1、镇痛药临床医学教学镇痛药临床医学教学疼痛：v直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映v保护性警觉机能v许多疾病的常见症状v剧烈的疼痛：-使病人感觉痛苦-血压降低、呼吸衰竭甚至导致休克而危及生命镇痛药临床医学教学2镇痛药v选择性地抑制痛觉中枢v-有麻醉性副作用-麻醉性镇痛药v-不影响意识、v-不干扰神经冲动的传导v-不影响触觉、听觉等。镇痛药临床医学教学3作用机制：1.作用于阿片受体。2.与非甾体抗炎药镇痛作用机制（抑制前列腺素合成）有区别。按来源分类：吗啡及其衍生物、合成类。镇痛药临床医学教学4一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物1、来源2、理化性质3、作用4、官能团改造-衍生物5、结构改造-合
2、成类6、构效关系镇痛药临床医学教学5v 吗啡 拉丁名：Morphine 吗啡是阿片中最主要的生物碱（约1020%），v1805年德国化学家F泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morpheus）的名字命名为“吗啡。1、吗啡的来源镇痛药临床医学教学66.26国际禁毒日：珍爱生命 远离毒品 镇痛药临床医学教学71800190020001805提提取取分分离离确确定定分分子子式式18471927阐阐明明化化学学结结构构 全全合合成成证证明明确确对对构构型型19521968C18H22NO3ONCH3HOOHONCH3HOOH镇痛药临床医学教学82、理化性质v结构：1）部分氢化
3、菲，5个环稠合，刚性结构2）含有5个手性碳原子（5，6，9，13，14）3）天然来源吗啡 左旋体 命名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物镇痛药临床医学教学9性质v1）两性化合物（盐酸盐）,3位酚羟基，呈弱酸，17位的叔胺呈碱性。镇痛药临床医学教学10v2）性质不稳定（3-OH），光照下易氧化变质碱性、铁离子、日光催化易氧化制剂和贮存酸性条件稳定（pH35），抗氧剂（亚硫酸氢钠）镇痛药临床医学教学11v3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡阿扑吗啡（催吐）镇痛药临床医学教学123、作用v作用：镇痛、止咳；v副作用：成瘾性；抑制呼吸中枢；呕吐；便秘；产生
4、欣快的幻觉等。镇痛药临床医学教学13二、半合成镇痛药 v吗啡结构改造（3、6、7和8的双键、17位N）镇痛药临床医学教学141、对OH的修饰：v醚化（烷基化）：v可待因（Kodeine）：镇痛作用是吗啡的1/7；镇咳作用是吗啡的1/4；可待因：镇痛作用减弱，成瘾性下降。ONCH3OHCH3O可待因镇痛药临床医学教学15v6-OH醚化（烷基化）、酰基化后，镇痛和成瘾性均增加。v3、6位均乙酰化后-海洛因（Heroin）镇痛作用是吗啡的510倍，但是更易成瘾！毒品！禁用！ONCH3海洛因OCOCH3CH3COO镇痛药临床医学教学162、双键v加氢还原同时6-OH被氧化生成双氢吗啡酮v镇痛作用较吗啡
5、强8倍。v成瘾性增加。v双氢吗啡酮的14位v引入OH得到羟吗啡酮v镇痛作用是吗啡的10倍。ONCH3HO双氢吗啡酮OONCH3HO羟吗啡酮OOH二者的成瘾性更强二者的成瘾性更强镇痛药临床医学教学17v在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到美托酮v镇痛和成瘾性分离较为显著v镇痛作用是吗啡的3倍，成瘾性小，v可以口服，是较吗啡为优的镇痛药。ONCH3HO美托酮OH3C镇痛药临床医学教学183、对N修饰vN上可以被不同的烷取代基：v苯乙基苯乙基吗啡吗啡镇痛作用是吗啡的14 倍。CH2CH2ONCH2CH2HOOH345678镇痛药临床医学教学19v烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等35个碳的取代基取代后，镇痛
