1、邹卫龙肝大部切除术邹卫龙肝大部切除术后病理生理学后病理生理学肝切除术对于原发或经选择的继发性肝癌是安全的首选肝大部切除往往伴有显著、可预见的病理生理学改变 温和短暂的异常 致命的肝功能衰竭原发肝实质病变和/或残肝容积不足是切除术后肝功能衰竭最大的风险临床特征及其他因素导致的肝功能衰竭相似，包括：凝血机制障碍、肝性脑病、黄疸和腹水2保留尾状叶扩大的左半肝切除扩大的右半肝切除3一、肝功能生化检测Changes to biochemical markers following hepatic resection血清胆红素水平：受肝前性血红素负荷、肝细胞功能、胆汁分泌速度影响，这些因素在肝切除术后都会
2、发生改变。肝切除术后5天血清胆红素水平50 mol/l 合并凝血酶原时间正常时间50%，预示术后死亡率高达 97.7%(the so-called 5050 criteria)。血清白蛋白和C反应蛋白：血清蛋白的急性变化时白蛋白进入细胞间隙修复组织损伤，而不是肝脏合成功能降低或言过其实的全身并发症（如腹水）。4血清ALP、GGT：水平在肝大部切除术后第1周开始升高，并在肝脏再生阶段维持高水平。ALP、GGT升高可能在弹道阻塞或小肝综合症等病理学状态下，因胆汁淤积而被加重、夸大。术前或围手术期给予甲强龙可以降低胆红素和CRP峰值水平，但是转氨酶水平和并发症的发生率没有显著性差异。5TestPea
3、k or troughInfluencing factorsMarker of:ALT/AST峰值D1，随后指数衰减手术时长、肝脏缺血、胆红素水平肝细胞损伤Bilirubin峰值D3（不定），双相下降312mol/d术后早期：间接/直接：1术后后期：间接/直接：1D1：术前胆红素水平、手术时长、输血量D17：肝脏切除容积、肝缺血时间D7：败血症血色素前负荷肝细胞功能胆汁分泌速度败血症CRP峰值D3及肝切除容量呈反比例升高(D 15)合成功能大部肝切除术后肝衰（D1：day 7)然后缓慢恢复及肝切除容量成比例出现并发症(Ds 15)合成功能并发症(D 17)ALP/GGT谷值大约为初始值的7%，
4、然后14 U/l/d上升GGT变异度较大胆道梗阻（胆固醇升高可以帮助诊断）恢复及凝血酶原正常化相关再生-GST再灌注后30min缺血预处理有帮助缺血术后肝功能障碍(切除术后2h490 g/l)6TestPeak or troughInfluencing factorsMarker of:Glucose 再灌注数分钟内升高，升高可以持续16h慢性肝病和肝纤维化激素治疗（胰岛素、皮质激素、胰高血糖素、去甲肾上腺素）门静脉阻断糖原分解糖原异生Lactate再灌注数分钟内升高，24h内回到正常表示残肝容量充足缺血程度（及AST升高相关）原发肝病缺血再灌注损伤肝脏无氧代谢循环内（非肠内）乳酸水平45 m
5、mol/l提示肝功能衰竭（尽管时间过程更有临床意义）Serum creatinine微小改变在术后立即发生术前血清肌酐155 mmol/l预测价值较小峰值D23手术前血清肌酐升高神经体液调节功能受损（糖尿病、缺血性心脏病、高血压）围手术期低血压（低CVP）后期败血症/多器官功能衰竭，切除后肝功能衰竭急性肾损伤需要透析Phosphate/Ca2+低磷血症几乎普遍存在（平均下降47%）20%的患者严重下降最低值出现D23，D7恢复Ca2+在24h达到最低值，较PO4-早下降幅度及残肝容量和ALP升高呈反比例及凝血酶原水平呈反比例磷尿路丢失增加（原因不明）7二、肝切除术后凝血机制改变Coagulat
6、ion changes after hepatic resection肝脏合成包括凝血和纤溶通路在内的大量因子，并调节他们活化子和抑制子。肝脏通过内皮网状系统大力参及清除 活化的凝血因子崩解产物。肝硬化患者手术前可能同时存在凝血和纤溶系统紊乱。门静脉高压患者血小板计数降低；长期阻塞性黄疸的患者可能合并维生素K缺陷，后者可以导致、因子相关的凝血系统和蛋白C、S相关的抗凝系统同时发生改变。凝血模式变化的大小及肝切除规模、出血量和手术时间相关。任何一种因子变化的程度不仅及合成功能受损有关、同时也受消耗比例和半衰期支配。8肝大部切除术后早期PT延长受大量静脉输液稀释的影响没有实际临床意义，但是，24小
