乙基黄原酸盐乙酯钾引起的记忆障碍，本药因而作用似乎涉及到多个神经递质包括NE、DA、5-HT，后者是经由抑制单胺摄取而作用。
35、脑损伤认知功能的药物康复51脑复康（2）对卒中急性期或亚急性期,本药用后在以SPECT的rCBF测定证实。在与安慰剂对比，rCBF有改进。在手脚活动上，失语症和精神病量表上均有显著进步。本药对卒中后（6-9周）的失语治疗12周后，当与安慰剂组对比有显著性进步。PET测定在应用本药后Heschl回、Wernicke和Broca区血流明显增加而在安慰剂组反在左中央回有显著性活化。脑损伤认知功能的药物康复52三乐喜（Aniracetam）为新一代-内酰胺类脑功能改善剂，为脑代谢增强剂。可影响谷氨酸受体系统而起促智作用。用于卒中引起的记忆减退和血管性痴呆以及中老年人的记忆减退。口服0.2，每日三次。不
36、良反应：口干、嗜睡、食欲减退、皮疹、便秘等。脑损伤认知功能的药物康复53加兰他敏（Galanthamine）近期文献报道有促智作用。2-5mg（1ml/支）或1mg（1ml/支）。2.5mg-10mg IM或 H，qd.。儿童0.1mg/kg qd.。不良反应：癫痫、运动亢进、哮喘、心绞痛、心动过环、青光眼禁忌。脑损伤认知功能的药物康复54注意（Attention）利他林拟交感神经药物，对注意障碍70%-80%可得到改善。改进警觉性、集中注意力、维持注意力与增加认知灵活性。在急慢性TBI均能改善病人注意力。剂量：15mg Bid。脑损伤认知功能的药物康复55苯异妥因（Pemoline）拟交感神
37、经药物，间接活化儿茶酚胺制剂。对注意缺失病人有效。半衰期长，一天用药一次即可。剂量：2-3mg/kg/d。脑损伤认知功能的药物康复56环抗抑郁剂对记忆注意障碍病人有效。主要为丙咪嗪、阿米替林等。对慢性TBI病人能改善警觉。脑损伤认知功能的药物康复57金刚烷胺DA能性协同剂，能改进视觉注意、信息过程速度与集中力。剂量：200mg-400mg/d。能降低发作阈，激发精神症状。脑损伤认知功能的药物康复58失语症溴隐亭 d-苯丙胺 阿米替林脑损伤认知功能的药物康复59视觉知觉障碍d-苯丙胺脑损伤认知功能的药物康复60结语（1）脑损伤以脑卒中和脑外伤多见，病人仍在不断增加，形势要求要有更有效的方法对付。新的治疗策略因而不应单是集中于如何减少损伤还要努力加强功能恢复。治疗不是直接减少急性神经病理，还要应用药物增强康复，减少症状。脑损伤认知功能的药物康复61结语（2）功能的改进是由树突的生长、突触功能的增强、突触的生长等机制而发生的。药物康复的目的因而是在于经过这样的机制，在药物停用后仍能保持它的功能作用。试验提示药物康复的重要因素是用药时间和它与康复措施、环境的良好结合。在脑损伤后一年，干预仍可有帮助。脑损伤认知功能的药物康复62
