1、正确认识糖尿病患者的正确认识糖尿病患者的强化治疗强化治疗 北京大学人民医院北京大学人民医院 孙宁玲孙宁玲强化降糖对于心血管疾病患者强化降糖对于心血管疾病患者已有临床研究得出心血管已有临床研究得出心血管收益的重要启示收益的重要启示UKPDSUKPDS：糖尿病领域里程碑式的研究：糖尿病领域里程碑式的研究19771977年启动，年启动，19981998年发表主要结果，治疗的平均时间是年发表主要结果，治疗的平均时间是11 11年，年，耗资耗资38603860万美元万美元来自英国的来自英国的2323个糖尿病中心个糖尿病中心51025102例病人例病人观察强化血糖治疗（观察强化血糖治疗（FBGFBG 6.
2、0mmol/l,HbA6.0mmol/l,HbA1c1c 7.0%7.0%）是否能减少患者病）是否能减少患者病死率和改善生活质量死率和改善生活质量强化治疗与常规治疗间强化治疗与常规治疗间HbA1cHbA1c相差相差0.9%0.9%Adapted with permission from UKPDS Group.Lancet.1998;352:8379 98 87 76 66.2%6.2%正常值上限正常值上限0 00 03 36 69 9随访年随访年12121818传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗7.47.46.66.68.48.47.57.58.78.78.18.1Median A1C(%)M
3、edian A1C(%)UKPDS 35,BMJ 2000;321:405-12UKPDSUKPDS流行病学分析流行病学分析:HbA1cHbA1c降低降低1%1%的获益的获益 21%21%全部并发症全部并发症 14%14%14%14%12%12%37%37%糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 总死亡率总死亡率心肌梗死心肌梗死卒中卒中微血管病变微血管病变 21%21%1 1型糖尿病控制及并发症试验型糖尿病控制及并发症试验D Diabetes iabetes C Control and ontrol and C Complication omplication T Trial rial(DCCT)(DC
4、CT)14411441例例1 1型糖尿病型糖尿病为期为期1010年年强化治疗组较常规诊疗组强化治疗组较常规诊疗组严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义 DCCTDCCT：常规组与强化组血糖：常规组与强化组血糖常规组与强化组血糖差异：常规组与强化组血糖差异：1.8%1.8%强化：强化：7.1%7.1%常规：常规：8.9%8.9%ADA 2005,13 June,San Diego.DCCTDCCT长期随访长期随访:血糖控制达标显著降低心脑血管危险血糖控制达标显著降低心脑血管危险心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡42%42%57%57
5、%相对危险降低（%）（95%CI）P=0.016P=0.016P=0.018P=0.0180-10-20-30-40-50-60强化组血糖控制目标：餐前血糖：3.9-6.7 mmol/L餐后血糖峰值：10.0 mmol/L平均随访平均随访:17年（获益（获益6060）DCCT/EDIC DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响全部事先定义的心血管终点相对危险下降全部事先定义的心血管终点相对危险下降 4242，P P0.020.02Nathan DM,et al.N Engl J Med.2005,22;353(25):2643-53 非致
6、死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 5757，P P0.020.02阿卡波糖对阿卡波糖对IGTIGT人群发生心血管事件人群发生心血管事件相对风险的影响：相对风险的影响：STOP-NIDDM STOP-NIDDM 研究研究Chiasson,J.-L.et al.JAMA 290:486-494,2003阿卡波糖阿卡波糖 安慰剂安慰剂(n n=682)=682)(n n=686)=686)危险比危险比(95%CI)(95%CI)p-p-值值冠心病 心肌梗死1*120.09(0.01-0.72)0.0226 心绞痛5120.45(0.16-1.2
7、8)0.1344 血管成形手术11200.61(0.29-1.26)0.1806 心血管死亡120.55(0.05-6.11)0.6298充血性心衰02-脑血管事件/中风240.56(0.10-3.07)0.5061外周血管病111.14(0.07-18.29)0.9255任何心血管事件15*320.51(0.28-0.95)0.0326*发生一特别心血管事件受试者的数目*发生任一心血管相关事件受试者的数目 研究人群研究人群倾向阿卡波糖倾向安慰剂6.113.0718.2900.51.01.52.0阿卡波糖对心肌梗死发生率的影响阿卡波糖对心肌梗死发生率的影响临床心肌梗死人数1120.0226*无
