1、药理学治疗中枢神经药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药系统退行性疾病药CNS退行性疾病退行性疾病：是一组慢性进行性的中枢神经组是一组慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而织退行性变性而 产生的疾病的总称产生的疾病的总称帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）亨廷顿病（亨廷顿病（Huntington disease,HD）肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）共同特征：共同特征：脑或（和）脊髓神经细胞发生退行性病理学脑或（和）脊髓神经细胞发
2、生退行性病理学改变、脱失改变、脱失药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药2病因与发病机制：病因与发病机制：兴奋毒性假说（兴奋毒性假说（excitotoxicity）细胞凋亡假说（细胞凋亡假说（apoptosis）氧化应激假说（氧化应激假说（oxidative stress）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药3神经兴奋毒性假说神经兴奋毒性假说(excitotoxicity)某些原因引起的兴奋性递质某些原因引起的兴奋性递质谷谷aa的大量释放的大量释放 AMPA（-氨基羧甲基恶唑丙酸氨基羧甲基恶唑丙酸）受体）受体、激动激动 NMDA（N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸天冬氨酸）受体）受体 代谢型谷氨酸受
3、体代谢型谷氨酸受体 通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca 2+大量内流，胞内盖超负荷大量内流，胞内盖超负荷 产生产生Glu兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药4神经细胞凋亡假说神经细胞凋亡假说(apoptosis)某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变和某种特殊和某种特殊“细胞凋亡蛋白细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。家族激活有关。*蛋白酶蛋白酶caspasecas
4、pase家族：胱氨酸家族：胱氨酸-天冬天冬氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控caspasecaspase依赖的信号通路依赖的信号通路 药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药5氧化应激假说氧化应激假说(oxidative stress)细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由氧自由基过多基过多或或体内氧自由基清除功能减弱体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。，最终导致细胞死亡。药理学治疗中枢
5、神经系统退行性疾病药6流行病学资料：流行病学资料：中枢神经组织退行性疾病中枢神经组织退行性疾病是是仅次于心血管疾病和癌症而严重仅次于心血管疾病和癌症而严重影响人类健康和生活质量的影响人类健康和生活质量的第三第三位位。原因：人口老龄化，中老年原因：人口老龄化，中老年人多发人多发药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药7第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD）又称为）又称为 震震颤麻痹，颤麻痹，是是锥体外系锥体外系功能紊乱引起的一种慢性功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病退行性疾病典型症状：典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共静止震颤、
6、肌肉强直、运动迟缓、共济失调济失调 严重者伴记忆障碍和痴呆严重者伴记忆障碍和痴呆*属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一种，属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一种，主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌力、主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌力、感觉和小脑功能不受影响感觉和小脑功能不受影响药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药8药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药9帕金森综合征帕金森综合征（Parkinsonism）：）：临床上按不同病因可分为四类：临床上按不同病因可分为四类：原发性原发性动脉硬化性动脉硬化性脑炎后遗症脑炎后遗症化学药物中毒性（化学药物中毒性（如如Mn 2+、CO和抗精神病药中毒）和
