1、膜性肾病专业知识宣膜性肾病专业知识宣贯贯概念概念n肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成为病理特征的肾小球疾病。n临床上多表现为肾病综合征或蛋白尿，是引起成人原发性肾病综合征最常见的组织病理学类型之一，也是导致成人终末期肾衰竭的主要肾小球疾病之一。2膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯3膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯病理一病理一n光镜检查 原发性膜性肾病在光镜下以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成，引起肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，但不伴有细胞增生为病理特征的肾小球疾病。n免疫荧光 原发性膜性肾病免疫荧光检查各
2、期基本相似，即IgG、C3沿肾小球毛细血管壁细颗粒状沉积，有的患者C3荧光强度较弱，部分患者无C3沉积（小于5%）。4膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯病理二病理二n电镜 n1期 电子致密物沉积于上皮n细胞下与基底膜之间n2期 钉突形成n3期 基底膜明显增厚，电子致n密物沉积于增厚的基底膜内n4期 不规则增厚的基底膜内沉n积的电子致密物明显减少或消n失，呈虫蚀状缺损n5期 恢复期5膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯n原发性MN在肾小球系膜区很少出现电子致密物的沉积，系膜区电子致密物的沉积往往提示MN继发于系统性红斑狼疮或乙肝相关肾炎等继发性因素6膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识
3、宣贯临床及病理特点临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%60%表现为肾病综合征，表现为肾病综合征，约约1/31/3自发缓解自发缓解 1/31/3肾功能稳定，肾功能稳定，1/31/3发生肾功能不全发生肾功能不全Fervenza,F.C.et al.Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生形成，无系膜细胞增生免疫荧光：免疫荧光：IgGIgG和和C3C3沉积沉积电镜：上皮下电子致密电镜：上
4、皮下电子致密物沉积物沉积7膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯8膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯Glassock RJ.N Engl J Med 2009上皮下免疫复合物沉积上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身（循环抗体和足细胞自身抗原结合）抗原结合）C外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁结合至毛细血管壁9膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯10膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯11膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯临床表现一临床表现一n70%-80%的膜性肾病
5、患者表现为肾病综合征，而儿童表现为肾病综合征的原发性MN较少见，仅占2%。n20%的患者表现为持续性非肾病综合征范围蛋白尿。n30%患者有镜下血尿，且多见于儿童，肉眼血尿少见，小于5%。n13%-55%的患者在首次诊断时可伴高血压。n10%患者在就诊时就已出现肾功能损害。n临床上原发性MN患者往往症状比较隐匿，病情常迁延，进展缓慢。12膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯临床表现二临床表现二n突然发作的MN，多为继发性MN，如继发于SLE、肿瘤等，还有排除MN叠加有其他肾脏病变如新月体性肾炎。n患者突然蛋白尿增加，突然肉眼血尿或肾功能急剧恶化，应警惕肾静脉血栓形成。n80%以上患者尿蛋白超
6、过3g，有时甚至超过20g/24hn非选择性蛋白尿n低白蛋白血症，IgG也常低，补体下降要考虑SLE相关性MN13膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断n临床表现为肾病综合征、大量蛋白尿或持续性非肾病综合征范围蛋白尿的成人患者，都要考虑膜性肾病的可能，最终确诊依靠肾活检病理诊断，应考虑患者临床表现、光镜、免疫荧光和电镜的检查结果。n在儿童患者，应注意排除HBV相关性MNn女性患者应注意排除SLE相关性MNn老年患者应警惕恶心肿瘤相关性MN14膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯乙肝病毒相关性肾炎乙肝病毒相关性肾炎n肝炎症状多较轻微，甚至无症状，可表现为乏力、食
7、欲减退、腹胀、肝区胀痛等。除HBsAg阳性外，HBcAg、HBcAg阳性率在90%左右。n肾炎的临床表现与原发性肾小球肾炎相似，轻者仅有轻度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，部分病人有水肿、血尿、高血压等肾炎综合征的表现。MGN很少有高血压或肾功能不全，MPGN大约有40%出现高血压、20%肾功能不全。n血清HBV抗原阳性n肾组织切片中找到HBV抗原n除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病15膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯狼疮性肾炎狼疮性肾炎n肾外表现 蝶形皮疹，盘状红斑，光过敏，口腔溃疡（无痛），关节炎，浆膜炎，神经系统病变（癫痫，精神症状），血液学异常（溶血性贫血伴网织红细胞增多，白细胞，