8、痛心肌梗死人数170.0390*总心肌梗死人数2 19 0.0002*阿卡波糖(n=682)安慰剂(n=686)P值Adapted from:Chiasson,J.-L.et al.JAMA 290:486-494,2003ACCORDACCORD研究研究:非致死性心梗发生率降低非致死性心梗发生率降低观点观点 强化降糖对心血管患者强化降糖对心血管患者 的预后是有利的的预后是有利的流行病学证据显示流行病学证据显示:血糖是心血管疾病的重要危险因素血糖是心血管疾病的重要危险因素高血糖增加心血管疾病危险因素发生风险高血糖增加心血管疾病危险因素发生风险糖尿病糖尿病空腹血糖受损空腹血糖受损 糖耐量正常糖耐
9、量正常糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病高血糖增加高血压发生风险高血糖增加高血压发生风险高血糖增加血脂异常发生风险高血糖增加血脂异常发生风险Ryden L,et al.Eur Heart J.2007 Jan;28(1):88-136.血糖水平与心血管并发症呈线性相关血糖水平与心血管并发症呈线性相关9578395783名受试者随访名受试者随访12.412.4年，发生年，发生37073707件心血管事件件心血管事件Diabetes Care.1999 Feb;22(2):233-40 Relative Risk for CVD EventsRelative Risk for CVD Events高血糖
10、显著增加心血管事件发生风险高血糖显著增加心血管事件发生风险事件数事件数/百人年百人年无心梗史人群无心梗史人群有心梗史人群有心梗史人群事件数事件数/百人年百人年心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死卒卒 中中卒卒 中中非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998 Jul 23;339(4):229-34.EastEastWestWest研究研究:（n n21942194）（n n238238）EAST-WEST:EAST-WEST:糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症Haffner et al.N Engl J Med.19987年心肌梗死发
11、生率年心肌梗死发生率(%)非糖尿病患者非糖尿病患者(n=1373)糖尿病患者糖尿病患者(n=1059)3.5%18.8%20.2%45.0%DM=糖尿病MI=心肌梗死No DM,No MINo DM,+MI+DM,No MI+DM,+MI血糖血糖即使不达糖尿病诊断标准，也是心血管疾即使不达糖尿病诊断标准，也是心血管疾病死亡率的持续危险因素病死亡率的持续危险因素入院时血糖入院时血糖预测无糖尿病的心梗患者的发病率和死亡率预测无糖尿病的心梗患者的发病率和死亡率4681032.521.5112相对危险2小时葡萄糖(mmol/l)(Coutinho et al Diabetes Care 1999,22
12、:659)(Norhammar et al Diabetes Care 1999,22:1827)100806040200无事件存活率(%)2P =0.0029(对数秩检验)P-葡萄糖 中位数P-葡萄糖 中位数 7.4 mmol/l0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 月9578395783名受试者随访名受试者随访12.412.4年，发生年，发生37073707件心血管事件件心血管事件血糖水平与心血管并发症呈线性相关血糖水平与心血管并发症呈线性相关死亡率(%)AMIAMI患者患者1 1年死亡率的时间变化年死亡率的时间变化来自瑞典国家登记处的MI患者伴糖尿病(n=14 873)和不
13、伴糖尿病(n=50 009)(Norhammar et al Heart J 2007;93:1577)糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率十年冠心病死亡率（十年冠心病死亡率（/1000/1000人）人）Stamler J.Diabetes Care,1993,16:434-444.糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病110 120 130 140 150 160 4 5 6 7110 120 130 140 150 160 4 5 6 7收缩压（收缩压（mmHgmmHg）血脂（血脂（mmol/Lmmol/L）80806060404030