7、抗精神病药中毒）发病机制发病机制：多巴胺学说多巴胺学说 PD病病是因纹状体内是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发减少或缺乏所致，其原发 病因是黑质内病因是黑质内DA能神经元退行性病变能神经元退行性病变黑质黑质DADA能能N N元（上行纤维）元（上行纤维）-尾尾-壳核壳核N N元元 DA DA 抑制抑制尾核尾核AchAch能能N N元元-尾尾-壳核壳核N N元元 Ach Ach 兴奋兴奋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药10黑质纹状体多巴胺能神经通路黑质纹状体多巴胺能神经通路（旧纹状体）（旧纹状体）新新纹纹状状体体DADA药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药11（-）脊髓前角运动）脊髓前角运动N
8、 N元元尾核尾核（+）脊髓前角运动）脊髓前角运动N N元元药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药12DA能神经元变性原因能神经元变性原因氧化应激学说氧化应激学说 一般情况下，一般情况下，DA通过单胺氧化酶（通过单胺氧化酶（MAO）催化）催化氧化脱胺，产物氧化脱胺，产物H2O2（被抗氧化系统及时清除）（被抗氧化系统及时清除）氧化应激时，氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产物的氧化代谢是多途径的，产物H2O2和超氧阴离子（和超氧阴离子（O2），），在黑质部位在黑质部位Fe2+催化下，生成催化下，生成毒性更大的羟自由基（毒性更大的羟自由基（OH）。由于黑质线粒体呼吸链的由于黑质线粒体呼吸链的复合物复
9、合物I(complex I)活性下活性下降，降，抗氧化物抗氧化物（特别是（特别是谷胱甘肽谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。）消失，无法清除自由基。因此，自由基通过因此，自由基通过氧化氧化神经膜类脂，破坏神经膜类脂，破坏DA神经元神经元膜功能或直接破坏细胞膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。，最终导致神经元变性。药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药13H H2 2O O2 2O2O2OHOHcomplex Icomplex I谷胱甘肽谷胱甘肽药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药14药物治疗思路药物治疗思路 恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态
10、药物治疗策略药物治疗策略 1.提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能 2.从治疗症候群方向转向预防从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒神经元自身中毒 抗帕金森药分类抗帕金森药分类 拟多巴胺药、抗胆碱药拟多巴胺药、抗胆碱药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药15抗胆碱药抗胆碱药左旋多巴左旋多巴药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药16拟多巴胺药拟多巴胺药多巴胺前体药：多巴胺前体药：LDOPA左旋多巴的增效药左旋多巴的增效药多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂促多巴胺释放药促多巴胺释放药抗胆碱药抗胆碱药抗帕金森病药抗帕金森病药药理学治疗中枢神经系统退行
11、性疾病药17（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴（LDOPA，levodopa）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药18左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）体内过程体内过程吸收：吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体 迅速吸收迅速吸收分布：分布：约约95%在外周组织被在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶 （AADC）脱羧为脱羧为DA 恶心、呕吐等不良反应恶心、呕吐等不良反应 1%L-dopa进入进入CNS，转变为，转变为DA 疗效不佳疗效不佳 同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒同时服用外周脱羧酶抑制剂
