1、抗糖尿病药物基础与临床抗糖尿病药物基础与临床2022-10-161 糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病的综合治疗措施有哪些？糖尿病的综合治疗措施有哪些？2022-10-162 糖尿病概论糖尿病概论 发病率，分型，病因，并发症发病率，分型，病因，并发症 糖尿病治疗糖尿病治疗 目标，内容，药物目标，内容，药物2022-10-163糖尿病糖尿病 一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。代谢的紊乱。D
2、iabetes Mellitus(DM)Diabetes Insipidus （尿崩症）（尿崩症）尿多尿多甜甜典型症状典型症状：三多一少？2022-10-164诊断标准诊断标准 空腹血糖空腹血糖 126 mg/dl(7.0 mmol/L)随机血糖随机血糖 200 mg/dl(11.1 mmol/L)OGTT 2hpG 200 mg/dl(11.1 mmol/L)2022-10-165参考值参考值 空腹血糖（空腹血糖（FBG）110 mg/dl 6.167.0 mmol/L)IFG 126 mg/dl(7.0 mmol/L)DM OGTT (2hpG)140 mg/dl(7.8 mmol/L)正
3、常 140 mg/dl 200 mg/dl(7.8 11.1 mmol/L)IGT200 mg/dl(11.1 mmol/L)DM2022-10-166糖尿病发病率糖尿病发病率2022-10-167Diabetologia 2003(9);2000-2001年，范围35-74 岁（15 540人），糖尿病发病率：北方7.4 南方 5.4；城市7.8 乡村5.1 诊断1.3，未诊断 4.2，空腹血糖异常7.32022-10-1680.561.363.027.0411.3402468101220+30+40+50+60+年龄年龄发病率发病率（）（）2022-10-169BMI(Body Mass
4、Index)=体重体重(kg)/身高身高(m2)体重指数与体重指数与2型糖尿病发病率的关系型糖尿病发病率的关系体重指数体重指数发病率（）发病率（）18.5BMI252.47 255.83 278.482022-10-1610每每10名糖尿病人名糖尿病人 约约9人超重人超重 皓石皓石(2011-05-08)联合早报联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）2022-10-1611糖尿病分型糖尿病分型 1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）A
5、.免疫介导性的（急进型和缓发型）B.特发性的 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗显缺乏伴胰岛素抵抗）特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 2022-10-1612糖尿病病因糖尿病病因 单单基因隐性遗传学说基因隐性遗传学说 显性遗传学说显性遗传学说 多基因多因素学说多基因多因素学说 异质性异质性 环境因素环境因素2022-10-16131 1型型糖尿病糖尿病（510）2 2型糖尿病型糖尿病（9095）遗传易感性遗传易感性环境因素环境因素病毒感染病毒感染肥胖肥胖 、营养、营养、老化老化双胞胎糖尿病一致性双胞胎糖尿病一致性 200例 T
6、1DM 80/147(54%)T2DM 48/53 (91%)2022-10-1614糖尿病并发症糖尿病并发症是糖尿病患者致残致死的主要威胁是糖尿病患者致残致死的主要威胁 急性并发症急性并发症 感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒 慢性并发症慢性并发症 微血管：肾病变、视网膜病变等微血管：肾病变、视网膜病变等 大血管：冠心病、高血压、脑血栓、大血管：冠心病、高血压、脑血栓、脑卒中、下肢坏疽等脑卒中、下肢坏疽等 神经：神经：2022-10-1615胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症高血压高血压肥胖肥胖血脂异常血脂异常糖耐量异常糖耐量异常胰岛素抵抗
7、综合症胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态产生低于正常生物效应的一种状态2022-10-16162型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研究巴黎研究2022-10-1617细胞补偿，糖耐量正常，但应治疗血脂异常胰岛素分泌不足，糖耐量降低，应控制饮食、增加运动，辅以治疗2022-10-1618糖尿病的治疗糖尿病的治疗2022-10-1619治疗目标治疗目标 缓解症状缓解症状 防治急慢性并发症防治急慢
8、性并发症 维持良好健康状况、提高生活质量维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略治疗策略 全方位，综合性；个体化全方位，综合性；个体化2022-10-1620治疗内容治疗内容 饮食治疗饮食治疗 运动治疗运动治疗 糖尿病教育糖尿病教育 自我检测自我检测v 药物治疗药物治疗2022-10-1621抗糖尿病药物抗糖尿病药物胰岛素胰岛素 补充胰岛素磺酰脲类磺酰脲类 促胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 促胰岛素分泌双胍类双胍类 促进糖利用，增敏葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 减少糖吸收 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 胰岛素增敏其它其它2022-10-1622