14、301010 5 580806060404030301010 5 5n n347978 347978 随访随访1212年年观点观点:血糖是心血管疾病的重要危险因素血糖是心血管疾病的重要危险因素 是应当有效干预的是应当有效干预的 ACCORD/ADVANCEACCORD/ADVANCE研究研究又使强化降糖是否获益又使强化降糖是否获益面临巨大的挑战面临巨大的挑战强化组与常规组强化组与常规组一级终点无显著性差异一级终点无显著性差异N Engl J Med 2008;358:2630-33.一级终点：心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中一级终点：心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中ACCORD A
15、CCORD 研究研究强化组任意原因死亡高于常规组强化组任意原因死亡高于常规组 糖尿病患者糖尿病患者 强化治疗还有没有希望？强化治疗还有没有希望？影响到强化降糖获益的因素是什么？影响到强化降糖获益的因素是什么？心血管高危人群（老年、冠心病）心血管高危人群（老年、冠心病）HBA1cHBA1c降的过快、过低出现的低血糖降的过快、过低出现的低血糖两组在两组在4 4个月内个月内HbAHbA1c1c迅速下降迅速下降强化组：强化组：8.1%8.1%降至降至6.7%6.7%常规组：常规组：8.18.1降至降至7.5%7.5%N Engl J Med 2008;358:2630-33.ACCORD ACCORD
16、 研究研究强化组强化组 vs vs 常规组常规组AlcAlc水平（中位数）水平（中位数）6.4%vs 7.5%6.4%vs 7.5%药物联合情况（联合服用药物联合情况（联合服用3-53-5种降糖药物）种降糖药物）70%vs 45%70%vs 45%使用胰岛素情况使用胰岛素情况77%vs 55%77%vs 55%口服药与胰岛素联合情况口服药与胰岛素联合情况62%vs 18%62%vs 18%严重低血糖严重低血糖(需要药物治疗的低血糖事件需要药物治疗的低血糖事件)10.5%vs 3.5%10.5%vs 3.5%体重增加体重增加(10(10公斤以上公斤以上)28%vs 14%28%vs 14%ACC
17、ORD ACCORD 研究研究强化强化 常规常规总体总体从未发生低血糖从未发生低血糖事件事件发生低血糖事件发生低血糖事件强化强化血糖治疗血糖治疗1.41.4/年年（257257例死亡）例死亡）1.31.3/年年（223223例死亡）例死亡）2.82.8/年年（2424例死亡）例死亡）标准标准血糖治疗血糖治疗1.1 1.1/年年（203203例死亡）例死亡）1.11.1/年年（186186例死亡）例死亡）4.94.9/年年（1717例死亡）例死亡）风险风险（9595CICI）1.221.22（1.011.011.461.46）1.241.24（1.021.021.501.50）0.540.54（
18、0.30.30.960.96）发生过严重低血糖事件的受试者死亡的可能性更大发生过严重低血糖事件的受试者死亡的可能性更大ACCORD ACCORD 研究研究低血糖患者冠心病死亡率显著升低血糖患者冠心病死亡率显著升高高以色列以色列1467014670例冠心病患者的例冠心病患者的8 8年死亡率随访研究年死亡率随访研究Fisman EZ,et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2004;11(2):135-43.*P0.0001P0.0001死亡率（）死亡率（）低血糖低血糖N=131血糖正常血糖正常N=9368低血糖患者各种死亡率均偏高低血糖患者各种死亡率均偏高以色列以
19、色列1467014670例冠心病患者的例冠心病患者的8 8年死亡率随访研究年死亡率随访研究Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.*P0.02P0.02 *P0.0001P0.0001HbAc1HbAc1标准：标准：6%6%、6.56.5、7%7%？UKPDS ACCORD ADVANCE A1c目标 7%6%6.5%中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南:HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%IDF(IDF(国际糖尿病联盟指南国际糖尿病联盟指
20、南):):HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%ADA(ADA(美国糖尿病学会指南美国糖尿病学会指南):):HbA1c 7.0%HbA1c 7.0%4 46 68 810101212141416160:050:056:006:007:157:158:008:0012:0012:0013:3013:3014:0014:0018:0018:0019:3019:3020:0020:0022:0022:0023:5523:55时间CGMSCGMS血糖值（血糖值（mmol/Lmmol/L）NGTNGTIGTIGTT2DMT2DM HbA1cHbA1c是否能够全面反映血糖异常所有损害？是否能够全面反映血
