1、肿瘤生物治疗（优选）肿瘤生物治疗（优选）肿瘤生物治疗免疫逃逸免疫逃逸免疫监视假说免疫监视假说免疫编辑假说免疫编辑假说2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.D Schreiber）提出 肿瘤如何发生？肿瘤如何发生？人体组织中某一个细胞的生人体组织中某一个细胞的生长失去控制，异常快速增生长失去控制，异常快速增生大量增生的细胞导致邻近正常细大量增生的细胞导致邻近正常细胞死亡，导致病变，形成肿瘤胞死亡，导致病变，形成肿瘤病变的肿瘤细胞向附近组织蔓延，病变的肿瘤细胞向附近组织蔓延，通过血管和淋巴管向远端组织扩通过血管和淋巴管向远端组织扩散，导致癌症。散，导致癌症。肿瘤如何发生？肿瘤如何发生？人体组织中
2、某一个细胞的生人体组织中某一个细胞的生长失去控制，异常快速增生长失去控制，异常快速增生大量增生的细胞导致邻近正常细大量增生的细胞导致邻近正常细胞死亡，导致病变，形成肿瘤胞死亡，导致病变，形成肿瘤病变的肿瘤细胞向附近组织蔓延，病变的肿瘤细胞向附近组织蔓延，通过血管和淋巴管向远端组织扩通过血管和淋巴管向远端组织扩散，导致癌症。散，导致癌症。正常免疫功能抑制癌细胞正常免疫功能抑制癌细胞 扩散的肿瘤扩散的肿瘤(癌癌)能够破坏能够破坏正常的组织与器官，引起人正常的组织与器官，引起人体的生理功能和代谢发生紊体的生理功能和代谢发生紊乱，危及生命。乱，危及生命。正常的免疫监视功能能够正常的免疫监视功能能够清除
3、游离的癌细胞和微小病清除游离的癌细胞和微小病灶，抑制肿瘤的扩散和转移。灶，抑制肿瘤的扩散和转移。肿瘤的传统治疗模式手术放射治疗化学治疗肿瘤生物治疗第四大肿瘤治疗模式，因其安全、有效、毒副作用低等特点，被公认是21世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有发展前途的一种治疗手段。肿瘤治疗方法肿瘤治疗方法肿瘤生物治疗是多种治疗策略和治疗手段的总称,是应用各种生物治疗制剂和手段来调节（增强）机体的免疫力和抗癌能力,维护机体生理平衡。特指用患者自身的免疫细胞来对抗肿瘤，延长生存期，提高生活质量。生物治疗的概念生物治疗的概念癌症病人的 T 淋巴细胞治疗DC和CIK细胞两者在抗肿瘤细胞中有互补作用，联合应用取得“
4、1+1 2”的疗效。人体组织中某一个细胞的生长失去控制，异常快速增生晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低患者。直接杀伤肿瘤肿瘤细胞CIK细胞分泌IL2、IL6、IFN等多种抗肿瘤的细胞因子；抗EGFR的单抗西妥昔单抗（Cetuximab、爱必妥肿瘤生物治疗是多种治疗策略和治疗手段的总称,是应用各种生物治疗制剂和手段来调节（增强）机体的免疫力和抗癌能力,维护机体生理平衡。肿瘤生物治疗的主要内容正常免疫功能抑制癌细胞人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3McAb,IL2,IFN,IL1等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。DC+CIK联合应用实现疗效“1+1 2”PBMNC 0.正常的免
5、疫监视功能能够清除游离的癌细胞和微小病灶，抑制肿瘤的扩散和转移。多靶点多激酶抑制剂索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成DC分泌趋化因子（Chemotactic Cytokines，CCK），促进T细胞聚集，增强了T细胞的激发。缺乏能指示临床转归的(免疫)检测指标CIK细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，实现对肿瘤细胞的裂解；肿瘤生物治疗的主要途径肿瘤生物治疗的主要途径 调节细胞生物学行为 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等 调节宿主免疫反应肿瘤生物治疗的优点肿瘤生物治疗的优点生物治疗生物治疗禁忌症生物治疗禁忌症 孕妇或者正在哺乳的妇女
6、；T细胞淋巴瘤患者；不可控制的严重感染患者；对IL2等生物制品过敏的患者；艾滋病患者；正在进行全身放疗、化疗的患者；晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低患者。器官功能衰竭者肿瘤生物治疗的主要作用 增强机体的抗肿瘤免疫 促进机体的造血功能 诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管的形成肿瘤生物治疗的主要内容 免疫治疗 抗体、细胞、细胞因子、疫苗等 抗血管生成治疗 抗体、血管内皮抑素等 分子靶向治疗 抗体、小分子化合物免疫治疗免疫治疗1、细胞因子（、细胞因子（cytokine,CK）是由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）及其相关细胞产生的调节其他免疫细胞或靶细胞的可溶性蛋白。CK的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用
