1、1 临床流行病学的研究设计类型临床流行病学的研究设计类型 (临床流行病学研究方法临床流行病学研究方法)（第（第4 4、5 5、1111章）章）第二讲第二讲 概述概述 描述性研究描述性研究 分析性研究分析性研究2观察性研究观察性研究 个案报道和病例分析个案报道和病例分析 描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究实验性研究实验性研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究现况调查现况调查纵向研究纵向研究生态学研究生态学研究 随机对照试验随机对照试验 交叉设计交叉设计序贯试验序贯试验3第一节第一节 概述概述 一一.误差误差(error)(error)和偏倚和偏倚(bias)(bias)n误差误差(e
2、rror)(error)是指研究的测得值和真实值之间的偏是指研究的测得值和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。离，包括随机误差和系统误差两类。n随机误差（随机误差（random errorrandom error）是由抽样而产生的误）是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方法予以估计或评价。法予以估计或评价。n系统误差（系统误差（systematic errorsystematic error），又称），又称偏倚偏倚（biasbias），发生在研究的设计、实施、分析、推），发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响
3、研究的有效性。断等各阶段，可影响研究的有效性。4n偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。联系。n偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图（图1 1）。）。偏倚的定义偏倚的定义 5图图1 16偏倚的种类偏倚的种类 选择偏倚（选择偏倚（）信息偏倚（信息偏倚（）混杂偏倚（混杂偏
4、倚（）由混杂因素引起的。由混杂因素引起的。混杂因素：混杂因素：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素有关的因素混杂因素的基本特点混杂因素的基本特点：1 1）必须是所研究疾病的独立危险因素）必须是所研究疾病的独立危险因素 2 2）必须与研究因素有关；）必须与研究因素有关；3 3）一定不是研究因素与疾病因果链上的中间变量）一定不是研究因素与疾病因果链上的中间变量78二二.样本含量估计样本含量估计 2.2.检验效能检验效能 (1-(1-):):为第二类错误概率为第二类错误概率 (即即不拒绝不拒绝实际上实际上不成立的不成立的H H0 0),值常是不知道的值常
5、是不知道的,但我们可以规定但我们可以规定1-1-值值.常取值常取值1-1-=0.9=0.9 1-1-的意义的意义:当当H H1 1为真时为真时,假设检验能按假设检验能按水准发现它水准发现它的能力的能力,也叫也叫把握度把握度.1-1-越大需要样本量越大越大需要样本量越大四个重要参数四个重要参数:1.1.检验水准检验水准 ():):第一类错误概率第一类错误概率 (即即拒绝拒绝了实际上了实际上成立的成立的H H0 0)越小越小,需要的样本量越大需要的样本量越大,双侧检验比单侧检验需要的多双侧检验比单侧检验需要的多9 4.4.观察指标的总变异度观察指标的总变异度,即变量的标准差即变量的标准差()指标的
6、变异度越大指标的变异度越大,抽样误差越大抽样误差越大,需要的样需要的样本量越多本量越多.,1-,1-和和 需要根据专业要求需要根据专业要求,研究者自己研究者自己规定规定;或或 可根据资料或预实验用样本标准差可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计或率来估计.3.3.实验的精度实验的精度,即允许误差即允许误差 ():):值可根据预实验或前人的研究结果确定值可根据预实验或前人的研究结果确定 =1 1-2 2 或或 =1 1-2 2 越小越小,需要的样本量越多需要的样本量越多10三三.调查表设计调查表设计 调查表的设计调查表的设计:是调查目的的具体体现是调查目的的具体体现,是调查研究工作中是调查研究