12、，增效、减毒代谢：代谢：突触前摄取；突触前摄取；MAO及儿茶酚胺及儿茶酚胺-O-甲基转移酶甲基转移酶 （COMT）代谢）代谢 排泄：排泄：肾肾药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药19 左旋多巴在外周与脑内代谢左旋多巴在外周与脑内代谢3-3-甲基甲基-4-4-羟基羟基-L-L-苯丙氨酸苯丙氨酸 药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药20口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药21左旋多巴左旋多巴药理作用与机制药理作用与机制 LDOPA是是DA的前体，通过血脑屏障后，补充纹的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中状体中DA的不足而发挥治疗的不足而发挥
13、治疗PD的作用。的作用。*转化地点：胞外转化地点：胞外/胞内？胞内？动物实验证实，动物实验证实，L-dopaL-dopa发挥作用不依赖于发挥作用不依赖于DADA能能神经元的存在神经元的存在胞外胞外 临床治疗存在临床治疗存在“蜜月期蜜月期”，疗效随病情发展而，疗效随病情发展而降低降低需要残存神经元的作用？胞内需要残存神经元的作用？胞内药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药22LDOPA药理作用特点药理作用特点 轻症及年轻者比年老、重症者效好轻症及年轻者比年老、重症者效好 肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好 起效慢，服药后起效慢，服药后23周才起效，周才起效，16月才获月
14、才获最大疗效最大疗效药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药23临床应用：临床应用：1、治疗治疗PD病病治疗各种类型治疗各种类型PD，但但对对抗精神病药引起的帕金森抗精神病药引起的帕金森综合征无效综合征无效 治疗头治疗头2年疗效好年疗效好，80病人症状明显改善。先改病人症状明显改善。先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能均可改善运动功能均可改善35年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象消失现象(wearing-off)。同时服用同时服用DAR激动药或激动药或LDOPA增效药可改善增效药可改善药理学
15、治疗中枢神经系统退行性疾病药242、治疗肝昏迷治疗肝昏迷 机制：机制：伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺酪胺)取取 代正常的递质代正常的递质NA，L-dopa在在 脑内转变为脑内转变为NA，不改善肝功能，但可，不改善肝功能，但可 使患者意识从昏迷转清醒使患者意识从昏迷转清醒药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药25不良反应不良反应1.早期反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应 80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应用用AADC抑制药可明显减轻。抑制药可明显减轻。处理：处理：D2R阻断药吗丁林阻断药吗丁林 由于由于DA直接
16、刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的直接刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的D2R 心血管反应心血管反应 直立性低血压（直立性低血压（30%）：）：外周反馈性抑制交感末梢外周反馈性抑制交感末梢NANA释放及兴奋血管壁释放及兴奋血管壁DADA受体受体 心律不齐：心律不齐：心脏心脏受体兴奋受体兴奋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药262.长期反应长期反应运动过多症运动过多症 用药两年以上者发生率达用药两年以上者发生率达90，DAR过度兴奋。过度兴奋。用用DAR拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻症状波动症状波动 服药服药35年后，年后，4080出现症状快速波动，出现出现症状快速波动，出现“开关反应开关
17、反应”。可使用。可使用LDOPA/AADC抑制药缓释片抑制药缓释片或或DA受体激动药或受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）等抑制药（司来吉兰）等精神症状精神症状 1015出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁 处理：只能用处理：只能用氯氮平氯氮平治疗（不加重锥体外系功能障碍）治疗（不加重锥体外系功能障碍）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药27药物的相互作用药物的相互作用 VitB6：AADC的辅酶的辅酶 抗精神病药：抗精神病药：抑制抑制D2R，对抗，对抗L-dopa疗效，疗效，出现药源性出现药源性PD 抗抑郁药：抗抑郁药：阻断阻断 1受体，引起直立性低血压，受体，引起直立