8、淋巴细胞，血小板减少），免疫学异常（LE细胞阳性，或抗ds-DNA抗体滴定度升高，或抗Sm抗体阳性，或梅毒血清试验假阳性，至少持续6个月，并由苍白螺旋体制动试验或荧光螺旋体抗体吸附试验证实不是梅毒），抗核抗体阳性n肾损害（持续性蛋白尿或3+以上，细胞管型，红细胞、血红蛋白、颗粒或混合性管型）16膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯肿瘤与肾损害肿瘤与肾损害n肿瘤对肾脏的损害包括肾脏本身的肿瘤、肾外肿瘤转移和浸润，肿瘤相关肾病、肿瘤的代谢产物等所致的肾脏病变n恶性肿瘤可导致肾前性、肾性、肾后性的肾脏受损及功能不全，甚至可表现为急性肾衰竭。n膜性肾病，常导致肾病综合征，成人5%-10%的膜性肾病
9、与肿瘤相关，以肺癌和结肠癌最常见。肿瘤相关的膜性肾病男性多见，年龄50岁以上，表现为典型的肾病综合征，40%-50%的病人其肾病综合征的表现早于肿瘤的诊断。40%肿瘤和肾病综合征同时出现。n对于所有膜性肾病的病人应该寻找肿瘤的可能，尤其对于50以上的男性病人，包括个人史，体检和标准生化检查，还应接受常规肿瘤筛选，胸片、结肠镜、胃镜、CT等。17膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全18膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗19膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯n非免疫
10、性治疗 对于MN患者至关重要，无论何时，对于高血压的治疗、非特异性的降蛋白尿方法和防止肾病阶段的其他并发症是整体治疗策略中不可忽视的部分。包括控制血压，减少蛋白尿、降脂及抗凝治疗。n高血压、蛋白尿和高血脂症均是肾脏疾病进展的独立危险因素，对于MN患者，如无禁忌症，应首选ACEI和（或）ARB控制血压。n一般要求血压控制在130/80mmHg作用，以有利于减少蛋白尿，对于老年人血压应适当放宽，以防脑梗死。n调脂药物应首选他丁类以及抗凝治疗等。20膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯21膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯22膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯23膜性肾病专业知识宣贯
11、膜性肾病专业知识宣贯 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗24膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯25膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯26膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯CMV）感染27膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯28膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗29膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯30膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗31膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南初始治疗初始
12、治疗推荐初始治疗采用隔月交替的静脉推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程程6 6个月（个月（1B1B）。）。建议选择建议选择环磷酰胺环磷酰胺，而非苯丁酸氮，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（芥作为初始治疗（2B2B）。）。推荐初始方案治疗推荐初始方案治疗6 6个月个月后，再予后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（恶化（1C1C）持续（非周期性）使用烷化剂可能持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过加，尤其使用超过6 6个月时个月时替代治
13、疗替代治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用禁忌的病人使用环孢素环孢素A A或他克莫司或他克莫司至至少少6 6个月（个月（1C1C）。）。建议建议6 6个月治疗后仍未达到部分或完个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用全缓解者，停止使用CNIsCNIs（2C2C）。）。若达到完全或部分缓解，且没有若达到完全或部分缓解，且没有CNICNI相关肾毒性发生，建议相关肾毒性发生，建议4 4 8 8 周内将周内将CNICNI的剂量减至初始剂量的的剂量减至初始剂量的5 0%5 0%，全，全疗程
14、至少疗程至少1212个月个月（2C2C）。）。32膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南不推荐作为初始方案不推荐单独使用皮质激素治不推荐单独使用皮质激素治疗（疗（1 B 1 B）；）；不建议单独使用吗替麦考酚不建议单独使用吗替麦考酚酯（酯（M M F M M F）治疗（）治疗（2 C 2 C）；）；不建议使用利妥昔单抗作为不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（初始治疗（2 D 2 D）；）；不建议使用促肾上腺皮质激不建议使用促肾上腺皮质激素（素（ACTHACTH）作为初始治疗（）作为初始治疗（2C2C）治疗无效治疗无效对以烷化剂为基础治疗对以烷化剂
15、为基础治疗无效的初始无效的初始IMNIMN，给予，给予CNICNI治疗（治疗（2C2C）对以对以CNICNI为基础治疗无为基础治疗无效的初始效的初始IMNIMN，给予烷化，给予烷化剂治疗（剂治疗（2C2C）33膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯34膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesTarget of rapmycin (TOR)MG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱
16、、赛尼哌舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY72035膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯治疗方案治疗方案n肾功能正常、伴有肾病综合征或尿蛋白大于3.5g/d的原发性MN：n激素联合细胞毒药物可增加蛋白尿的缓解和肾存活率。n标准剂量的激素治疗，加用环磷酰胺，也可考虑加用CsA,对于激素抵抗或不能耐受激素和（或）细胞毒药物的原发性MN患者，他克莫司可能会有效36膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯治疗方案治疗方案n伴有肾功能损害的原发性MN患者：n标准剂量及疗程的激素联合CTX，如果患者能耐受甲泼尼龙冲击治疗，可考虑甲泼尼龙冲击后口服泼尼松维持
17、并联合CTX积极治疗。对于治疗无效或抵抗，可考虑激素联合环孢素A治疗，但当GFR小于40ml/l禁用环孢素。n在积极考虑免疫抑制剂联合治疗以最大限度地保护患者的肾功能、延缓病情进展时，应全面评价患者的整体病情和全身状况，综合考虑治疗风险-效益关系。37膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯激素的使用方法激素的使用方法n激素的应用原则“首始量足，减量要慢，维持要长”n泼尼松1mg/（kg.d)足量治疗8周后，每1-2周减原剂量的5%-10%或5-10mg，以最小有效剂量10-15mg维持至少6-12个月甚至更长时间，总疗程1至1年半，甚至2年。n为了方便，可每周减少泼尼松5mg，减量至0.5m
18、g/(kg.d)时停止减量，用此剂量2-3个月，以后再缓慢减量，通常是每2周减少5mg或更慢，减量至泼尼松0.25mg(kg.d)维持1-2年。38膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯CTX使用方法使用方法n其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。繁殖旺盛细胞对本药特别敏感，能较快杀灭抗原敏感性小淋巴细胞，主要杀灭B细胞，还能抑制T细胞。n2-3mg/（kg.d),分2次口服或静脉注射，200mg溶于20ml生理盐水中，隔日静脉注射。或每次600一1200mg，每7一10日一次。n小儿常用量口服每日按体重26mg/kg，静脉注射每次
19、26mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每周一次，以氯化钠注射液20ml稀释后缓慢注射n总剂量超过30g时患恶性肿瘤的发生率比对照组高10%，而总剂量10g以内则几乎是安全的。n对于性腺的损害，与CTX的疗程长短有关，有人认为剂量应少于3mg/kg.d，疗程少于90天，累及总量小于150mg/kg39膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯n对于膜性肾病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12个月，并依据CsA血浆浓度（100-200ng/ml）调整剂量，开始治疗时并用激素泼尼松1-2mg/kg.d，口服2个月，治疗有效后迅速逐步减量，撤除激素。n血浓度高于300ng/ml
20、时，可导致不可逆性肾损害n肿瘤、肾功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染、未经控制的高血压、白细胞及血小板明显下降及严重的肝功能损害的禁用环孢素环孢素A的临床应用的临床应用40膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯41膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。当GFR小于40ml/l禁用环孢素。42膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯足细胞的保护足细胞的保护足细胞足细胞肾小球肾小球基底膜基底膜胶原胶原IV层粘连蛋白层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白
21、瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 6(TRPC6)(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子与细胞骨架的重要分子TRPC6TRPC6蛋白活性增加是足细胞损蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病可有效治疗足细胞病J Am Soc Nephrol 2008;17:1071-1075他克莫司能够与他克莫司能够与TRPC6TRPC6结合，抑制其活性结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用43膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯他克莫司与环孢霉素与环孢霉素A A同属钙
22、调免疫抑制剂，但是：同属钙调免疫抑制剂，但是：(影响体液免疫及相关的变化影响体液免疫及相关的变化)44膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯研究研究设计设计治疗组治疗组对照组对照组病例数病例数治疗抵抗情况治疗抵抗情况缓解率缓解率Am J Am J Med SciMed Sci.2012 2012 前瞻性，前瞻性，多中心多中心FK+FK+激素激素-14 14例例多种药物抵抗多种药物抵抗78.6%78.6%Am J Am J Med SciMed Sci.20102010前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 7373例例无无85%85%J J