7、工作中最关键的也是最难的一环最关键的也是最难的一环.11(1)(1)说明部分说明部分:主要说明调查的目的、意义、调查结主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.(2)(2)调查项目：调查项目：a.a.基本信息基本信息 b.b.人口学特征人口学特征 c.c.研究项目研究项目(3)(3)核查项目核查项目:与调查目的无关与调查目的无关,是用于调查质量控制的是用于调查质量控制的(4)(4)填写指导填写指导:1.1.调查表的内容调查表的内容:12(1)(1)封闭式问题封闭式问题:对每一个问题给出备选答案对每一个问题给出备选答案,
8、让被调查者按所让被调查者按所给答案选择给答案选择.优点优点:易于回答易于回答,资料汇总简单资料汇总简单,可以定量分析可以定量分析.(2)(2)开放式问题开放式问题:对问题答案不加任何限制对问题答案不加任何限制,被调查者自由回答被调查者自由回答.适用于事先难以确定回答范围或答案很多的适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等及预调查等.2.2.问题的形式问题的形式13例例1.吸毒者生存质量测定量表吸毒者生存质量测定量表各位朋友各位朋友:首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情,同时对您戒毒的决心表示钦佩同时对您戒毒的决心表示钦佩.作作为医生为医生,我们愿意尽最
9、大努力使您解除痛苦我们愿意尽最大努力使您解除痛苦,当然这也需要您的积极配合当然这也需要您的积极配合.下面下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况,从而方便医生采取适从而方便医生采取适宜的治疗和戒断措施宜的治疗和戒断措施.生存质量测定是目前国际上最流行的新方法生存质量测定是目前国际上最流行的新方法,就象护士就象护士用体温计不断地测量您的体温一样用体温计不断地测量您的体温一样,医生通过量表不断地测量您的生存质量医生通过量表不断地测量您的生存质量即可了解您的总体健康状况即可了解您的总体健康状况,希望您支持与配合希望您支持与配合!请先填您的一些基
10、本情况请先填您的一些基本情况,然后仔细阅读每一条目然后仔细阅读每一条目,根据最近一星期内您根据最近一星期内您的实际情况或感觉的实际情况或感觉(有无及轻重程度有无及轻重程度),在在5个方格中选择一格个方格中选择一格.姓名姓名(或编号或编号)性别性别 填表日期填表日期 填表次数填表次数 1.您感觉到自己精力下降您感觉到自己精力下降,活动减慢吗活动减慢吗?1 没有没有 2 很轻很轻 3 中等中等 4 较重较重 5 严重严重2.您食欲怎么样您食欲怎么样?1 很差很差 2 差差 3 不好也不差不好也不差 4 好好 5 很好很好3.您睡眠怎么样您睡眠怎么样?1 很差很差 2 差差 3 不好也不差不好也不差
11、 4 好好 5 很好很好谢谢您的支持与配合谢谢您的支持与配合!14例例2 吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表填表指导填表指导:本调查是为了配合您的生存质量测定本调查是为了配合您的生存质量测定,进一步了进一步了解您吸毒的情况而设立的解您吸毒的情况而设立的.不记名不记名,请填写真实情况请填写真实情况.一.一.一般情况一般情况 1.性别性别:男男 女女 2.文化程度文化程度 文盲文盲 小学小学 中学中学 高中高中 大专以上大专以上 二二.吸毒情况吸毒情况 7.您第一次吸毒是何时您第一次吸毒是何时?年年 月月 9.主要用药方式主要用药方式 静脉注射静脉注射 鼻吸鼻吸
12、香烟吸香烟吸 烟枪吸烟枪吸 口服口服 一.一.其它其它二.二.三三.家庭因素家庭因素三.三.30.家庭教育方式家庭教育方式四.四.说服教育说服教育 责骂责骂 打骂打骂 放任自流放任自流 其它其它153.3.调查表中问题设计的一般原则调查表中问题设计的一般原则(1)(1)避免专业术语避免专业术语(2)(2)避免语义模糊、笼统避免语义模糊、笼统:您经常锻炼身体吗？您经常锻炼身体吗？(3)(3)避免复合性或双重问题避免复合性或双重问题:您吸烟喝酒吗您吸烟喝酒吗?(4)(4)避免诱导性问题避免诱导性问题(5)(5)问题要适合全部调查对象问题要适合全部调查对象(6)(6)问题的安排顺序要先一般后特殊问题
13、的安排顺序要先一般后特殊,先易后难先易后难,敏敏感问题放最后感问题放最后(7)(7)伦理问题伦理问题:知情同意知情同意 (informed consent)(informed consent)隐私隐私 (privacy)(privacy)16第二节第二节 描述性研究描述性研究 现况调查现况调查 （cross sectional studycross sectional study）也称横断面调查、现患调查也称横断面调查、现患调查 1.目的和用途：目的和用途：n描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索n考核防治措施的效果考核防治措施的效果n了解人群健康水平了解
