1、慢性晚期NSCLC个体化治疗的曙光就在眼前诊断时的分期诊断时的分期男性（男性（%）女性（女性（%）所有患者（所有患者（%）所有患者所有患者15.615.621.221.218.218.2早期早期(Localized)(Localized)49.549.559.959.954.954.9局限期局限期(Regional)(Regional)25.225.231.031.027.827.8转移性转移性(Distant)(Distant)3.53.54.94.94.14.1未分期未分期(Unstaged)(Unstaged)7.37.38.38.37.87.8US Seer Data:SEER Can
2、cer Statistics Review 1975-2019 NSCLCNSCLC患者治疗的需求尚未完全满足患者治疗的需求尚未完全满足 转移性NSCLC 5年生存率4.1%4.1%（美国数据）局限期患者仅27.8%靶向药物上市，大大延长晚期患者的总生存2000*Label does not include NSCLC-specific indicationFirst-lineSecond-lineThird-lineNot approved197019801990Medianoverallsurvival,months24+810624Best supportive careSingle-a
3、gent platinumDoubletsTKIBevacizumab+化疗化疗Cisplatin*1978Carboplatin*1989ErlotinibPemetrexed2019Docetaxel2019PaclitaxelGemcitabine 2019Vinorelbine1994Docetaxel2019Bevacizumab2019Gefitinib2019Standard therapiesFood and Drug Administration.At fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm.Accessed August 28,2019.
4、;National Comprehensive Cancer Network(NCCN).Practice Guidelines in Oncology.Non-small cell lung cancer v2.2019.Accessed August 28,2019.Schrump et al.Non-small cell lung cancer.In:Cancer:Principles and Practice of Oncology.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2019.凯美纳凯美纳埃克替尼埃克替尼2019.6按
5、按 FDA/SFDA批准的时间批准的时间2019Crizotinib 2019l TKI上市之前，双药联合化疗是晚期NSCLC标准治疗方案l TKI出现之后，随着厄洛替尼、克唑替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治 疗格局2019 2007 2019顺铂*1978卡铂*1989多西他赛2019紫杉醇吉西他滨2019长春瑞滨1994培美曲塞2019吉非替尼2019厄洛替尼2019埃克替尼2019阿法替尼2019克唑替尼2019贝伐单抗*20195-7个月个月6-8个月个月12.3个月个月30个月个月2 2年生存率年生存率3 3年生存率年生存率US Seer Data:SEER Cancer
6、Statistics Review 1975-2019肿瘤学肿瘤学.同济大学出版社同济大学出版社 2019年年1月第一版月第一版:P276.Schiller J,et al.N Engl J Med 2019;346:92-98.0510152520300.01.00.80.20.40.6时间时间(月月)生存率生存率紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂(n=288)：7.8个月个月吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂(n=288)：8.1个月个月多西他赛多西他赛/顺铂顺铂(n=289)：7.4个月个月紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂(n=290)：8.1个月个月中位生存期中位生存期研究研究方案方案NORR(%)MST(月月)1
7、YS(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨+紫杉醇紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇紫杉醇
8、+卡铂卡铂长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+卡铂卡铂39440640425322410.111.39.4414638 ECOG 4599 AVAIL研究研究患者患者人群人群TKI病例数病例数PFS(月）月）OS（月）（月）TKI化疗化疗HR（95CI）TKI化疗化疗HR（95CI）III期临床中腺癌患者亚组分析期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不亚裔、不吸烟吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.6421.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔
9、、不韩裔、不吸烟吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的突变人群中进行的III期临床期临床NEJ002日本日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)N/AN/A1.065EURTAC高加索裔高加索裔E1739.75.20.37(0.25
10、-0.54)0.80(0.47-1.37)20年来化疗已达瓶颈 如何进一步提高疗效？分子靶向时代个体化治疗发展趋势迅猛分子靶向后时代耐药后如何治疗？基因突变率 检测方法限制可选药物（第三代EGFR-TKI:AZD9291,CO1686二代ALK抑制剂:Ceritinib与Alectinib)分子靶向治疗耐药后对策？机制？当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/ALK阴性/靶向治疗失败）ECOG1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量已达到瓶颈，难以突破化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境 EGFR突变突变 ALK融合，占亚裔肺腺癌患者
11、的融合，占亚裔肺腺癌患者的50%-60%EGFR-TKIs耐药后，无靶向药物，只有一段耐药后，无靶向药物，只有一段PFS获获益益 克唑替尼耐药后，二线靶向药物可继续有效，但仅克唑替尼耐药后，二线靶向药物可继续有效，但仅指指ALK阳性患者阳性患者IC50nMEGFR WTEGFR敏感突变敏感突变EGFR T790MErlotinib4493.22253HM617132225910CO16864275733AZD929148017152019 ASCO Presented by Tomas Lynch AZD 9291通过通过Cys 797与与EGFR T790M以共价键形式结合以共价键形式结合
12、对对EGFR敏感突变细胞株和敏感突变细胞株和T790M细胞株均有抑制作用细胞株均有抑制作用中位中位PFS 12个月个月任何级别任何级别（3级）级）腹泻腹泻皮疹皮疹间质性肺炎间质性肺炎高血糖症高血糖症QTcErlotinib57%80%1%NRNRHM6171321%24%10%0%3%CO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%1%2019 ASCO Presented by Tomas LynchYang JJ,et al.Lung Cancer 2019;79:33-39.临床症状评分基于临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现项与肺癌相关的临