18、性低血压，增加副作用增加副作用 不宜合用不宜合用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药28（二）左旋多巴的增效剂（二）左旋多巴的增效剂氨基酸脱羧氨基酸脱羧酶酶（AADC）抑制剂：抑制剂：卡比多巴、苄丝肼卡比多巴、苄丝肼MAOB抑制剂：抑制剂：司来吉兰司来吉兰COMT抑制药：抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药29外周外周 脑脑卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼托卡朋托卡朋安托卡朋安托卡朋硝替卡朋硝替卡朋二羟乙酸二羟乙酸司来吉兰司来吉兰托卡朋托卡朋左旋多巴在外周和脑内代谢左旋多巴在外周和脑内代谢药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药301.氨基酸脱羧酶
19、（氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药）抑制药卡卡 比比 多多 巴巴（carbidopa），），苄丝肼苄丝肼（benserazide）L-芳香氨基酸脱羧酶抑芳香氨基酸脱羧酶抑制药，不易透过制药，不易透过BBB提高提高L-dopa疗效，降低不良反应疗效，降低不良反应 复方多巴是治复方多巴是治疗疗PD首选药首选药心宁美心宁美：L-dopa:卡比多巴卡比多巴=10:1 或或4：1美多巴美多巴：L-dopa:苄丝肼苄丝肼=4:1仅能抑制仅能抑制外周外周多多巴脱羧酶的活性巴脱羧酶的活性药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药312.MAOB抑制药抑制药司来吉兰司来吉兰特点：特点：低剂量选择性抑制低剂量选择性抑制中枢
20、中枢MAO-B，迅速通过迅速通过BBB，降低脑内降低脑内DA的代谢的代谢低剂量低剂量对肠对肠道道MAOA无作用，不会产生无作用，不会产生MAO非非选择性抑制所引起的高血压危象选择性抑制所引起的高血压危象与与LDOPA合用，可减量增效，减少外周副作用，合用，可减量增效，减少外周副作用，并消除并消除“开关反应开关反应”具有具有神经保护作用神经保护作用，延迟神经元的变性和，延迟神经元的变性和PD的发的发展。临床上与抗氧化剂展。临床上与抗氧化剂VitE合用合用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药323.3.COMTCOMT抑制药抑制药代表药：代表药：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋药
21、理学治疗中枢神经系统退行性疾病药33外周外周 脑脑托卡朋托卡朋恩他卡朋恩他卡朋硝替卡朋硝替卡朋二羟乙酸二羟乙酸托卡朋托卡朋药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药34硝替卡朋硝替卡朋特点：特点：不易透过不易透过BBB，不影响中枢的不影响中枢的COMT 与卡比多巴合用时，只抑制外周与卡比多巴合用时，只抑制外周的的COMT，提高提高LDOPA的生物利用度的生物利用度托卡朋和恩他卡朋托卡朋和恩他卡朋特点：特点：均为新型的均为新型的COMT抑制药，能延长抑制药，能延长LDOPA的的T1/2，稳定稳定血药浓度，有效延长症状波动血药浓度，有效延长症状波动“开开”的时间的时间托卡朋托卡朋是是唯一唯一能同时抑制外周
22、和中枢能同时抑制外周和中枢COMT的抑制药的抑制药两者均明显改善两者均明显改善PD病情，尤其适用症状波动者病情，尤其适用症状波动者长期应用常见不良反应为腹泻，托卡朋有肝损害作用长期应用常见不良反应为腹泻，托卡朋有肝损害作用药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药35（三）多巴胺受体激动药（三）多巴胺受体激动药 溴隐亭（溴隐亭（D2样样R激动剂，激动剂，D1样样R部分拮抗剂）部分拮抗剂）利修来得利修来得（D2样样R激动剂，激动剂，D1样样R弱拮抗剂）弱拮抗剂）培高利特培高利特（D1，D2样样R激动剂，对激动剂，对D1样样R激动较弱）激动较弱）罗匹尼罗和普拉克索罗匹尼罗和普拉克索（选择性激动选择性激动D
23、2样样R）阿扑吗啡（阿扑吗啡（DAR激动剂）激动剂）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药36多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)特点特点 D2样样R强激动药，对强激动药，对D1样样R具有部分拮抗作用具有部分拮抗作用 小剂量小剂量选择性激动垂体选择性激动垂体D2受体，抑制催乳素和受体，抑制催乳素和 生长激素分泌，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大生长激素分泌，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大症症 增大剂量增大剂量才激动黑质才激动黑质纹状体通路的纹状体通路的D2R 与与LDOPA合用治疗合用治疗PD效好，能减少症状波动效好，能减少症状波动 不良反应不良反应 似左旋多巴似左
24、旋多巴药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药37利修来得（利舒脲）利修来得（利舒脲）激动激动D2R作用比溴隐亭强作用比溴隐亭强1000倍倍优点：优点：改善运动功能障碍改善运动功能障碍减少严重的减少严重的“开关反应开关反应”减少减少LDOPA引起的异常运动亢进引起的异常运动亢进 药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药38培高利特培高利特特点：特点：对对D2R激动作用强于利修来得激动作用强于利修来得作用时间长，适用于长期应用作用时间长，适用于长期应用LDOPA出现出现疗效减退的病人，可延长疗效减退的病人，可延长“开开”多巴时间多巴时间不良反应与溴隐亭相似不良反应与溴隐亭相似*培高利特因为对心脏瓣膜的损伤，