14、人群健康水平n用于疾病监测用于疾病监测17n一种一种患病率的调查患病率的调查，一般不能反映发病情况，一般不能反映发病情况n 提供的是病因线索提供的是病因线索2.2.特点特点 3.3.类型类型 普查普查抽样调查抽样调查 18n 简单随机抽样简单随机抽样n 系统抽样系统抽样n 分层抽样分层抽样n 整群抽样整群抽样n 分级抽样分级抽样随机化抽样方法随机化抽样方法194.4.样本含量估计样本含量估计 决定现况研究决定现况研究(抽样调查抽样调查)的样本大小的因素的样本大小的因素,主要包括主要包括:(1)(1)预期现患率预期现患率(P)(P)(2)(2)调查精确性调查精确性,即允许误差即允许误差()(3)
15、(3)显著性水准显著性水准(一类错误概率一类错误概率)20n=PQ/Sn=PQ/S2 2=t=t2 2PQ/dPQ/d2 2 (S=d/t)(S=d/t)当当d=0.1P n=400d=0.1P n=400*Q/P Q/P 当当d=0.15P n=178d=0.15P n=178*Q/PQ/P此公式适用于二项分布，阳性率在此公式适用于二项分布，阳性率在5%5%以上，最好在以上，最好在20%20%以下，以下，超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用poissonpoisson分布期分布期望值可信限表望值可信限表21单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计单纯随机抽
16、样和系统抽样的样本含量估计 对均数做抽样调查：对均数做抽样调查：N=(u/)22suun对率做抽样调查：对率做抽样调查：N=(u2pq)/2221212ppppuunP=(p1+p2)/2225.5.常见偏倚及控制常见偏倚及控制 n无应答偏倚无应答偏倚n回忆偏倚和报告偏倚回忆偏倚和报告偏倚n测量偏倚测量偏倚n调查员偏倚调查员偏倚n观察者偏倚观察者偏倚23第三节第三节 分析性研究分析性研究 病例病例-对照研究对照研究Case-control study Case-control study 242526实例实例n美国波士顿美国波士顿VincentVincent纪念医院妇产科医师纪念医院妇产科医师
17、 HerbstHerbst注意到注意到1966-19691966-1969年年,共发现共发现7 7例例15-2215-22岁的病人岁的病人患有阴道腺癌。患有阴道腺癌。19661966年以前该院从未发现此类病年以前该院从未发现此类病人人。而通常仅有。而通常仅有2%2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的腺癌仅占全部阴道癌的5-10%5-10%，且很少发生于，且很少发生于5050岁以下的妇女。岁以下的妇女。27 阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲 洗或阴道塞。洗或阴道塞。性生活史：人结婚，其他人否
18、认性交史。性生活史：人结婚，其他人否认性交史。服药：均否认服过避孕药。服药：均否认服过避孕药。想到的因素的调查：想到的因素的调查：28一一.基本原理基本原理选择患有特定疾病的人群作为选择患有特定疾病的人群作为病例组病例组，以不患有，以不患有该病但具有可比性的人群作为该病但具有可比性的人群作为对照组对照组，调查两调查两组人群过去组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种程度大小的一种观察性观察性研究方法。研究方法。29调查方向：收集回顾性资料调查方向：收集回顾性资料-病病例例对
19、对照照暴露暴露疾病疾病-人数人数比较比较acdb a/(a+c)b/(b+d)病例对照研究原理示意图病例对照研究原理示意图30病例组：病例组：患有所研究疾病的人群患有所研究疾病的人群对照组：对照组：未患有所研究疾病的人群未患有所研究疾病的人群暴露：暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖特征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖.）31二二.病例对照研究的基本特点病例对照研究的基本特点v1 1 属于观察法，不施加干预属于观察法，不施加干预v2 2 设立对照设立对照v3 3 疾病与暴露的因果顺序是疾病与暴露的因果顺序是由果到因由果到因v4 4