9、一、胰岛素（一、胰岛素（insulin）化学结构最早得到阐明（化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质）的蛋白质 放免测定始于胰岛素测定（放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow）基因工程领域重大突破基因工程领域重大突破 胰岛胰岛 细胞内质网核蛋白体合成，由细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基个氨基酸组成，分酸组成，分A、B两条肽链，两条肽链借两个两条肽链，两条肽链借两个二硫键二硫键(7、20）连接在一起。分子量）连接在一起。分子量58002022-10-1623胰岛素的改进胰岛素的改进 结晶胰岛素（猪、牛胰腺）结晶胰岛素（猪、牛胰腺）单组分胰岛素（层析技术）单组分胰岛素（层析技术）人
10、胰岛素（切割置换人胰岛素（切割置换 基因重组）基因重组）单体胰岛素（蛋白质工程技术）单体胰岛素（蛋白质工程技术）胰岛素类似物胰岛素类似物.LisproAspart(Asp(B28)-human insulin)Pro(B28)Lispro(Lys(B28)pro(29)-Human insulin)2022-10-1624 Regular insulin B28 Asp-insulin提高浓度，增强作用提高浓度，增强作用2022-10-1625胰岛素制剂改进胰岛素制剂改进 鼻腔给药鼻腔给药 眼粘膜给药眼粘膜给药 口服口服 Insulin 泵泵 直肠给药直肠给药 透皮吸收透皮吸收 肺吸入肺吸入2
11、022-10-1626二、促胰岛素分泌的药物二、促胰岛素分泌的药物 磺酰脲类磺酰脲类 非磺酰脲类非磺酰脲类2022-10-1627磺酰脲类磺酰脲类两个两个N间距离间距离“d”与活性增加有关与活性增加有关 细胞上有两个结合点细胞上有两个结合点 binding A -SO2NH binding B -CONH2022-10-1628第一代第一代 D860 R1 第二代第二代 格列苯脲格列苯脲(优降糖优降糖)R1&R2第三代第三代 格列美脲格列美脲 R1&R2 SU具有共同的降血糖作用，但其代具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。谢过程、吸收分布排泄等均不同。2022-10-16
12、29主要效应主要效应胰胰 1.增加胰岛素增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性细胞对葡萄糖的敏感性 2.血浆血浆胰岛素升高胰岛素升高胰外胰外 肝肝 1.减少减少肝糖输出肝糖输出 2.减少肝对胰岛素的摄取减少肝对胰岛素的摄取 肌肉肌肉 脂肪脂肪 增加胰岛素促进的增加胰岛素促进的葡萄糖摄取葡萄糖摄取2022-10-1630一、二代磺酰脲类的主要不良反应一、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应低血糖反应 难以满意控制血糖水平难以满意控制血糖水平其它其它 肝脏损害，消化道不适肝脏损害，消化道不适 神经系统神经系统 血液系统血液系统 药物相互作用药物相互作用2022-10-1631格列美脲格列美脲(Glime
13、piride)2022-10-1632Advantages of glimepiride起效更快，维持时间更长起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉和脂肪细胞的增加肌肉和脂肪细胞的GLUT 4 表达表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用无心脏副作用2022-10-1633NCHNHCOCH2CH2CH(CH3)2COOHOC2H5Repaglinide第一个第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂型糖尿病餐时血糖调节剂瑞格列奈瑞格列奈非磺酰脲类非磺酰脲类2022-10-1634空腹空腹餐后餐后2022-
14、10-1635HbA1c2022-10-1636COHNCH2COOH(CH3)2CH2Nateglinide苯丙胺衍生物苯丙胺衍生物-那格列奈那格列奈2022-10-1637Rapid onset Peak plasma insulin levels in 4 min post dosing Maximum glucose lowering in 30 minShort acting Plasma insulin levels normalized in 60 min Plasma glucose levels returned to baseline within 90 min.Time
15、post dose(min)-150153045607590 105 120Plasma Glucose(mmol/l)2.03.04.05.06.07.0Plasma Insulin(pmol/l)0.00.10.20.30.40.50.60.7SalineGlipizideStarlixGlipizide:格列吡嗪格列吡嗪Nateglinide:Starlix2022-10-1638作用特点作用特点 起效快起效快 作用时间短（半衰期短）作用时间短（半衰期短）不易引起继发性失效不易引起继发性失效 对对KATP通道具有更强的选择性通道具有更强的选择性2022-10-1639三、双胍类（二甲双胍
16、）三、双胍类（二甲双胍）1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国（美国1995年）。年）。2022-10-1640二甲双胍二甲双胍(Metformin)药理作用药理作用 胰岛素分泌胰岛素分泌 不刺激不刺激 肝糖生成肝糖生
17、成 抑制抑制 组织对糖的利用组织对糖的利用 促进肌肉、脂肪等促进肌肉、脂肪等 肠道对葡萄糖的吸收肠道对葡萄糖的吸收 延缓延缓 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 提高提高用于肥胖用于肥胖2 2型糖尿病型糖尿病不引起低血糖不引起低血糖可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒2022-10-1641UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究二甲双胍治疗超重病人研究二甲双胍强化治疗 磺脲类/胰岛素强化治疗 危险改变*P 值 危险改变*P 值 任何糖尿病相关终点 32%0.0023 7%NS 糖尿病相关死亡 42%0.017 20%NS 全因死亡 36%0.011 8%NS 心梗