7、时甚至更晚的改变则受肝脏切除容量的影响。尽管，血小板并不在肝内合成，但其数量降低及出血量和大量输液紧密相关的，而及肝切除容量无关。纤维蛋白原(Fibrinogen)是肝脏合成的一种急相蛋白，外科创伤中表达增加。肝切除术后受肝脏切除容量的影响增加程度有所降低，手术后早期暂时性缺乏提示并发症的存在抗凝系统和血栓形成系统之间复杂的平衡，目前监测很难精确、实时反映出血和并发症情况。9抗凝血酶(Antithrombin,AT-III)是肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以中和凝血酶和a。促血栓形成标志物：凝血酶-抗凝血酶复合物，即使使用低分子肝素预防，术后D5也升高10倍以上，提示血管内血栓形成。临床意义
8、：1 手术后第一个48h高的凝血酶-抗凝血酶复合物水平及增加迟发型血栓并发症风险有关。2 获得性抗凝血酶缺陷患者，恰当的血栓形成预防水平进一步证据支持肝部分切除术术后产生促凝状态，因子和von Willebrand因子术后D1、D5表达增加。10FactorTestMain findingsII,VII,IX,XINR/PT立即升高，D13达到峰值，D5趋于正常I,I I,V,V I I I,IXXIIaPPT立即小幅升高，24h达到峰值(4050 s)、48h趋于正常PlateletsPlatelets临床没有显著下降，D3最低、D5趋于正常Antithrombin IIIAT-3谷值水平及
9、肝切除容量相关水平基线60%及高凝状态相关Protein CProtein C降低水平及AT-3水平成比例Protein SProtein S暂时性下降24h内趋于正常（肝外合成）FibrinogenFibrinogen升高幅度受切除容量影响，有所缓冲11三、代谢改变Metabolic changes肝切除术后急性期，创伤相关的蛋白质合成增加了肝脏的能量消耗尽管肝容积降低，肝脏再生阶段肝细胞有丝分裂增加了维持代谢的额外负担能量需求竞争的结果，意味着能量危机的出现，随着能量状态下降或“能荷”出现，肝脏牺牲部分合成和分泌功能。当肝脏再生后能量生产增加，肝脏功能恢复。12葡萄糖内稳态很大程度上依赖肝
10、脏糖原异生肝脏在调节葡萄糖前体-乳酸血浆浓度方面发挥重要作用，并通过糖原异生承担50%的乳酸代谢。肝切除手术中血管阻断时肝脏呈现无氧代谢，肝脏可以从乳酸的消耗者转变成乳酸制造者。肝切除的应激反应也是高血糖反应的诱因之一，转而损伤肝脏的代谢和免疫功能并影响手术后恢复。13肝脏在氨基酸代谢、蛋白质合成和蛋白质降解中发挥重要作用，并解毒肠道代谢终产物-血氨。病变或受损的肝脏肌肉内支链氨基酸分解代谢增加而肝脏内非支链氨基酸代谢降低，从而导致氨基酸代谢失衡。胰岛素/胰高血糖素比例下降可能在这种代谢失衡中发挥作用，并可以通过补充支链氨基酸逆转。肝大部切除术后补充支链氨基酸可以支持蛋白质合成并帮助残肝再生。
11、肝切除术后酪氨酸水平增加及黄疸延迟恢复显著相关。14四、免疫功能变化Immune function肝大部切除术后感染的发生率高达50%，PLF患者细菌感染高达80%、非PLF发生率20%。脓毒败血症是最常见的PLF患者术后早期死亡的原因。易感因素：技术因素：创伤、胆漏、出血、网状内皮系统功能下降、肠道微生物暴露增加、外科应激反应。15脓毒败血症可以导致或加重PLF，并继而抑制肝脏再生。全身炎症反应综合症很可能及脓毒败血症和终末器官功能障碍有关。这种综合症是手术后早期外科应激反应的标志和并发症的前兆切除容量50%的PLF患者发生SIRS和MOSF，死亡率高达80%。16网状内皮系统或枯否细胞数量