20、只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论不能作因果关系的最终结论32三三.病例对照研究的用途病例对照研究的用途1.1.探索疾病的可疑危险因素探索疾病的可疑危险因素 在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。内外环境因素中的可疑危险因素。2.2.检验病因假说检验病因假说 经过描述性研究或探索性病例对照研究，初经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。例对照研究加以检验。3.3.提
21、供进一步研究的线索提供进一步研究的线索33四四.病例对照研究的类型病例对照研究的类型 (一）病例一）病例-对照不匹配对照不匹配 也称成组病例也称成组病例-对照研究对照研究 在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量取一定量的对象。对照数量病例组。病例组。（二）匹配病例（二）匹配病例-对照研究对照研究 1.1.基本概念：基本概念：匹配（匹配（matchingmatching）或称配比，即要求对照在）或称配比，即要求对照在某些因素或某些因素或特征特征上与病例保持一致。上与病例保持一致。匹配的因素或特征必须是已知的混杂因子匹配的因素或特征必须
22、是已知的混杂因子，或有充分，或有充分理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配。理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配。*混杂因子混杂因子/混杂因素混杂因素（confounding factorconfounding factor）：）：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素2.2.匹配类型：匹配类型：1 1）频数匹配频数匹配（frequency matching)frequency matching)要求配比的因素所要求配比的因素所占的比例，两组一致占的比例，两组一致。如病例组要求男女各占。如病例组要求男女各占50%50%，6565岁岁以上占以上占1/3
23、1/3，那么对照组也如此；，那么对照组也如此；2 2）个体配比个体配比（individual matching)individual matching)以个体为单位匹配。以个体为单位匹配。1:11:1配对，配对，1:21:2、1:31:3、1:41:4匹配匹配 常用的匹配因素为年龄、性别等常用的匹配因素为年龄、性别等五五.病例病例-对照研究的实施步骤对照研究的实施步骤资料分析、结果解释资料分析、结果解释 资料收集、质量控制资料收集、质量控制病例、对照的选择，样本量估计病例、对照的选择，样本量估计 确定研究设计类型确定研究设计类型明确研究目的，建立假设明确研究目的，建立假设371.1.明确目的明
24、确目的广泛探索危险因素广泛探索危险因素还是检验某个病因假设还是检验某个病因假设38Cases2.2.病例的来源和选择病例的来源和选择n来源来源n一个人群中的某病的全部病例一个人群中的某病的全部病例n一个人群中的某病病例的一个随机样本一个人群中的某病病例的一个随机样本n一个或多个医院的某病病例一个或多个医院的某病病例n选择选择n诊断明确，诊断明确，诊断标准要标准、统一诊断标准要标准、统一n新发病例新发病例n现患病例现患病例39Controls3.3.对照的来源和选择对照的来源和选择n来源来源n一个人群中未患病的全部个体一个人群中未患病的全部个体n从一个人群中未患病个体中随机抽取从一个人群中未患病
25、个体中随机抽取n从住院病人中随机选取从住院病人中随机选取n从病例的邻居中按照一定规则选取从病例的邻居中按照一定规则选取n选择选择n未患所研究疾病及相关疾病未患所研究疾病及相关疾病n按照事先规定条件选取按照事先规定条件选取病病 例例对对 照照一个医院所有已诊断的病例一个医院所有已诊断的病例同个医院内患其他病的病例同个医院内患其他病的病例一个门诊部所有已诊断的病例一个门诊部所有已诊断的病例同个门诊部诊断的其他病例同个门诊部诊断的其他病例多个医院或门诊部诊断的病例多个医院或门诊部诊断的病例多个医院或门诊部诊断的其他病多个医院或门诊部诊断的其他病例例在人群中普查或抽查出的所有病例在人群中普查或抽查出的