7、机制 控制肿瘤细胞生长、促进分化 对肿瘤细胞的直接毒性作用 调节宿主免疫应答 促进骨髓造血功能 破坏肿瘤血液供应 免疫治疗免疫治疗通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的，如CIK、TIL等。正常免疫功能抑制癌细胞胃肠道反应（IFN）恶心、食欲减退、呕吐等保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在，影响肿瘤血管的形成。IL2晚期黑色素瘤的姑息治疗人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3McAb,IL2,IFN,IL1等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。免疫编辑假说2002年，美
8、国肿瘤生物学家希雷伯（R.抗Her2的单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）。肿瘤生物治疗的主要内容多靶点多激酶抑制剂索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成 其他Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。细胞治疗临床研究的困难DC+CIK联合应用实现疗效“1+1 2”通过诱导肿瘤细胞凋亡杀伤肿瘤细胞；EPO、GCSF、GMCSF、IL11等放化疗后骨髓抑制的支持治疗以树突细胞为基础的肿瘤疫苗抗体、细胞、细胞因子、疫苗等DC分泌趋化因子（Chemotactic Cytokines，CCK），促进T细胞聚集，增强了T细胞的激发。5-5107（50ml blood）特指
9、用患者自身的免疫细胞来对抗肿瘤，延长生存期，提高生活质量。常用的常用的CK IFN黑色素瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤黑色素瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤 IL2晚期黑色素瘤的姑息治疗晚期黑色素瘤的姑息治疗 EPO、GCSF、GMCSF、IL11等放化疗等放化疗后骨髓抑制的支持治疗后骨髓抑制的支持治疗 免疫治疗免疫治疗CK的毒副反应的毒副反应流感样症状（多数流感样症状（多数CK）寒战、发热、肌痛、）寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等头痛、乏力等循环系统心慌、胸闷、血压下降循环系统心慌、胸闷、血压下降胃肠道反应（胃肠道反应（IFN）恶心、食欲减退、呕吐等）恶心、食欲减退、呕吐等神经精神症状（神经精神症状（IFN
10、）抑郁、躁狂、人格改变）抑郁、躁狂、人格改变等等注射部位红肿、疼痛注射部位红肿、疼痛呼吸系统支气管痉挛、呼吸困难呼吸系统支气管痉挛、呼吸困难骨痛骨痛:（GCSF)免疫治疗免疫治疗2、利用淋巴细胞进行的免疫治疗过继性、利用淋巴细胞进行的免疫治疗过继性免疫效应细胞治疗（免疫效应细胞治疗（adoptive cellular immunotherapy,ACI）通过分离技术获取患者自身免疫细胞，通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免输到患
11、者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的，如疫功能和抗肿瘤的目的，如CIK、TIL等。等。免疫治疗免疫治疗细胞因子诱导的杀伤细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells,CIK）人外周血单个核细胞在体外用多种人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如（如抗抗CD3McAb,IL2,IFN,IL1等）共同培等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。养一段时间后获得的一群异质细胞。兼具兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞细胞杀瘤优点杀瘤优点增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药