21、糖异常所有损害？HbA1c HbA1c 对血糖粗线条的评价对血糖粗线条的评价HbA1cHbA1c6.0%时间6.0%启示启示1 1 应该重视血糖波动监测 不仅要注重HbA1c数字，更应该注重实现目标的治疗策略，减少血糖波动启示启示2 2 治疗个体化，寻求降糖受益与安全性的最佳平衡治疗个体化，寻求降糖受益与安全性的最佳平衡病程长的患者病程长的患者年龄大的患者年龄大的患者血糖和糖化水平血糖和糖化水平并发症及合并症并发症及合并症体重指数（体重指数（BMIBMI）增加）增加强化治疗策略强化治疗策略1 1、早期、早期2 2、综合性强化、综合性强化3 3、不发生低血糖、不发生低血糖4 4、个体化治疗、个体
22、化治疗早期干预早期干预DECODE Study Group,Lancet.1999 Aug 21;354(9179):617-21.糖尿病前期危害巨大糖尿病前期危害巨大IGTIGT大血管病变的独立高危因素大血管病变的独立高危因素心血管死亡率心血管死亡率升高升高4040升高升高3434年转化率年转化率5%-10%5%-10%全因死亡率全因死亡率2 2型糖尿病型糖尿病Janka HU.Fortschr Med 1992;110:63741.大血管合并症大血管合并症胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌血糖水平血糖水平微血管并发症微血管并发症糖尿病糖尿病IGTIGT糖尿病发病或诊断之前大血管病
23、变糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在已经存在综合的强化治疗综合的强化治疗Steno-2Steno-2研究：研究：探讨综合因素强化治疗糖尿病探讨综合因素强化治疗糖尿病160160名名2 2型糖尿病患者型糖尿病患者N=80N=80N=80N=80平均随访平均随访7.87.8年年常规治疗常规治疗综合因素强化治疗综合因素强化治疗综合因素强化治疗综合因素强化治疗:改善生活方式和药物治疗改善生活方式和药物治疗（控制高血压、高血糖、高血脂、微蛋白尿及阿司匹林二级预防心血管事件）（控制高血压、高血糖、高血脂、微蛋白尿及阿司匹林二级预防心血管事件）主要复合终点事件主要复合终点事件：心血管死亡、非致死性心梗、
24、非致死性卒中、血管再通术、截肢术心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管再通术、截肢术N Engl J Med.2003 Jan 30;348(5):383-93.强化综合治疗组更多患者达到危险强化综合治疗组更多患者达到危险因素控制目标值因素控制目标值糖化血红蛋白糖化血红蛋白6.5%6.5%胆固醇胆固醇175mg/dl175mg/dl甘油三脂甘油三脂150mg/dl150mg/dl舒张压舒张压80mmhg80mmhg患者人数患者人数（）（）P=0.06P=0.06N Engl J Med.2003 Jan 30;348(5):383-93N Engl J Med.2003 Jan 30;3
25、48(5):383-93收缩压收缩压130mmhg130mmhg0 010102020303040405050606070708080强化治疗组强化治疗组常规治疗组常规治疗组P0.001P15 mmol/lFPG 15 mmol/l149149Diet satisfactoryDiet satisfactory FPG 6 mmol/lFPG 6 mmol/lDietaryDietaryRun-inRun-in42094209RandomisationRandomisation1977-19911977-1991Mean age 54 yearsMean age 54 years(IQR 48
26、(IQR 4860)60)Post-Trial Monitoring:PatientsPost-Trial Monitoring:Patients880880 Conventional Conventional2,1182,118Sulfonylurea/InsulinSulfonylurea/Insulin279279 Metformin Metformin19971997#in s#in survivor cohorturvivor cohort20022002ClinicClinicClinicClinicClinicClinicQuestionnaireQuestionnaireQue
27、stionnaireQuestionnaireQuestionnaireQuestionnaire20072007#with final year datawith final year data379379 Conventional Conventional1,0101,010Sulfonylurea/InsulinSulfonylurea/Insulin136136 Metformin MetforminP PP PMortality 44%(1,852)Mortality 44%(1,852)Lost-to-follow-up 3.5%(146)Lost-to-follow-up 3.5