26、所有病例 在人群中抽查的非病例在人群中抽查的非病例社会团体中所有诊断的病例社会团体中所有诊断的病例社会团体中抽样的非病例社会团体中抽样的非病例以上任何方法选出的病例以上任何方法选出的病例病例的配偶、同胞、同事、亲朋、病例的配偶、同胞、同事、亲朋、同班同学等同班同学等病例和对照的选择来源病例和对照的选择来源 注意注意 1.1.病例的来源决定了对照的来源病例的来源决定了对照的来源 2.2.对照一方面要代表产生病例的人群，另一方面要与病对照一方面要代表产生病例的人群，另一方面要与病例有可比性例有可比性正确地选择对照，是病例正确地选择对照，是病例-对照研究的精髓对照研究的精髓 424.4.样本含量估计
27、样本含量估计 需要参数：需要参数：人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（P P0 0)估计与该研究因素有关的相对危险度估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)(RR)或暴露比值比或暴露比值比(OR)(OR)第一类错误概率（第一类错误概率（）第二类错误概率（第二类错误概率（）20121100)()2(PPqpqppqNP1=(OR*P0/(1-P0+OR*P0)(1)成组设计：成组设计：43(2)1:1(2)1:1配比设计配比设计 求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（m m）22)5.0()1(2P
28、PPm 再求调查所需总对子数（再求调查所需总对子数（M M）M=m/PePe=P0(1-P1)+P1(1-P0)P=OR/(1+OR)44v因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。可能的混杂因素。v因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）v因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。最好有记录或材料作依据。客观指标更好最好有记录或材料作依据。客观指标更好。ExposedUnexposed5.5.暴露的测量暴露的测量456.6.资料收集方法资料收
29、集方法 （1 1）询问）询问:包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。填问卷。（2 2）查阅记录）查阅记录:包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3 3）测量）测量:包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4 4）现场观察）现场观察:根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。六、资料分析与结果解释六、资料分析与结果解释（一
30、）资料的分析（一）资料的分析 表表 病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表暴露或特征暴露或特征 病例组病例组对照组对照组合合 计计+a ac cb bd da+b=na+b=n1 1c+d=nc+d=n0 0合合 计计 a+c=m a+c=m1 1b+d=mb+d=m0 0a+b+c+d=ta+b+c+d=t表表1 1 成组病例成组病例-对照研究资料整理表对照研究资料整理表1.1.成组资料分析成组资料分析n卡方检验卡方检验:221010()a db cNn n m mn计算比值比计算比值比(Odds(Odds Ratio):Ratio):aa dcO Rbb cdOROR值的值的9595
31、可信区间可信区间 296.11OR（2)2)单因素分析单因素分析：（3 3）多因素分析）多因素分析：非条件非条件LogisticLogistic回归回归 （1 1）两组基线资料比较（均衡性检验）两组基线资料比较（均衡性检验）口服口服避孕药避孕药与与心肌心肌梗死梗死关系关系的的病例对照研究病例对照研究结果结果 研究对象研究对象 暴露或特征暴露或特征 MI（）（）对照（对照（）合计合计 服服 OC（）（）39 24 63 未未服服（）114 154 268 合计合计 153 178 331 /39 1542.2024 114a cadORb dbc病例组的暴露比值对照组的暴露比值例：例：2=7.7
32、095%CI:1.263.84 48对照组对照组病例组病例组合计对子数合计对子数+acbda+bc+d合计对子数合计对子数a+cb+dt表表2 1:12 1:1配比病例配比病例-对照研究资料整理表对照研究资料整理表2.2.配比资料配比资料(1:1)(1:1)资料的分析资料的分析（1 1）资料整理）资料整理50卡方检验卡方检验:OROR值的值的9595可信区间可信区间 296.11OR)()(22cbcb比值比比值比(odds ratio):odds ratio):OR=c/b（2 2）单因素分析：）单因素分析：（3 3）多因素分析）多因素分析：条件条件LogisticLogistic回归回归1