13、床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛如骨转移疼痛)组成，无症状为组成，无症状为0分，稳定为分，稳定为1分，任一分，任一症状恶化或新发均为症状恶化或新发均为2分。分。NSCLC EGFR-TKI治疗失败治疗失败缓慢进展 疾病控制6个月 与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加 症状评分1快速进展 疾病控制3个月 与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加 症状评分：2局部进展 疾病控制3个月 孤立的颅外或颅内进展；症状评分1化疗或新药化疗或新药继续继续TKI 化疗化疗继续继续TKI加局部干预加局部干预Yang
14、JJ,et al.Lung Cancer 2019;79:33-39.NSCLC EGFR-TKI治疗失败治疗失败缓慢进展 疾病控制6个月 与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加 症状评分1快速进展 疾病控制3个月 与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加 症状评分：2局部进展 疾病控制3个月 孤立的颅外或颅内进展；症状评分1继续使用继续使用TKI局部治疗局部治疗/化疗化疗+继续使用继续使用TKINCCN指南指南2019版本推荐版本推荐EGFR突变患者使用突变患者使用TKI耐药后耐药后：u 有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKIBVu 无症状的患者可以继续使用TKINCCN 2019 V2.新药
15、化疗持续EGFRTKI+化疗局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Discovery 2019.Etcan et al Cancer Discovery 2019.Takezawa et al Cancer Discovery 2019.Zhang et al Nature Genetics 2019.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MA
16、B+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂EGFR-TKI获得性耐药后的处理，是未来研究的核心CeritinibAlectinib任何级别任何级别（3级）级）ORRPFS（月）（月）不良反应不良反应ILD恶心恶心/呕吐呕吐转氨酶转氨酶升高升高克唑替尼克唑替尼74%10.91%56%/46%36%Ceritinib克唑替尼耐药克唑替尼耐药54.6%6.94%80%/60%80%克唑替尼未治疗克唑替尼未治疗66.3%NRAlectinib克唑替尼耐药克唑替尼耐药50.0%NRNRNR/11.8%5.9%克唑替尼未治疗克唑替尼未治疗58.
17、3%NRNR55%(22%)15%(7%)Ceritinib 与与 Alectinib在克唑替尼耐药的患者中在克唑替尼耐药的患者中仍可获得满意的疗效仍可获得满意的疗效 先克唑替尼后二代先克唑替尼后二代ALK抑制剂可使患者的疗效最抑制剂可使患者的疗效最大化大化 EGFR突变型突变型/ALK阳性阳性NSCLC患者，占亚裔肺腺癌患者，占亚裔肺腺癌的的50%-60%一代靶向抑制剂，将晚期一代靶向抑制剂，将晚期NSCLC患者患者OS延长延长1-2年年 一代靶向抑制剂耐药后，过去我们一代靶向抑制剂耐药后，过去我们一筹莫展一筹莫展 第三代第三代EGFR抑制剂和第二代抑制剂和第二代ALK抑制剂的加速研抑制剂的
18、加速研发，发，进一步延长这部分患者的进一步延长这部分患者的OSOther11%Adenoca55%Squamous34%Histology-based Subtyping=组织学诊断分子诊断 87%87%患者已有可知驱患者已有可知驱动基因动基因 81%81%的驱动基因已有的驱动基因已有明确的靶向抑制剂明确的靶向抑制剂 66%66%患者可接受已上患者可接受已上市药物的个体化靶市药物的个体化靶向治疗向治疗Seo JS,et al.Genome Res 2019;22:2109-2119.个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案诊断测试的伙伴诊断测试的伙伴EGFR
19、突变NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI1 ALK阳性 NSCLC患者服用克唑替尼获得更长的OS21.NCCN 2019 V1;2.Shaw,et al.Lancet Oncol 2019 病理学或分子学的病理学或分子学的标记标记Vari S,et al.Expert Opin Drug Discov 2019;8(11):1381-1397.分子靶点分子靶点药物药物发生率发生率EGFR厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼阿法替尼阿法替尼CO-1686,AZD929121%ALK克唑替尼克唑替尼Alectinib8%Met克唑替尼克唑替尼Tivantinib(ARQ19
20、7),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)1%BRAFDabrafenib,Vemurafenib2%HER-2阿法替尼、曲妥珠单抗阿法替尼、曲妥珠单抗2%RET/ROS融合基因融合基因克唑替尼克唑替尼,Cabozantinib,AP 26113,ASP 30261%RAS/MAPK通路通路Selumetinib,Trametinib(GSK1120212),PimastertibRefametinib,TAK73324%NTRK12Crizotinib1%FGFR1Nintedanib,XL999PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765PD
21、-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90.GanetespibHER2EGFR mutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapy and PCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras驱动基因驱动基因发生率发生率靶向药物靶向药物EGFREGFR（CommonCommon）16%16%GefitinibErlotinibIcotinibGefitinibErlotinibIcotinibEGFREGFR（uncommonuncommon）5%5%AfatinibAfatinibALKALK8%8%CrizotinibCrizotin
22、ibKRASKRAS24%24%SelumetinibSelumetinibHER2HER22%2%TrastuzumabAfatinibTrastuzumabAfatinibBRAFBRAF2%2%DabrafenibDabrafenibRETRET1 11%1%CabozantinibCabozantinibROS1ROS11 11%1%CrizotinibCrizotinibCmetCmet扩增扩增1%1%CrizotinibMet-MabCrizotinibMet-MabNTRK1NTRK12 21%30个月，可称为慢性个月，可称为慢性病病 对于分子靶点明确的晚期非小细胞肺癌，一代对于分子靶点明确的晚期非小细胞肺癌，一代TKIs+二代二代/三三代代TKIs+传统化疗，总体疾病控制时间达到传统化疗，总体疾病控制时间达到30个月，并非天个月，并非天方夜谭方夜谭三代三代TKIs PFS 12 个月个月含铂化疗含铂化疗PFS=4个月个月 Unfortunately,there is no cure there is not even a race of a cure We are closer to win Thanks for your attention！
