1、辅助内分泌治疗时长的探讨5年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要ER+与ER-乳腺癌复发风险的时间趋势不同http:/seer.cancer.gov/seerstatTAM辅助治疗5年后，患者仍存在复发和死亡风险Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet 2011;378:77184疾病复发乳腺癌死亡TAMAfter TAMTAMAfter TAM12%13%3%9%后续强化内分泌治疗的策略与证据TAMAITAMTAMAIATLAS,aTTomMA.17,NASBP B33
2、,ABCSG 6a0y 5y 10y可行策略现有证据5年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3年 TAM3-2年AI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要NSABP B-14：淋巴结阴性患者，5年TAM辅助治疗结束后延长TAM治疗无益Fisher et al.J Natl Cancer Inst.2001;93:684-690.无病生存（DFS）：TAM组劣于对照组（p=0.03）无复发生存（RFS）:两组间不存在差异（p=0.13）1061009080706050Year%#atrisk56958353152749147222
3、9209531527491472229209554560529528257239P=0.03PlacTam569583137#Pts.#Evenis47#EvenisP=0.13P=0.07Disease-Free SurvivalRelapse-Free SurvivalSurvival3457#Deaths39012345670123456701234567ER+LN-中位随访81个月NSABP B-14：安全性评价延长使用TAM可导致其他疾病风险增加子宫内膜癌缺血性心脏病脑血管事件等Fisher et al.J Natl Cancer Inst.2001;93:684-690.10年TA
4、M vs 5年 TAM 新证据接受辅助TAM治疗5年他莫昔芬 20mg po QD*5年终止内分泌治疗Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.ATLAS(N=12894；ER+N=6846）aTTom(N=6934)子宫内膜癌（10y vs 5y）ATLAS：3.1%vs 1.6%aTTom：2.9%vs 1.3%10年TAM vs 5年 TAM META 分析Al-Mubarak M,et al.2014 PLoS ONE 9(2):e88238.10年 TAM 治疗小结延长术后辅助TAM治疗至10年，随访5年无明显获益，延长随访10年后产生RFS获益长期应用可能
5、导致子宫内膜癌发生率升高他莫昔芬10年辅助治疗明显降低复发率及乳腺癌相关死亡率，但在治疗过程中应严密监测，避免子宫内膜癌及血栓相关并发症的发生MA.17研究设计主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱随机分组a他莫昔芬安慰剂 qdb来曲唑 2.5 mg qda近5年的辅助治疗5年后续辅助治疗0-3个月n=2575n=2582an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性)Goss et al.N Engl J Med.2003;349:1793;Goss et al.J Natl Cancer Inst.
6、2005;97:1262.确诊乳腺癌(N=5157)绝经后 ER+和/或PgR+任何淋巴结状态 ECOG PS：0-2 在随机分组时无复发MA.17早期和最终分析早期分析1中位随访：27.5个月DFS：HR:0.61;P0.001 OS：HR:0.76;P=0.25最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0.58；P0.001DDFS：HR=0.60；P0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Goss et al.N Engl J Med.2003;349:1793.2.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.他莫昔芬N=51875 年中位
7、随访时间(月)30月ITT分析64月ITT分析来曲唑 n=25932003年10月，MA17试验中期分析公布，文章公开发表在N Engl J Med上由于来曲唑的卓越疗效，试验提前揭盲，随后2/3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗0-3 个月RGoss et al.J Clin Oncol.2008;26:1948.安慰剂 n=2594MA17研究提前揭盲，2/3的安慰剂组患者换来曲唑治疗 来曲唑(PLAC-LET)n=1579 来曲唑 n=2457 安慰剂(PLAC)n=80454月ITT分析27.5月ITT分析揭盲MA.17揭盲后ITT分析Update of Ingle et al.J Clin
8、 Oncol.2006;24(18S):15s.Abstract 549.HR=风险比；CI=可信区间;DFS=无病生存；DDFS=无远处转移生存；OS=总生存；CBC=对侧乳腺癌尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势a多变量分析；包括所有因素的分层Cox回归分析b包括试验分层因素（受体状态、淋巴结状态、之前接受的辅助化疗）的分层时序检验Ingle et al.Ann Oncol.2008;19:877.结论:来曲唑后续强化显著改善DFS，DDFS对揭盲后安慰剂组2/3患者转用来曲唑进行IPCW、SCC校正还原后显示OS获益MA.17长期随访：校正交叉换药
9、的分析结果N=样本量;E=分析时的事件数Jin H,Tu,Zhao N,Shepherd L,Goss P J Clin Oncol 30:718-721Shao J,et al.Stat Med.2005 Jun 30;24(12):1783-90.ITT:意向治疗分析结果IPCW：逆删失概率加权法SCC,由Shao,Chang,和 Chow提出的统计方法后续强化内分泌治疗阿那曲唑同样有效改善DFS依西美坦疗效尚不确切EXETAMPLA5年5年RNSABP B-33ANATAMNo TreatmentABCSG-6aTAM+AGR1.Jakesz R,et al,J Natl Cancer