33、.OR1.OR的含义：的含义：n暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。lOR1OR1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；lOR1OR1：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联；：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联；lOR=1OR=1：无关联。：无关联。（二）结果的解释（二）结果的解释 多因素分析后的结果，更有意义！多因素分析后的结果，更有意义！2.OR2.OR值的可信区间：值的可信区间：3.3.单因素和多因素分析结果单因素和多因素分析结果 52七七.病例对照研究中的偏倚及其防止病例对照研究中的偏倚
34、及其防止v选择偏倚选择偏倚v入院率偏倚入院率偏倚v现患偏倚现患偏倚v信息偏倚信息偏倚v回忆偏倚回忆偏倚v调查偏倚调查偏倚v混杂偏倚混杂偏倚选择偏倚的控制选择偏倚的控制从多个医院或人群中选择病例从多个医院或人群中选择病例选择新发病例选择新发病例信息偏倚的控制信息偏倚的控制采用病人作为对照采用病人作为对照调查员培训调查员培训混杂偏倚的控制混杂偏倚的控制分层分析分层分析多因素分析多因素分析53八八.病例对照研究方法的优缺点病例对照研究方法的优缺点 优点优点适用于罕见病的研究；适用于罕见病的研究；对于慢性病可以较快地评估危险因素；对于慢性病可以较快地评估危险因素；省时、省力、省人力；省时、省力、省人力
35、；既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素的因素 54不适用于暴露比例很低的因素，因为需要不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样本量太大；样本量太大；难以避免选择偏性；难以避免选择偏性；难以避免回忆偏性；难以避免回忆偏性；混杂的影响较难控制；混杂的影响较难控制；暴露与疾病的时间先后，有时难以判断暴露与疾病的时间先后，有时难以判断 局限性：局限性：55实例实例nVincent Memorial Hospital,Dr.Herbst et al.Vincent Memorial Hospital,Dr.Herbst et al.n1966-196919
36、66-1969年年,该院发现该院发现7 7个个15-2015-20岁的病人患有阴道腺癌。岁的病人患有阴道腺癌。19661966年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%2%的女的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%5-10%，且很少发生于且很少发生于5050岁以下的妇女。岁以下的妇女。n想到的因素的调查：想到的因素的调查：n阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。道冲洗或阴道塞。n性生活史：人结婚，其他人否认性交史。性生活史：人结
37、婚，其他人否认性交史。n服药：均否认服过避孕药。服药：均否认服过避孕药。56采用病例对照研究的方法：采用病例对照研究的方法：病例组病例组：病人（：病人（7+17+1）及其母亲）及其母亲对照组对照组：按：按1:41:4匹配的对照者及其母亲匹配的对照者及其母亲匹配要求匹配要求：同病房出生，时间：同病房出生，时间天，离病人出天，离病人出生时间最近。生时间最近。统一调查员、调查表，资料用统一调查员、调查表，资料用x x和配对和配对t t检验分检验分析。析。结果结果:在比较的诸多因素中有三个因素有显著性在比较的诸多因素中有三个因素有显著性差别差别,母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗与母亲怀孕期间使用过己
38、烯雌酚激素治疗与发病的关联非常显著发病的关联非常显著(P0.00001),(P0.00001),其它两个因素其它两个因素是母亲以前流产史和此次怀孕阴道出血史是母亲以前流产史和此次怀孕阴道出血史.5758队列研究队列研究 596061特定人群特定人群范围内的范围内的研究对象研究对象暴露状况暴露状况研究开始研究开始前瞻性收集结局事件发生的资料前瞻性收集结局事件发生的资料暴露组暴露组非暴露组非暴露组病人病人非病人非病人病人病人非病人非病人队列研究的结构模式图队列研究的结构模式图一一.原原 理理62二二.特点特点属于观察法，不施加干预属于观察法，不施加干预设立对照设立对照由因到果；前瞻性由因到果；前瞻