12、肿瘤细胞同样敏感种耐药肿瘤细胞同样敏感免疫治疗免疫治疗CIK治疗对肿瘤治疗的原理治疗对肿瘤治疗的原理 CIK细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，实现对肿瘤细胞的裂解；通过诱导肿瘤细胞凋亡杀伤肿瘤细胞；CIK细胞分泌IL2、IL6、IFN等多种抗肿瘤的细胞因子；CIK细胞回输后可以激活机体免疫系统，提高机体的免疫功能。CIK细胞的制备细胞的制备 免疫治疗免疫治疗 CIK细胞的细胞的输注输注免疫治疗免疫治疗肿瘤浸润淋巴细胞（肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltration lymphocytes,TIL）浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋浸润在肿
13、瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞。巴细胞。从实体瘤组织分离的从实体瘤组织分离的TIL在体外经在体外经IL2激活激活后可大量扩增后可大量扩增 TIL来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的瘤，具有特异的MHC限制性溶解肿瘤活限制性溶解肿瘤活性。性。免疫治疗免疫治疗癌症病人的血保护正常细胞超抗原PHA细胞因子等直接杀伤细胞因子癌细胞癌细胞死亡癌症病人的癌症病人的 T 淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗T 淋巴细胞回输治疗 3、肿瘤疫苗 利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿瘤或预防复发的作用。分类 蛋白/多
14、肽疫苗 抗独特型抗体疫苗 病毒疫苗 DNA疫苗 以树突细胞为基础的肿瘤疫苗 全细胞肿瘤疫苗免疫治疗免疫治疗肿瘤疫苗设计策略肿瘤疫苗设计策略 选择合适的选择合适的肿瘤抗原肿瘤抗原 选择肿瘤抗选择肿瘤抗原的给予方原的给予方式式 树突状细胞（树突状细胞（DC）DC DC细胞（细胞（Dendritic CellsDendritic Cells）是目前已知体内递呈功能最强的抗）是目前已知体内递呈功能最强的抗原提呈细胞，经体外大量扩增培养、肿瘤抗原致敏后，回输给患原提呈细胞，经体外大量扩增培养、肿瘤抗原致敏后，回输给患者，可促使患者者，可促使患者T T细胞增殖分化为细胞毒性细胞增殖分化为细胞毒性T T细胞
15、、同时激活细胞、同时激活B B淋巴淋巴细胞，全面启动抗体免疫系统产生高效而特异的抗肿瘤效应细胞，全面启动抗体免疫系统产生高效而特异的抗肿瘤效应 。DC治疗对肿瘤治疗的原理治疗对肿瘤治疗的原理 DC可以高表达MHC类和MHC类分子，MHC分子与其捕获加工的肿瘤抗原结合，形成肽MHC分子复合物，并递呈给T细胞，启动了免疫应答；DC与T细胞结合可大量分泌IL12、IL18激活T细胞增殖，诱导CTL生成，利于肿瘤清除同时增强NK细胞毒作用；DC分泌趋化因子（Chemotactic Cytokines，CCK），促进T细胞聚集，增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在，影响肿瘤血管的形成。人
16、体组织中某一个细胞的生长失去控制，异常快速增生主要分子靶向药物的分类CIK细胞分泌IL2、IL6、IFN等多种抗肿瘤的细胞因子；正常的免疫监视功能能够清除游离的癌细胞和微小病灶，抑制肿瘤的扩散和转移。控制肿瘤细胞生长、促进分化孕妇或者正在哺乳的妇女；抑制：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和 c-KIT已证实的伊马替尼可能作用机制免疫编辑假说2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.产生抗肿瘤免疫应答不可控制的严重感染患者；大量增生的细胞导致邻近正常细胞死亡，导致病变，形成肿瘤现阶段难以获得高级别的循证医学证据 抗EGFR的单抗西妥昔单抗（Cetuximab
17、、爱必妥人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3McAb,IL2,IFN,IL1等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低患者。人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3McAb,IL2,IFN,IL1等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。DC与T细胞结合可大量分泌IL12、IL18激活T细胞增殖，诱导CTL生成，利于肿瘤清除同时增强NK细胞毒作用；肿瘤生物治疗的主要途径5-5107（50ml blood）免疫编辑假说2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.DCDC的制备的制备DCDC疫苗在实体瘤治疗中的策略（疫苗在实体瘤治疗中的策略（1 1）抽