28、%(146)Mean ageMean age62628 years8 yearsAny Diabetes-related EndpointAny Diabetes-related EndpointIntervention TrialIntervention TrialMedian follow-up 10.0 yearsMedian follow-up 10.0 yearsIntervention Trial+Post-trial monitoringIntervention Trial+Post-trial monitoringMedian follow-up 16.8 yearsMedia
29、n follow-up 16.8 yearsRR=0.88(0.79-0.99)RR=0.88(0.79-0.99)P=0.029P=0.029ConventionalConventionalSulfonylurea/Sulfonylurea/InsulinInsulinConventionalConventionalSulfonylurea/Sulfonylurea/InsulinInsulin1997-20071997-20071997-2007Myocardial Infarction Hazard RatioMyocardial Infarction Hazard Ratio(fata
30、l or non-fatal myocardial infarction or sudden death)Intensive(metformin)vs.Conventional glucose controlHR(95%CI)All-cause Mortality Hazard RatioAll-cause Mortality Hazard RatioIntensive(metformin)Intensive(metformin)vs.vs.Conventional glucose control Conventional glucose controlHR(95%CI)All-cause M
31、ortality Hazard RatioIntensive(metformin)vs.Conventional glucose controlHR(95%CI)After median 8.5 years post-trial follow-upAggregate Endpoint 19972007Any diabetes related endpointRRR:12%9%P:0.029 0.040 Microvascular diseaseRRR:25%24%P:0.00990.001Myocardial infarctionRRR:16%15%P:0.0520.014All-cause
32、mortalityRRR:6%13%P:0.440.007RRR=Relative Risk Reduction,P=Log RankLegacy Effect of Earlier Glucose ControlSteno-2:Steno-2:主要临床结果主要临床结果 干预干预4 4年后微血管病变相对危险下降年后微血管病变相对危险下降50%50%，而且在以后的随访中保持。而且在以后的随访中保持。干预干预8 8年后主要心血管事件相对危险下降年后主要心血管事件相对危险下降50%50%，而且在以后的随访中保持。，而且在以后的随访中保持。随访随访1313年后死亡的相对危险下降年后死亡的相对危险下降5
33、0%50%。6.06.5最佳最佳降糖水平降糖水平7.07.0患者得益患者得益寻求寻求最佳降糖点最佳降糖点寻求效益与安全性的最佳平衡点寻求效益与安全性的最佳平衡点安全性成安全性成为最大的为最大的制约因素制约因素糖尿病多重心血管危险因素干预糖尿病多重心血管危险因素干预是预防大血管并发症的主要策略是预防大血管并发症的主要策略危险因素危险因素 控制目标控制目标HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%Bp 130/80mmHgBp 130/80mmHgLDL-C 2.5 mmol/l(95 mg/dl)LDL-C 2.5 mmol/l(95 mg/dl)TG 2.3 mmol/l(200 mg/dl)TG 2.3 mmol/l(1.0 mmol/l(39 mg/dl)HDL-C 1.0 mmol/l(39 mg/dl)2005 IDF Guideline结结 论论1、糖尿病患者是需要早期强化治疗（包括糖尿病患者是需要早期强化治疗（包括IGT)IGT)2 2、糖尿病患者需要综合性治疗（减重、降压、调、糖尿病患者需要综合性治疗（减重、降压、调脂）脂）3 3、高危糖尿病患者降糖药缓慢，避免发生低血糖、高危糖尿病患者降糖药缓慢，避免发生低血糖适当的强化降糖仍然是主流治疗适当的强化降糖仍然是主流治疗 谢 谢