18、39%0.01 21%NS 微血管病变 29%NS 16%NS *与常规治疗相比 2022-10-1642四、四、葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 OOOHCH2OHHOOHOHOCH2OHOHHNCH3HOOHOOHOCH2OHOHOHAcarbose(拜唐苹)VogliboseHOCH2OHHOHOOHNHCHCH2OHCH2OH(倍欣)NHOCH2OHHOOHCH2CH2OHMiglitol(米格列醇)2022-10-1643 药理作用药理作用 1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步
19、改减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；善胰岛素敏感性；3.改善血脂水平（改善血脂水平（TG）副作用副作用 胃肠胀气胃肠胀气2022-10-1644五、胰岛素增敏剂五、胰岛素增敏剂主要作用靶点：主要作用靶点：PPAR peroxisome proliferator-activated receptors are members of the nuclear receptor superfamily2022-10-1645NC2H5OSNHOOPioglitazone(吡格列酮)OSNHOONCH3NRosiglitazone(罗格列酮)OCH3OSNHOOCH3HOCH
20、3CH3Troglitazone(曲格列酮)（艾可拓（艾可拓/艾汀艾汀 /安可妥安可妥/绛绛爽爽 /凯宝维元凯宝维元/可成可成/列洛列洛 /瑞彤瑞彤/卡司平卡司平 )文迪雅文迪雅 2022-10-1646Glitazones药理作用药理作用 增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素血胰岛素 减少肝糖生成及转化，抑制糖异生减少肝糖生成及转化，抑制糖异生 降低血甘油三酯及游离脂肪酸降低血甘油三酯及游离脂肪酸 促进脂肪细胞分化促进脂肪细胞分化 调节脂肪细胞的信号传导调节脂肪细胞的信号传导 诱导棕色脂肪组织分化诱导棕色脂肪组织分化2022-10-1647副
21、作用副作用l 肝功受损肝功受损l 体重中度增加体重中度增加l 浮肿浮肿l 中度贫血中度贫血新的新的PPAR 受体激动剂受体激动剂：PPAR,双激动剂2022-10-1648PPARs and Its Subtypes1.PPARs Peroxisome proliferator activated receptors2.Isoforms of PPARsPPAR(NR1C1)PPAR(PPAR,NR1C2)PPAR(NR1C3)2022-10-1649Biological Implications of PPARs PPAR regulates genes involved in fatty
22、acid uptake and oxidation,inflammation,and vascular function PPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and storage,inflammation,and glucose homeostasis.PPAR regulates genes involved in fatty acid metabolism,inflammation,and macrophage lipid homeostasis2022-10-1650Dual agonistsPossibilities:
23、complementary effects and structural homology in energy homeostasisCurrent developmentRagaglitazar,MK-0767 Necessity:side effects of each class of agonistsPPAR/dual agonistsTesaglitazar,muraglitazar 2022-10-1651六、中药六、中药 金芪降糖片金芪降糖片 桑枝颗粒剂桑枝颗粒剂2022-10-1652金芪主要药理作用金芪主要药理作用1.1.改善糖代谢，降血糖改善糖代谢，降血糖2.2.改善脂质代
24、谢，降血脂改善脂质代谢，降血脂(甘油三酯甘油三酯)3.3.改善胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性4.4.增强免疫功能增强免疫功能2022-10-1653Hypoglycemic effects of Jinqi in animal modelsModelsHypoglycemic effectsNormol mice+Alloxan diabetic mice+Alloxan diabetic rats+Spontaneous db/db mice+Vs control,+P0.01四氧嘧啶四氧嘧啶2022-10-1654GroupsLiver gly
25、cogen(mg/g)Changes(%)Control16.55.0100.0Jinqi27.96.4*169.1Effect of Jinqi on liver glycogen in normal mice2022-10-1655Hypoglycemic effect of Jinqi in spontaneous diabetic mice（C57 BL/KsJ db/+）01002003003.0g/kg1.5g/kgBlood glucose(mg/dl)BeforeAfter*2022-10-1656*KK+JQNormal0204060801001200306090120Time(min)Changes of blood glucose(%)KKEffects of Jinqi on insulin tolerance in diabetic KK mice2022-10-16570510152025nor.KKKK+JinqiInsulin(u/ml)Sensitive indices(x104)Effects of Jinqi on serum insulin and sensitive indices to insulin in diabetic KK mice 2022-10-1658Thanks2022-10-1659