12、和功能降低，及切除容量呈S型相关枯否细胞在先天性免疫系统发挥重要作用并产生细胞因子TNF-、IL-6，后者诱导肝细胞增殖；所以残肝依赖枯否细胞启动再生并清除血源性肠道微生物和内毒素。肝切除术后枯否细胞功能可能超过2周都不能恢复。门静脉、肝动脉、肠系膜淋巴结和其他器官中的细菌转位至肝脏几率增加，可能是由于清除降低和临时性入肝血流阻断。细菌内毒素直接影响枯否细胞、损害启动肝脏再生需要的细胞因子；也会损害肝细胞转运功能、膜功能和代谢，导致肝脏坏死。17炎症贯穿肝脏切除肝损伤的始终行肝部分切除的患者术后常出现一定程度的肝功能损害,尤其伴有肝硬化时,肝功能损害更为明显1内毒素血症内毒素血症肝细胞损伤肝细
13、胞损伤氧化应激ROSNF-B大量细胞因子大量细胞因子及及炎性介质炎性介质释释放放机制机制1-31.Zhang XX er al.World Chinese Journal of Digestology.2010;18(2):189-194.2.Yu Z,et al.Chinese Journal of Practical Surgery.2004;24(2):124-125.3.Tang B,et al.Brazilian Journal of Medical and Biological Research.2007;40:1637-1646.肝切除术肝切除术IL-6Caspase级联反应细胞
14、凋亡Fas-LCaspase-6Caspase-7Caspase-3INF-肝组织丢失18肝脏针对损伤和炎症产生急性期反应，以应付代谢过程改变、坏死组织清除、免疫细胞动员和修复过程。过度的炎症反应伴发随后短暂的免疫抑制可以增加感染易感性、SIRS和多器官衰竭。入肝血流阻断相关的门静脉充血可以上调急性炎性细胞因子，门静脉压力升高及增加炎性反应，重复、间歇阻断可以解决这个问题。血浆IL-6,IL-10,IL-8,MCP1,皮质醇、瘦素及肝切除术后感染和器官功能障碍呈正相关。外科应激增加能量需求，但在最初48h出现肝脏能量水平降低、危害肝脏再生。19五、肾功能Renal function肝切除术后发
15、生急性肾损伤几率15%，后者导致死亡率高达22.5%，并增加ICU逗留时间和住院时间。术后AKI最有力的四个预测指标：术前升高的ALT、心血管基础病变、慢性肾功能衰竭 糖尿病。肾小球血流自动调节能力受损、增加了肾小管急性坏死的风险。20肝切除术中出血量及AKI风险增加有关术中低CVP(5 mmHg)和限制液体输入以减少出血量反之也增加AKI风险。平均动脉压 PVP 入肝血流阻断导致:MAP、CVP；出血量 出肝血流阻断导致:更好耐受；CVP、CO；MAP 55 mmHg 导致SVR 肝下下腔静脉阻断:更好耐受；出血量 区域循环 Total HBFTotal HBF=HAF+PVF(肝动脉缓冲反
16、应）入肝血流阻断后再灌注导致：SVR:总HBF稳定预处理:总HBF腹腔镜手术:腔镜手术或开腹手术阻断入肝血流反应没有显著差异PVF被动引流内脏动脉床，所有内脏血流导致PVF 入肝血流阻断后再灌注导致PVF29%、持续30 min 预处理:PVF没有改变HAF没有自动调节活性HAF、动脉阻力增加动脉阻力增加PVF(肝动脉缓冲反应)入肝血流阻断后再灌注导致:HAF8%持续30 min预处理:HAF200%微循环HSF血流受肝窦直径控制肝窦直径受窦内皮细胞、星状细胞和枯否细胞控制上述细胞释放调节介质改变细胞收缩或松弛、继而改变窦直径和血流阻力缺血和随后的再灌注导致调节介质释放的时间、空间不匹配，所以
17、调节介质的自我平衡丧失23七、缺血再灌注Ischaemia and reperfusion入肝血流阻断时发生缺血再灌注损伤（IRI），严重程度跟缺血时间和临床因素有关：手术时长、术中低血压时长、内脏缺血程度有关肝门阻断导致肠道淤血、炎性介质大量释放加重IRI对肝脏损害淤积的门静脉系统血流再次注入缺血的肝脏对肝脏能量代谢有害。24病变的肝实质对IRI更敏感，不应暴露60 min的持续温缺血，尽管正常肝脏可以很好耐受达到90min预处理或间断肝门阻断有助于降低IRI损害IRI主要损害三个方面：1、细胞活性2、粘附分子表达3、微循环功能障碍很多介质参及其中：细胞因子脂质调节体补体因子。25缺血预处理