25、培高利特因为对心脏瓣膜的损伤，20072007年年开始逐渐退出市场，开始逐渐退出市场，20082008年基本全线下架年基本全线下架药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药39罗匹尼罗和普拉克索罗匹尼罗和普拉克索特点：特点：新型新型DA受体激动药，能受体激动药，能选择性选择性激动激动D2类类R患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗浓度浓度作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“开关开关反应反应”可作为可作为PD早期的治疗药物，而不仅是左旋多巴的辅早期的治疗药物，而不仅是左旋多巴的辅助药助药但会触发某些患者突然昏睡，
26、用药期间禁止驾驶以但会触发某些患者突然昏睡，用药期间禁止驾驶以及高警觉性工作及高警觉性工作药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药40（四）促多巴胺释放药（四）促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺（amantadine）特点：特点：起效快、作用时间短，与起效快、作用时间短，与LDOPA有协同作用有协同作用 可能通过多种方式加强可能通过多种方式加强DA的功能：的功能：促进促进L-dopaL-dopa进入脑循环、增加进入脑循环、增加DADA合成和释放、减少合成和释放、减少DADA重摄取、重摄取、弱抗胆碱作用弱抗胆碱作用 疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药 拮抗兴奋性氨基酸
27、受体有关拮抗兴奋性氨基酸受体有关 不良反应不良反应 下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎，偶致下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎，偶致惊厥（癫痫患者禁用）惊厥（癫痫患者禁用）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药42 二、二、中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药适用范围适用范围 轻症、早期患者轻症、早期患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治疗抗精神病药引起的帕金森综合征治疗抗精神病药引起的帕金森综合征药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药43苯海索苯海索（安坦）（安坦）特点特点：抗胆碱受体而减弱黑质纹状体通路中抗胆碱受体而减弱黑质纹状体通路中Ach的作用的作用 抗震颤疗效好，也能改善
28、运动障碍和肌肉强直抗震颤疗效好，也能改善运动障碍和肌肉强直 对抗精神病药引起的帕金森综合症有效对抗精神病药引起的帕金森综合症有效 禁用于青光眼、前列腺肥大病人禁用于青光眼、前列腺肥大病人药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药44苯海索与左旋多巴比较苯海索与左旋多巴比较药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药45第二节第二节 治疗阿尔茨海默病治疗阿尔茨海默病痴呆：痴呆：由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征，可有记忆、语言、视空间功智能障碍综合征，可有记忆、语言、视空间功能、人格异常及认知能力的降低。能、人格异常及认知能力的降低。阿尔茨海默病阿尔茨海默病（A
29、lzheimers disease,AD）是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的损害为主的CNS退行性疾病退行性疾病表现为：表现为：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失主要病理特征主要病理特征：大脑萎缩、细胞外淀粉样蛋白沉积、神经元内纤维缠结大脑萎缩、细胞外淀粉样蛋白沉积、神经元内纤维缠结药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药46AD病因：病因：解剖基础：海马组织结构的萎缩解剖基础：海马组织结构的萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍、中功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍、中枢枢Ach受体变
30、性、神经元数目减少受体变性、神经元数目减少遗传遗传危险因素：脑外伤、环境、吸烟、重金属、危险因素：脑外伤、环境、吸烟、重金属、文化程度低、父母怀孕时年龄轻文化程度低、父母怀孕时年龄轻治疗治疗AD药物药物 胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药47一、胆碱酯酶抑制剂一、胆碱酯酶抑制剂他克林他克林(tacrine)：目前治疗目前治疗AD最有效的药物最有效的药物体内过程：体内过程：口服或注射给药，个体差异大，食物可影响吸收口服或注射给药，个体差异大，食物可影响吸收脂溶性高，脂溶性高，极易透过极易透过BBB肝代谢失肝代谢失活活 特点：特点：第一代