10、Inst 2007;99:18451853.2.Mamounas EP,et al,J Clin Oncol 2008;26:19651971.5年 TAM后，延长TAM与5年AI比较LetrozolePlaceboAI的效果相对更明显5年后就可以看到两组差异两组的DFS曲线随时间分离Ingle et al.Breast Cancer Res Treat.2006;99:295.5年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3年 TAM3-2年AI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要2-3年TAM3-2年AI，延长AI满5年1.Na
11、tional Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer.V.1.2016 2.J Clin Oncol 32:2255-22695年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3y TAM3-2yAI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要2015 ASCO：LATER trial研究设计：开放，随机对照III期研究首要研究终点：浸润性乳腺癌事件（invasive breast cancer event）
12、：包括原发，或局部、区域、远处复发转移，及对侧乳癌入组患者绝经后ER+&/or PR+早期乳腺癌辅助内分泌治疗至少4年辅助内分泌治疗结束超过12个月无复发新发乳腺癌ITT 人群：N=360 中位随访事件:3yrs随机分层淋巴结状态:N+/N-/未知辅助内分泌:SERM/AI/Other 来曲唑 5 years观察5 years入组时间:2007年5月-2012年3月AI:aromatase inhibitorSERM:selective oestrogen receptor modulatorAET:adjuvant endocrine therapyLET:letrzle 2.5 nig d
13、aily poOther:ovarian function suppression or sequential/combination Al and SERMRANDOMISATIONN=181N=179Zdenkowski,et al.2015 ASCO2015 ASCO：LATER trial基线条件辅助内分泌治疗结束到入组（无治疗间期）的中位时长为2.7年Table 1.Baseline characteristics.aovarian function suppression,combination or sequential SERM/aromatase inhibitor部分患者5
14、年辅助内分泌治疗含有芳香化酶抑制剂2015 ASCO：LATER trial结果LET明显降低了 浸润性乳腺癌事件 及 无病生存事件 的发生率Zdenkowski,et al.2015 ASCO2015 ASCO：LATER trial不良反应LET较无治疗的对照组，不良反应发生率并没有明显升高骨痛及高血压，骨折等发生率，还略低于观察组Zdenkowski,et al.2015 ASCO2015 ASCO：LATER trial结论部分入组患者接受过含有芳香化酶抑制剂的辅助内分泌治疗，提示延长AI辅助治疗时间超过5年可进一步获益LET较观察组，在辅助内分泌结束将近3年后，再次开始用药，仍然有效
15、降低了浸润性乳腺癌相关事件的发生期待后续强化辅助治疗的研究结果MA-17R、NSABP-B42Zdenkowski,et al.2015 ASCOAI治疗时长超过5年是否可带来更大获益多个研究正在进行5年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3y TAM3-2yAI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要如何确定后续强化内分泌治疗的目标人群具有较高的远期（5-10y）复发风险简单的临床指标-Age,LN,Size,Grade整合多个临床病理数据的测评系统-Adjuvant！Online-PREDICT分子表达谱工具-PAM50 ri
16、sk of recurrence(ROR)score-BCI（breast cancer Index）-EndoPredict保证较充分的内分泌治疗敏感性ER/PR表达的影响远期复发风险-临床病理指标LN+及T2-3期肿瘤具有较高的远期复发风险From ATAC N=940J Natl Cancer Inst;2013;105:15041511MA17试验：淋巴结阳性患者获益更明显*来曲唑的临床获益具有统计学意义.Update of Goss et al.J Clin Oncol.2004;22(suppl):847.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:
17、1262.Dodwell.Cancer Treatment Reviews(2008)34,137 144OS：淋巴结阴性并未转换为OS获益，可能与这组人群预后较好，死亡事件少有关MA.17：绝经前、后患者后续强化均获益，绝经前妇女获益更多HR=0.25P0.0001 HR=0.69P=0.0008424465215721207580859095100绝经前 绝经后%无事件发生率(4 年)DFSN=绝经前vs 绝经后 HR=0.39 P=0.0210.1%3.3%来曲唑安慰剂Goss PE,et al.Presented at:32nd Annual SABCS,2009.Abstract 1
18、2.远期复发风险-分子表达谱工具Breast Cancer Index（from ATAC N=665)评价LN阴性患者的0-5年与5-10年转移风险预测准确性优于21-gene RS和IHC41.Lancet Oncol 2013;14:106776 2.J Natl Cancer Inst;2013;105:15041511PAM50 Risk Of Recurrence（from ATAC N=940)评价混合人群（30%LN+）的0-5与5-10 年转移风险预测准确性优于21-gene RS和IHC4保证治疗敏感性：ER/PR 状态1.JCO 2012;30:729-734 2.BMC Med 2015;13:2543.Clin Cancer Res;21(12)June 15,2015 2763-2770ER+按mRNA表达强度的年复发率（ATAC N=1009)TAM治疗延长至10年可能获益，但疗效未能在后续强化治疗期间体现长期应用TAM存在一定安全风险来曲唑后续强化治疗疗效确凿，为唯一批准用于后续强化治疗的AI远期复发风险高，内分泌治疗敏感的患者将从后续强化内分泌治疗中获益更多总结“MCC批号FEM1601156 有效期2017-01-19，过期资料，视同作废”