18、释放腺苷、降低IRI的损害、保护肝脏：降低内皮素(ET)-1、改变NOS诱导、抑制细胞因子表达抑制游离基释放、抑制应激基因转录活化（热休克蛋白）、保存ATP。一氧化碳水平增加可以通过调节NOS和扩张血管维持微循环和门静脉血流保护肝脏间断肝门阻断时，肝实质超微结构和非实质细胞可以耐受缺血超过120min26增加肝脏耐受IRI的方法：术前24h静脉给予高糖，增加肝糖原储备和ATP浓度。缺血预处理可以有效降低肝脏IRI损害，但正常肝脏没有证据显示其能显著降低死亡率、围手术期发病率、肝衰、ICU逗留时间和住院时间半肝血流阻断及整肝入肝血流阻断比较也不能显著降低出血量、输血量、发病率和死亡率、手术时间和
19、住院时间。IRI高风险患者（肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变）半肝血流阻断的临床效果也有待进一步研究。我们推荐不阻断或区域Glissom系统阻断27Role of adhesion molecules in ischaemiareperfusion injury1 粘附分子表达上调2 中性粒细胞募集3 肝窦收缩、选择素窦内活化 血小板导致微循环紊乱4 B2整合素-ICAM1及 B2整合 素-VCAM1相互作用导致中心 粒细胞外渗5 粘附依赖的氧化应激诱导 ICAM1及MAC1相互作用ICAM-1,intercellular adhesion molecule-1;MAC-1,macrophage-1
20、antigen;MCP1,monocyte chemotactic protein-1;ROS,reactive oxygen species;TNF-,tumour necrosis factor-;VCAM-1,vascular cell adhesion molecule-1;XDH,xanthine dehydrogenase;XOD,xanthine oxidase.28Summary of mechanisms in ischaemiareperfusion injuryEndothelinnitric oxideimbalanceIL-1,interleukin-1;ROS,re
21、active oxygen species;TNF-,tumor necrosis factor-.29八、肝脏再生Liver regeneration门静脉压力升高导致残肝切应力过度增加、门静脉血流降低，最终损害肝再生右半肝供肝D10，残肝增加到原始容积的74%、12M达到83%。肝脏容积和功能丢失激发肝脏再生，大容量切除和组织损伤增加转录率、所有肝脏细胞类型增殖，但非实质细胞（内皮细胞、枯否细胞、胆管细胞）增值延迟。细胞周期信号通路启动开始分裂细胞G1期向S期过渡，不同类型细胞G0-S期过渡时间有所差异。增殖的级联反应信号集成发生，使得各种类型细胞增殖同步30肝再生步骤(1)启动阶段启动阶
22、段 (2)代谢和生长阶段代谢和生长阶段 (3)终止阶段终止阶段31Factors affecting regeneration following hepatic resectionFactorsEffect肝动脉缓冲反应相同的门静脉流量注入减少的肝脏容积，产生肝营养因素（胰岛素）肝细胞损伤循环中细胞因子、IL-6,TNF-表达增加，刺激启动细胞周期活化增加能量需求触发HGF、TGF-、EGF表达缺血预处理没有证据显示缺血预处理有助于肝脏再生，但可以减轻IRI间接有利于肝再生胆道梗阻限制门静脉血流降低肥大和PVE或肝切除诱导的再生，导致肝纤维化、改变再生信号通路，损害肠肝循环肝切除术前阻塞性黄