23、Nephrol.Nephrol.20082008前瞻性前瞻性FK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 3030例例激素抵抗激素抵抗91.7%91.7%KI 2007KI 2007前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFKFK安慰剂安慰剂 2525例例无无94%94%他克莫司治疗膜性肾病他克莫司治疗膜性肾病46膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯Praga et al KI 71:2007他克莫司单药治疗他克莫司单药治疗1818月月他克莫司治疗缓解率高：他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%94%vs35%肾功能不全发生率低：肾功能不全发生率低：5%vs25%5%vs25%停药后复
24、发停药后复发47%47%前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTA A组：单用组：单用TACTAC（2525例）例）B B组：安慰剂（组：安慰剂（2323例）治疗例）治疗1818月月47膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe prote
25、inuria前瞻性，对照前瞻性，对照C C：CTX+CTX+激素（激素（1616例）例）T T：TAC+TAC+激素（激素（1414例）例）48膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯*结结 果果Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.49膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯weeks2 42 01 61 2840complete remission rate1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0-.1groupsTAC g ro upCYC g ro up TAC TAC
26、组和组和CTXCTX组的完全缓解率组的完全缓解率log-lank test P=0.018Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.两组缓解率相当，但两组缓解率相当，但TACTAC组缓解更快组缓解更快50膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯TAC+TAC+激素激素vsCTX+vsCTX+激素激素MinChen.,Am J Med Sci.2010TACTAC组缓解更快组缓解更快6 6月时缓解率月时缓解率TAC vs CTXTAC vs CTX：85%vs65%85%vs65%1212月
27、两组缓解率、复发率无显著差异月两组缓解率、复发率无显著差异北大医院北大医院A A组：组：TAC+TAC+激素（激素（3939例）例）B B组：组：CTX+CTX+激素（激素（3434例）例）治疗治疗9 9月月前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTRCT51膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯他克莫司治疗复发膜性肾病他克莫司治疗复发膜性肾病Wei Chen.,Am J Med Sci.2012他克莫司他克莫司+激素治疗激素治疗1212月月缓解率缓解率78.6%78.6%，1 1例复发例复发中山一院中山一院1414例患者例患者治疗治疗1212月月前瞻性，多中心，无对照前瞻性，多中心，无对照52
28、膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯他克莫司治疗膜性肾病缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究53膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯FK506的临床应用的临床应用n适用于CsA治疗的肾病综合征患者均可适用，此外，FK506还适用于应用CsA治疗毒性反应较大而不能继续的患者。但两者药物不可同时应用，最好是CsA停用几日后再用FK506n0.15mg/kg,每日分2次口服，疗程至少3个月n肾毒性n神经系统及消化道反应，对胰岛细胞具有毒性n牙龈增生，多毛，高血压n继发感染等54膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯n是霉酚酸（MPA）的2-吗啉基乙
29、酯化产物，能选择性地抑制T、B细胞中的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶而发挥免疫抑制作用，不良反应较轻。n适用于难治性、复发性以及对糖皮质激素、细胞毒药物治疗抵抗、依赖、无效或上述药物的毒副作用较大无法耐受的肾病综合征患者。n初始剂量1.5g/d，分2次口服，维持3个月;维持剂量0.25-1g/d，分2次口服，维持6个月或更长时间。55膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯v CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化v Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡56膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯1414例患者，例患者，第第 1、15天天Rituximab 1.0g 静滴，随访静滴，随访12个月个月研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。57膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯Drug Design,Development and Therapy 2011:558膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议，最佳治疗方案仍需进一步研究nCNI药物可作为替代方案，在膜性肾病治疗中具有一定优势他克莫司具有缓解率高，缓解快，相对低的肾毒性优势59膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯60膜性肾病专业知识宣贯膜性肾病专业知识宣贯