6、作用减弱、拮抗作用增强。v烯丙基吗啡是阿片受体的拮抗剂。吗啡中毒解救剂。ONHOOH345678CH2CH=CH2烯丙基吗啡镇痛药临床医学教学20v纳络酮：v17-烯丙基取代的衍生物17位N上35 个C 取代基，镇痛作用降低，成为阿片受体拮抗剂。v吗啡过量的解毒剂。ONHO345678CH2CH=CH2纳洛酮OONHO345678纳曲酮OH2C镇痛药临床医学教学21三、合成镇痛药 v天然产物的结构简化，结构分四类镇痛药临床医学教学221.吗啡喃类v吗啡结构中去E环NCH3HO左啡诺n镇痛作用是吗啡的4倍，n可以口服，作用时间达8h.ONCH3HOOH酒石酸布托啡诺用于中度、重度疼痛、成瘾性小。
7、镇痛药临床医学教学232、苯吗喃类v进一步，打开C环：v保留A、B、DNCH2CH=CHO喷他佐辛CH3CH3CH3CH3ONCH3HOOH镇痛作用是吗啡的1/3，但是几乎无成瘾性。第一个非麻醉性镇痛药。镇痛药临床医学教学243.哌啶类v吗啡结构中仅保留A和D环第一个合成类，活性低，成瘾性低。又名：度冷丁镇痛药临床医学教学25盐酸哌替啶：v化学名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐镇痛药临床医学教学26（2）枸橼酸芬太尼（麻）v化学名：N-1-（2苯乙基）-4-哌啶基-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐哌替啶改造：酯换成电子等排体酰胺。镇痛药临床医学教学284.氨基酮类v无吗啡类通常的吡啶环D环v
8、（1）盐酸美沙酮（麻）化学名：4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐镇痛药临床医学教学29v化学性质：1）水溶性，不稳定，光照变质。6位手性碳，左旋活性右旋，用消旋体。v代谢与作用特点：1）作用时间长（N-氧化、N-去甲基、苯环羟基化、羰基还原，代谢产物都有镇痛活性）。2）成瘾小，可替代疗法戒毒。镇痛药临床医学教学30（2）右丙氧芬（麻）两个手性碳：1）右旋体 镇痛2）左旋体 镇咳用于解热镇痛复方制剂，有依赖性。盐酸美沙酮镇痛药临床医学教学31四、其他合成类四、其他合成类v1.盐酸布桂嗪（麻）结构：哌嗪，苯丙烯，丁酰基作用特点:显效快（10），有成瘾性镇痛药临床医学教学322.苯噻啶
9、三环（苯、环庚烯、噻吩）哌啶H1受体拮抗剂，偏头痛，镇静。镇痛药临床医学教学333.盐酸曲马多 结构环己烷2个手性碳特点：苯环和二甲氨基甲基呈反 式，有活性；成瘾性小，阻断疼痛的传导。镇痛药临床医学教学34五、镇痛药的构效关系五、镇痛药的构效关系v共同的结构特征 镇痛药临床医学教学35v三个部分与受体三点结合1）一个碱性中心，在生理pH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子a结合2）具有苯环，与受体平坦区b结合3）烃基部分（吗啡C15/C16）凸出于平面，正好与受体凹槽C相适应药效团：苯基和哌啶环镇痛药临床医学教学36主要药物v盐酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、右丙氧芬镇痛药临床医学教学37远离毒
10、品ONCH3OHCH3O可待因ONCH3海洛因OCOCH3CH3COO镇痛药临床医学教学38v毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。神药品。v麻醉药品及精神药品品种目录中列明了麻醉药品及精神药品品种目录中列明了121种种麻醉药品麻醉药品和和130种种精神药品精神药品。镇痛药临床医学教学39毒品的分类v从毒品的来源：天然毒品、半合成毒品和合成毒品三大类。v天然毒品是直接从毒品原植物中提取的毒品，如鸦片。v半合成毒品是由天然毒品与化学物质合成而得，如海洛因。v合成毒品是完全用有机合成的方法制造，如冰毒。镇痛药临床医学教学40v从毒品流行的时间顺序:可分为传统毒品和新型毒品。v传统毒品一般指鸦片、海洛因等阿片类流行较早的毒品。v新型毒品是相对传统毒品而言，主要指冰毒、摇头丸等人工化学合成的致幻剂、兴奋剂类毒品，在我国主要从上世纪末、本世纪初开始在歌舞娱乐场所中流行 镇痛药临床医学教学41珍爱生命 远离毒品 v1支长效纳曲酮缓释剂有效拮抗海洛因一年。镇痛药临床医学教学42