23、疸外影流可能会因肠肝循环破坏损伤肝脏再生糖尿病糖尿病患者术后D1RNA、DNA和蛋白质合成降低，胰岛素缺乏也会降低肝细胞肥大营养营养不良患者降低肝切除术后肝脏再生能力、增加术后死亡率肠道营养有助于产生更好的利于再生的门静脉血流非酒精性肝脂肪变对肝再生没有影响，过度营养对肝脏再生影响较小硬化肝丢失容量恢复延迟和不完全，增加术后早期肝衰竭和死亡率的风险硬化肝脏术后ATP能量状态下降维持时间延长正常肝脏将调解能量代谢或“节约能量”以适应增加的代谢负荷，尽管如此，肝脏能量状态下降将持续到D4，这段时间内肝脏达到再生的高峰，同时缩减其正常分化功能这种恢复过程在硬化肝脏内明显延迟，并极可能导致肝切除术后能
24、量节约调节灵活性降低性别由于性激素在再生方面的作用差别，女性患者更有利于再生ATP,adenosine triphosphate;IL-6,interleukin-6;IRI,ischaemiareperfusion injury;NASH,non-alcoholic steatohepatitis;PVE,portal vein embolization;TGF-,transforming growth factor-;TNF-,tumour necrosis factor-.32胰岛素和其他生长因子自门静脉转运至肝脏，促进肝再生，而胰高血糖素、TGF-、糖皮质激素则抑制肝脏再生。促使增殖细
25、胞回到G0期的因素可能：TGF-、激活素(activin)、肝细胞生长抑制剂。胆汁引流受损或胆道阻塞阻碍肝细胞肥大和再生门静脉高压和/或残肝流出道梗阻可引起再生失败、形成小肝综合症。令人惊讶的是，病变肝脏（慢性肝炎、肝硬化）功能再生较容量再生更加快速、更加完全。33乙酮可可碱可以促进小肝综合症残肝再生，可能受IL-6调节，但发病率和死亡率没有明显差异。BCAA和重组人肝细胞生长因子可以促进硬化肝脏再生、促进肝脏功能恢复、蛋白质合成。CT可能因为血管充血、肝脏肿胀，过度估计肝脏容量恢复，特别是硬化的肝脏。半乳糖-人血清白蛋白闪烁扫描(GSA)可评估功能肝脏容积；容积再生可在1月内达到90%，功能
26、再生尚需数月34门静脉栓塞和二期肝切除可以用于增加FLR容量、降低手术后肝功能不全的风险，降低PVE病死率。PVE后，肝动脉血流利用缓冲反应进入栓塞或不栓塞的肝段，未栓塞肝段接受所有内脏循环血流、肿胀肥大而栓塞肝段萎缩（功能很可能保留）。肝动脉、门静脉双重栓塞可以进一步增加残肝血流，促进肥大增生。3536Clinical recommendations and areas of future potential research in patients undergoing hepatic resectionPurposeClinical recommendationPotential are
27、as of research术前并发症高风险筛选评估并获得FLR术后残肝功能和容量理想化FLR容量和功能状态标准化界定制定预测列线图预防并发症的树种技巧合并症治疗，心脏、肾脏(Cr 155 mmol/l)、代谢术前胆道内引流、确保胆汁回到肠道术前停止使用肝毒制剂（酒精、化疗）并给予恢复时间肝切除钱脂肪肝逆转的临床作用高风险患者术前使用甲基强的松大的多中心RCT高风险患者皮质激素应用对并发症的改善终点效果高风险患者术前FLR处理RCT可能不符合伦理要求，采用预测路线图并测定变量可能是更好地方法小肝综合症或再生受损患者考虑使用5天BCAA和生长因子测定外科手段或药物对控制内脏血流的临床意义避免使用
28、侵入性异物（导管、引流管、静脉液路）AKI高风险患者确保MAP80 mmHgIRI很可能导致不良后果的患者采取下列措施：1 半肝阻断2 使用甲磺酸加贝酯3 缺血预处理测定特利加压素在肝肾综合征患者肝切除术后作用凝血状态理想化肝大部切除(50%)患者考虑：实时测定并纠正凝血缺陷进一步实时凝血系统改变的生理学研究，纠正凝血缺陷对临床结果的影响凝血将至60%基线，使用AT-3处理最佳纠正凝血缺陷的确定（因子特异性或普遍性）采用国际指南针对每一例患者预防DVT测定延长DVT预防的益处术后早期并发症风险测定高风险患者：及早评估PLF预测值：(D1 CRP 490 g/l at，乳酸 4 mmol/l)监
