1、遗传性共济失调病例讨论 患者,男性，27岁，未婚，务农，安徽颍上县人。系“先后视力下降，智能减退，双下肢无力，易跌跤20年”入院。一般情况及主诉一般情况及主诉1996年：视物不清，当地考虑“白内障”，未手术。上述症状呈渐进性加重。1998年：看不见物体，外院予白内障手术后视力缓慢恢复。1999年：双侧跟腱部硬肿物，后逐渐增长增粗；同时智能下降。年：行走时跟腱疼痛，双下肢渐进性无力，步态拖步，双下肢交叉。年：腰痛和肉眼血尿，外院行“双肾切开取石”手术。年3月：门诊拟诊为“遗传性痉挛性截瘫（复杂型）”收。病前无感染、外伤、疲劳、免疫接种等病史。病程中无言语不清、手抖等锥体外系症状，无精神行为异常，
2、无全身抽搐，无头痛头晕不适，饮食及大小便均正常。现病史现病史 6岁时有“高热”史，具体情况不详。否认肝炎及肺结核病史，否认心脏疾病史等。患者在发病前运动、智能发育较同龄人无差别，各种疫苗按时接种。家族史中否认有类似症状患者。既往史、个人史、家族史既往史、个人史、家族史神志清楚，言语略含糊。对时间、地点定向力差，计算力差，远近记忆力差。远视力左侧裸眼，右侧裸眼。双侧眼球活动自如，未引出眼震。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧软腭抬举正常，咽反射正常。双上肢肌张力正常，双下肢肌张力呈重度折刀样增高，双下肢膝腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性，双侧巴氏征未引出。双手指鼻试验及跟膝胫试验不稳不准,快复轮替动作笨拙
3、，Romberg征睁闭眼均不稳，深浅感觉检查正常。双下肢皮肤呈鱼鳞样改变，双侧高足弓。双侧跟腱可触及条索状肿物，约15cm*7cm*3cm，质硬，压痛（+）。神经系统体检神经系统体检四肢神经传导速度测定：未见明显异常。视觉诱发电位：未见明显异常。血脂：基本正常。韦氏成人智力量表：提示智能缺损。头MRI：双侧小脑齿状核可见对称性异常信号，T1WI呈低信号，T2WI呈混杂信号，DWI呈低信号。辅助检查辅助检查根据患者病史特点以及体检结果根据患者病史特点以及体检结果大脑大脑小脑小脑脊髓脊髓根据患者病史特点以及体检结果根据患者病史特点以及体检结果已排除暂未累及：已排除暂未累及：儿童期起病儿童期起病 慢
4、性病程，进行性加重慢性病程，进行性加重 随时间推移，逐渐出现多系统损害随时间推移，逐渐出现多系统损害遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病晚发性（晚发性（late-onset inherited ataxias）早发性（早发性（early-onset inherited ataxias）1、Friedreich共济失调2、腱反射存在的早发性小脑性共济失调3、性腺功能减退的小脑性共济失调4、肌阵挛性小脑性共济失调5、Behr综合征6、耳聋性小脑性共济失调7、锥体外系症群性小脑性共济失调 8、早发性小脑性共济失调伴白内障及精神发育迟滞9、维生素E缺乏性共济失调10、早发性眼运动失用性共济失调11、无脂蛋白血
5、症12、共济失调毛细血管扩张症13、Charlevoix-saguway的常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调14、氨基己糖酶A缺乏症15、线粒体脑病16、遗传性无铜蓝蛋白血症17、脑白质营养不良合并进行性小脑共济失调18、脑腱黄瘤病、脑腱黄瘤病19、X性连早发性遗传性共济失调 本病是全身脂质代谢紊乱，含脂质的组织和巨噬细胞局本病是全身脂质代谢紊乱，含脂质的组织和巨噬细胞局限于真皮或肌腱出现结节、斑块的黄瘤，并且侵犯周围神经限于真皮或肌腱出现结节、斑块的黄瘤，并且侵犯周围神经和中枢神经系统出现相应的临床表现，构成脑腱黄瘤病。和中枢神经系统出现相应的临床表现，构成脑腱黄瘤病。常染色体隐性遗传，系固醇
6、27-羟化酶CYP27A1基因的多突变，造成胆汁酸合成缺陷，胆固醇及二氢胆固醇在神经系统、肌健、晶状体、肺、骨骼等组织异常堆积,引起多系统受累症状。可幼儿期起病，逐渐发展到成人。特征特征上述症状呈渐进性加重。对时间、地点定向力差，计算力差，远近记忆力差。血清CK持续或间断升高。10、早发性眼运动失用性共济失调1、Friedreich共济失调患者,男性，27岁，未婚，务农，安徽颍上县人。（可掩盖小脑病变引起的肌张力减低、腱反射减弱、蹒跚步态等）双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧软腭抬举正常，咽反射正常。7、锥体外系症群性小脑性共济失调8、早发性小脑性共济失调伴白内障及精神发育迟滞血清CK持续或间断升