31、可逆第一代可逆性性AChE抑制药，对血浆及组织中的抑制药，对血浆及组织中的AchE无无选择性选择性 激动激动MR和和NR；促进促进Ach的释放的释放促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低等引起的实验动物学习记忆能力的降低药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药48临床应用：临床应用：与卵磷脂合用可延缓病程与卵磷脂合用可延缓病程612月，提高认知和自月，提高认知和自理能力理能力不良反应不良反应 肝毒性是中止治疗的原因肝毒性是中止治疗的原因 胃肠道反应胃肠道反应*卵磷脂：被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”
32、，有护肝、降低胆固醇、保护心血管、促进大脑发育，增强记忆力等作用 “胆碱”是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供应将保证机体内Ach生成，大脑能直接从血液中摄取卵磷脂及胆碱，并很快转化为乙酰胆碱。长期补充卵磷脂可以减缓记忆力衰退的进程，预防或推迟老年痴呆的发生。药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药49多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil）特点：特点：第二第二代代可逆性可逆性AChE抑制药，对抑制药，对神经元中神经元中AChE有有更高更高的选择性的选择性口服吸收良好，生物利用度口服吸收良好，生物利用度100，t 1/2约约70h。改善轻、中度改善轻、中度AD的的认知能力和临床综合能力认知能力和临床综
33、合能力具有剂量小、毒性低、价格较低等优点具有剂量小、毒性低、价格较低等优点与他克林比，外周不良反应少，患者耐受性较好与他克林比，外周不良反应少，患者耐受性较好药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药50利凡斯的明（卡巴拉汀）利凡斯的明（卡巴拉汀）特点：特点：第二第二代代AChE抑制药，能选择性抑制抑制药，能选择性抑制大脑皮层和海马大脑皮层和海马中的中的AChE能能提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感临床试验证明，具有安全、耐受性好、不良反应轻等临床试验证明，具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点优点是极有前途的是极有前途的AD治疗药治疗药药理学治疗中枢神经系统退
34、行性疾病药51加兰他敏加兰他敏(galantamine)特点：特点：石蒜科植物中提取石蒜科植物中提取第二第二代代AChE抑制药，对神经元中抑制药，对神经元中AChE有有高度高度选择性选择性治疗轻、中度治疗轻、中度AD疗效与他克林相当，但疗效与他克林相当，但没有肝毒性没有肝毒性目前在许多国家被目前在许多国家被推荐为治疗推荐为治疗AD的首选药的首选药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药52石杉碱甲石杉碱甲（哈伯因（哈伯因,huperzine）我国学者唐希灿于我国学者唐希灿于1982年从中药千层塔中分离年从中药千层塔中分离的一种新生物碱的一种新生物碱特点：特点：强效、可逆强效、可逆性性AChE抑制药；
35、有很强的拟胆碱抑制药；有很强的拟胆碱活性活性具有显著改善衰老性记忆障碍、老年痴呆的记具有显著改善衰老性记忆障碍、老年痴呆的记忆和认知功能忆和认知功能不良反应不良反应恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药53美曲磷酯（敌百虫）美曲磷酯（敌百虫）特点：特点：第一个第一个AChE抑制药，原作杀虫剂抑制药，原作杀虫剂能提高大鼠脑能提高大鼠脑内内DA和和NE的浓度，易化记忆过程，的浓度，易化记忆过程，改善改善AD的行为和认知功能的行为和认知功能改善患者的幻觉、抑郁、焦虑、淡漠等症状改善患者的幻觉、抑郁、焦虑、淡漠等症状不良反应少不良反应少药
36、理学治疗中枢神经系统退行性疾病药54 二、二、M受体激动药受体激动药占诺美林占诺美林特点：特点：目前发现的目前发现的最有选择性最有选择性的的M1R激动药激动药口服易吸收，易口服易吸收，易透过透过BBB，在皮层和纹状体浓度高在皮层和纹状体浓度高明显改善明显改善AD患者的认知功能和行为能力患者的认知功能和行为能力本品将成为第一个有效治疗本品将成为第一个有效治疗AD的的M受体激动药受体激动药药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药55三、三、NMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药 美金刚美金刚 02，03年在欧洲、美国上市，涉及机制与谷氨酸有关，可用于治疗晚期AD（与其他药物不同）药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药56