39、性确证暴露与疾病的因果关系，能计算发确证暴露与疾病的因果关系，能计算发病率病率63三三.研究类型研究类型 前瞻性队列研究前瞻性队列研究 历史性队列研究历史性队列研究双向性队列研究双向性队列研究 64时间顺序时间顺序 过去过去 现在现在 将来将来 历史性队列双向性队列前瞻性队列65四四.选择队列研究方法的指征选择队列研究方法的指征1.1.有明确的研究目的和检验假设；有明确的研究目的和检验假设；2.2.所研究疾病的发病率或死亡率一般所研究疾病的发病率或死亡率一般不应低不应低于于5 5；3.3.要有把握获得观察人群的暴露资料；要有把握获得观察人群的暴露资料；4.4.要有确定发病或死亡等结局的简便而可
40、靠要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；的手段；5.5.要有足够数量的观察人群；要有足够数量的观察人群；6.6.要有足够的人力、物力和财力。要有足够的人力、物力和财力。66五五.队列研究的实施队列研究的实施成果（论文、政府决策）成果（论文、政府决策）资料分析（暴露组资料分析（暴露组/非暴露组）非暴露组）随访队列、发现健康问题随访队列、发现健康问题确定研究队列确定研究队列收集基线资料（主观、客观）收集基线资料（主观、客观）671.1.确定研究因素确定研究因素 研究因素在队列研究中常称为研究因素在队列研究中常称为暴露因子暴露因子或或暴露变量，在研究中要考虑如何选择、规暴露变量，在研究中要考虑
41、如何选择、规定和测量。定和测量。一般应对暴露因素进行定量，除了一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水暴露水平平以外，还应考虑以外，还应考虑暴露的时间暴露的时间，以估计累，以估计累积暴露剂量。同时还要考虑积暴露剂量。同时还要考虑暴露方式。暴露方式。682.2.确定研究结局确定研究结局 结局变量（结局变量（outcome variableoutcome variable）是指随访观察中将出现的预期结果事是指随访观察中将出现的预期结果事 件，也件，也即指研究者预期的结果事件。也叫结果变量，即指研究者预期的结果事件。也叫结果变量，简称为结局。简称为结局。常用的有：常用的有：1 1）发病；）发病；2 2）
42、死亡；）死亡；3 3）化验指标。）化验指标。693.3.确定研究人群确定研究人群 研究对象必须是未患某研究结局疾病的人群研究对象必须是未患某研究结局疾病的人群暴露人群的选择暴露人群的选择职业人群职业人群 特殊暴露人群特殊暴露人群一般人群一般人群有组织的人群团体有组织的人群团体 对照人群的选择对照人群的选择内对照内对照外对照外对照总人口对照总人口对照多重对照多重对照704.4.确定样本大小确定样本大小影响样本含量的几个因素影响样本含量的几个因素 1.1.一般人群中所研究疾病的发病率一般人群中所研究疾病的发病率p p0 02.2.暴露组与对照组人群发病率之差暴露组与对照组人群发病率之差3.3.要求
43、的要求的值值4.4.效力（效力（powerpower）又称把握度（）又称把握度（1-1-）71n样本含量的计算样本含量的计算 200112102zp qzp qp qnpp式中式中p1p1与与p0p0分别代表暴露组与对照组的预期发分别代表暴露组与对照组的预期发病率，为两个发病率的平均值，病率，为两个发病率的平均值，q=1-pq=1-p，ZZ和和ZZ为标准正态分布下的面积，可查表求得。为标准正态分布下的面积，可查表求得。72收集三方面的资料：暴露、结局、混杂因素收集三方面的资料：暴露、结局、混杂因素 (1)(1)获取基线信息（获取基线信息（baseline informationbaseline
44、 information）查阅记录或档案、访问、体格检查、环境调查与检测查阅记录或档案、访问、体格检查、环境调查与检测。(2)(2)随访的对象和内容随访的对象和内容 暴露组和对照组同等、同时地随访，直至观察终止期。暴露组和对照组同等、同时地随访，直至观察终止期。(3)(3)观察终点（观察终点（end pointend point）和观察终止时间）和观察终止时间 指观察对象出现了预期的结果，到期此就不再继续观察指观察对象出现了预期的结果，到期此就不再继续观察该对象了。常为规定的疾病的发生或死亡。该对象了。常为规定的疾病的发生或死亡。5.5.资料的收集资料的收集追踪或随访追踪或随访736.6.统计