7、高。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧软腭抬举正常，咽反射正常。常染色体隐性遗传，系固醇27-羟化酶CYP27A1基因的多突变，造成胆汁酸合成缺陷，胆固醇及二氢胆固醇在神经系统、肌健、晶状体、肺、骨骼等组织异常堆积,引起多系统受累症状。6岁时有“高热”史，具体情况不详。根据患者病史特点以及体检结果（可掩盖小脑病变引起的肌张力减低、腱反射减弱、蹒跚步态等）1998年：看不见物体，外院予白内障手术后视力缓慢恢复。1999年：双侧跟腱部硬肿物，后逐渐增长增粗；CYP27A1 属于细胞色素P450 家族，是胆固醇合成胆汁酸过程的一个重要酶，位于2q33，包含有9个外显子,2286 个核苷酸编码531 个氨
8、基酸。常见临床表现90%85%73%50%肌腱黄瘤肌腱黄瘤智力低下智力低下癫痫癫痫儿童发病儿童发病的白内障的白内障共济失调共济失调等小脑征等小脑征四肢无力，腱反射四肢无力，腱反射减退或消失，手套减退或消失，手套袜套样感觉障碍袜套样感觉障碍可为最早的临床表可为最早的临床表现，婴儿期即可出现，婴儿期即可出现现构音含糊、饮水呛构音含糊、饮水呛咳、咽反射亢进、咳、咽反射亢进、下颌反射亢进下颌反射亢进少见的可有骨质疏松、冠心病、过早的少见的可有骨质疏松、冠心病、过早的动脉粥样硬化、帕金森综合征。动脉粥样硬化、帕金森综合征。其他临床表现双上肢肌张力正常，双下肢肌张力呈重度折刀样增高，双下肢膝腱反射亢进，双
9、侧踝阵挛阳性，双侧巴氏征未引出。10、早发性眼运动失用性共济失调（遗传性共济失调-侏儒-智力缺陷综合征）双侧眼球活动自如，未引出眼震。患者,男性，27岁，未婚，务农，安徽颍上县人。双上肢肌张力正常，双下肢肌张力呈重度折刀样增高，双下肢膝腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性，双侧巴氏征未引出。常染色体隐性遗传，系固醇27-羟化酶CYP27A1基因的多突变，造成胆汁酸合成缺陷，胆固醇及二氢胆固醇在神经系统、肌健、晶状体、肺、骨骼等组织异常堆积,引起多系统受累症状。16、遗传性无铜蓝蛋白血症视觉诱发电位：未见明显异常。CT/MRI可见小脑萎缩，或侧脑室轻度增大。双手指鼻试验及跟膝胫试验不稳不准,快复轮替动作笨
10、拙，Romberg征睁闭眼均不稳，深浅感觉检查正常。（遗传性共济失调-侏儒-智力缺陷综合征）对时间、地点定向力差，计算力差，远近记忆力差。本病是全身脂质代谢紊乱，含脂质的组织和巨噬细胞局限于真皮或肌腱出现结节、斑块的黄瘤，并且侵犯周围神经和中枢神经系统出现相应的临床表现，构成脑腱黄瘤病。双侧小脑齿状核、脑干和基底节区广泛对称的T1相低信号，T2相高信号，Flair相混杂信号，病灶不强化。辅助检查血脂（正常或升高）血脂（正常或升高）脑脑MRI脑脊液（蛋白可增高）脑脊液（蛋白可增高）腓肠肌肌腱活检腓肠肌肌腱活检1234 双侧小脑齿状核、脑干和基底节区广泛对称的T1相低信号，T2相高信号，Flair
11、相混杂信号，病灶不强化。可见大量成纤维细胞和吞噬细胞,吞噬细胞内充满大量细小空泡的脂质物质,其内混杂含有大量空泡的多核巨细胞，部分区域可见成堆的胆固醇结晶。CYP27A1 属于细胞色素P450 家族，是胆固醇合成胆汁酸过程的一个重要酶，位于2q33，包含有9个外显子,2286 个核苷酸编码531 个氨基酸。目前世界各地均有个案报道,文献报道的CYP27A1 突变有50 余种。可抽取患者静脉血，提取DNA行PCR检测。鉴别诊断 （遗传性共济失调-侏儒-智力缺陷综合征）出生后或婴儿期发病。临床以先天性白内障、小脑性共济失调以及运动和智能发育迟缓为特征。部分患儿有斜视、先天性牛眼，并有肌张力低和进行
12、性肌无力的慢性肌病表现。其他症状如脊柱侧凸、足外翻，跖、掌短，关节挛缩，身材矮小，性功能发育迟缓 和轻度周围神经损害表现。白内障小脑性共济失调智力发育不良脊柱畸形影像学检查：影像学检查：影像学检查可见脊柱侧凸、畸形。CT/MRI可见小脑萎缩，或侧脑室轻度增大。血清CK持续或间断升高。肌活检示肌纤维大小不一，有变性和再生。是一组少见的线粒体结构和（或）功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等，其他系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等。其中小脑性共济失调为突出表现的有以下几种：其中小脑性共济失调为突出表现的有以下几种：1、Kearns-Sayre综合征2、3243MELAS突变的MELAS综合征（线粒体疾病伴乳酸血症和卒中样发作）3、MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合征）鉴别诊断线粒体脑肌病治疗 本病建议及早发现本病建议及早发现,及早治疗，通过分子生物学鉴别携带者及无症状者，及早治疗，通过分子生物学鉴别携带者及无症状者，在神经系统发生不可逆损害之前进行早期干预。在神经系统发生不可逆损害之前进行早期干预。THANK YOU!