18、抽50ml-60ml外周血外周血 DCDC疫苗在实体瘤治疗中的策略（疫苗在实体瘤治疗中的策略（2 2）刺激自体刺激自体T T细胞产生细胞产生CTLCTL抽抽50ml-60ml外周血外周血CTLCTL 直接杀伤肿瘤肿瘤细胞直接杀伤肿瘤肿瘤细胞 目前治疗的理念目前治疗的理念DC+CIKDC+CIK联合应用实现疗效联合应用实现疗效“1+1 2”1+1 2”DC和CIK细胞两者在抗肿瘤细胞中有互补作用，联合应用取得“1+1 2”的疗效。DC/CIK联合回输治疗具有适用面广、采血量少、疗效明显、无毒副作用等优点，提高了患者的生活质量，使患者对自己的病情充满了希望，树立了战胜疾病的信心，对患者家属也是极大
19、安慰。细胞治疗临床研究的困难细胞治疗临床研究的困难 个体化制备，难以产业化，缺乏投入个体化制备，难以产业化，缺乏投入 免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）等多，难以确定最佳免疫方案应细胞类型等）等多，难以确定最佳免疫方案进行进行III期临床试验期临床试验 缺乏能指示临床转归的缺乏能指示临床转归的(免疫免疫)检测指标检测指标 辅助治疗，研究周期长辅助治疗，研究周期长,难以重复难以重复 现阶段难以获得高级别的循证医学证据现阶段难以获得高级别的循证医学证据主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类1、小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸
20、激酶抑制剂 吉非替尼（Gefitinib/Irressa）、埃罗替尼（Erlotinib/Tarceva）等。抗EGFR的单抗西妥昔单抗（Cetuximab、爱必妥 抗Her2的单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）。BcrAbl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib/Glivec）。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗贝伐单抗（Bevacizum、阿瓦斯汀）抗CD20的单抗利妥昔单抗(Rituximab)。IGFR1激酶抑制剂NVPAEW541。mTOR激酶抑制剂Temsirolimus(CCI779)、Everolimus(RAD001)。泛素蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Borte
21、zomib）。其他Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。多靶点抑制剂舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib等。多靶点多激酶抑制剂索拉非尼多靶点多激酶抑制剂索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受体抑制：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和和 c-KIT 丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶C-Raf(Raf-1)和和B-Raf 1、小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂是由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）及其相关细胞产生的调节其他免疫细胞或靶
22、细胞的可溶性蛋白。肿瘤生物治疗的主要内容 多靶点抑制剂舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib等。5-5107（50ml blood）抗Her2的单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）。2、利用淋巴细胞进行的免疫治疗过继性免疫效应细胞治疗（adoptive cellular immunotherapy,ACI）丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf(Raf-1)和B-Raf选择肿瘤抗原的给予方式选择肿瘤抗原的给予方式肿瘤生物治疗的主要途径5-5107（50ml blood）DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生CTL 抗EGFR的单抗西妥昔单抗（Cetuximab、爱必妥肿瘤生物治疗的主要途径免疫编辑假说2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.已证实的伊马替尼可能作用机制肿瘤生物治疗的主要内容已证实的伊马替尼可能作用机制已证实的伊马替尼可能作用机制细胞核细胞核信号转导信号转导通路的活化通路的活化c-Kit 受体受体伊马替尼应用前伊马替尼应用前伊马替尼伊马替尼阻断阻断 ATP结合结合信号信号转导通路受抑制转导通路受抑制细胞膜细胞膜ATP 结合结合受受体激酶部分体激酶部分