29、测AKI及早监测脓毒败血症：Bilirubin day 7，CRP at day 3进一步临床评估理想变量并确定阳性预测值、阴性预测值的取舍并发症处理怀疑脓毒败血症时根据国际指南积极处理血磷0.7 mmol/dl处理测定PO4 应用是否改善临床效果严格围手术期血糖控制确定降低血氨的理想方法补充BCAA营养确定MARS在PLF患者中的临床功效37九、护肝治疗分类分类作用机制作用机制抗炎类（1）抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子（2）免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞活性；（3）可抗过敏、抑制钙离子内流甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）非抗炎类
30、修复肝细胞膜类及肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类参及体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸1.中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104.2.王宇明.中华肝脏病杂志.2011,19(1):76-
31、77.3.Li XF,et al.China Practical Medicine.2012;7(26):236-238.38外科常用几个护肝药的作用靶点NADPH IINADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂脂质质神神经经酰酰胺胺NF-kBTNFTNF/Fas/Fas正反馈SOD甘草酸制剂甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽谷胱甘肽39天晴甘美有效降低炎症因子，抑制炎症反应天晴甘美可以有效抑制血栓素、白三烯等炎症因子，抗炎作用显著Ru RP,et al.China Pharmaceuticals.2001;10(9):29.*P
32、0.01 异甘草酸镁vs对照组pg/ml TXA2 LTB4 LTC4TXA2：血栓素A2；LTB4：白三烯B4；LTC4：白三烯C4；对30只小鼠随机分组，研究甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响N=3040甘草酸有效改善肝功能指标，提升存活率Tang H,et al.Brazilian Journal of Medical and Biological Research.2007;40:637-1646.存活率%甘草酸有效降低ALT、AST水平，改善肝功能，提升存活率脂多糖注射后天数甘草酸甘草酸PBS假手术组假手术组*：P0.01（假手术组及PB组相比）；*：P0.01（PBS
33、组于甘草酸组相比）；PBS：磷酸盐缓冲生理盐水对24只大鼠随机分为假手术组、甘草酸组和生理盐水组，研究甘草酸能否改善部分肝切除术后内毒素诱导的急性肝损伤脂多糖注射后时间(h)假手术组PBS组甘草酸组血清AST水平 U/L血清ALT水平 U/L脂多糖注射后时间(h)41Conclusions继发于肝细胞损伤和肝容积减少，肝大部切除术后发生一系列病理生理学改变大多数患者经历快速再生，但一些患者残肝再生紊乱、诱发PLF及相关并发症这些改变受术前因素：肝实质疾病、年龄、合并症 术中因素：切除容量、出血量、缺血 术后因素：感染、其他全身并发症术后异甘草酸镁 有利于改善肝大部切除术患者预后42谢谢 谢！谢！43