45、分析常用的指标统计分析常用的指标率：率：累积发病率（累积发病率（CICI）、发病密度）、发病密度（IDID）、标化率及标化死亡比（）、标化率及标化死亡比（SMRSMR）暴露与疾病关联强度指标：暴露与疾病关联强度指标：相对危险度相对危险度（RRRR）、归因危险度（）、归因危险度（ARAR）、人群归因）、人群归因危险度危险度74病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组ABA+B=n1非暴露组非暴露组CDC+D=n0合计A+C=m1B+D=m0A+B+C+D效应的估计效应的估计 相对危险度（相对危险度（RRRR）,也叫率比（也叫率比（rates ratiorates ratio）暴露组发病或死亡的危
46、险是非暴露组的多少倍。暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。100Ia neRRIc n75效应的估计效应的估计 归因危险度（归因危险度（ARAR）又叫率差（又叫率差（rate rate difference,RDdifference,RD）是暴露组发病率与对照组发病是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。因素的程度。AR=Ie-I0=I0（RR-1）76归因危险度百分比（归因危险度百分比（AR%AR%）是指暴露人群是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡
47、的百分比。发病或死亡的百分比。AR%=（Ie I0）Ie 100%777.7.队列研究中的偏倚及其防止队列研究中的偏倚及其防止常见的偏倚常见的偏倚1 1）选择性偏倚（）选择性偏倚（selection biasselection bias）2 2）失访偏倚（）失访偏倚（lost to follow-uplost to follow-up）3 3）信息偏倚（）信息偏倚（information biasinformation bias）4 4）混杂偏倚（）混杂偏倚（confounding biasconfounding bias）788.8.队列研究的优缺点队列研究的优缺点 (1)(1)可以直接获得
48、暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，可以直接获得暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，因而可以因而可以直接估计相对危险度直接估计相对危险度(2)(2)由于由于原因发生在前，结局发生在后原因发生在前，结局发生在后，故检验病因假说，故检验病因假说的能力较强，可证实病因联系。的能力较强，可证实病因联系。“因因-果果”(3)(3)有助于了解疾病的自然史并且可以获得有助于了解疾病的自然史并且可以获得一种暴露与多一种暴露与多种疾病结局种疾病结局的关系。的关系。“一因一因-多果多果”(4)(4)所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。优点优点79v一次研究可有多个结局一次研究可
49、有多个结局吸烟吸烟慢性慢性支气支气管炎管炎冠心冠心病病80(1)(1)不适用于发病率很低的疾病的研究，因为需要的对象不适用于发病率很低的疾病的研究，因为需要的对象数量太大；数量太大；(2)(2)容易有失访偏性；容易有失访偏性；(3)(3)费时、费力、费钱，后勤工作艰巨；费时、费力、费钱，后勤工作艰巨；(4)(4)相对来说，研究的设计要求更严密，资料的收集和分相对来说，研究的设计要求更严密，资料的收集和分析也增加了一定的难度。析也增加了一定的难度。缺点缺点/局限性局限性81 研究对象研究对象是全英国所有注册医生是全英国所有注册医生 对照对照为不吸烟的注册医生为不吸烟的注册医生 研究因素研究因素是
50、吸烟是吸烟 研究内容研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等 研究的终点研究的终点指标是肺癌死亡指标是肺癌死亡 方法方法是随访观察是随访观察 获得资料的方式获得资料的方式是信访是信访吸烟与肺癌的研究吸烟与肺癌的研究-DOLL-DOLL和和HILLHILL82研究的概况研究的概况 研究从研究从19511951年年1010月开始，以信函（调查表）访问为手段，月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了调查了5960059600位医生，得到满意应答的位医生，得到满意应答的
