1、 第一部分:起源及流行病学 第二部分:NET临床表现 第三部分：NET病理中国专家共识2021/4/272神经内分泌肿瘤来源于肠嗜铬细胞，而该细胞位于全身神经内分泌组织内1NET可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤 2,3胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)3胰岛细胞瘤2嗜铬细胞瘤/副神经节瘤2,3分化差的/小细胞/非典型肺类癌2肺小细胞肺癌2,3Merkel细胞癌2,3神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤(NET):(NET):是一组恶性肿瘤的总称是一组恶性肿瘤的总称参考文献参考文献s:1.Caplin ME,Buscombe JR,Hilson AJ,Jones AL,Watkins
2、on AF,Burroughs AK.Lancet.1998;352(9130):799-805.2.National Comprehensive Cancer Network.Neuroendocrine tumors.In:NCCN Practice Guidelines in Oncology:Neuroendocrine Tumors.V.1.2008.3.Modlin IM,Kidd M,Latich I,Zikusoka MN,Shapiro MD.Gastroenterology.2005;128(6):1717-1751.2021/4/273神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤(NET
3、)的胚胎起源的胚胎起源 神经内分泌肿瘤(NET)的胚胎起源3 前肠肿瘤 中肠肿瘤 后肠肿瘤 1.Modlin IM,berg K,Chung DC,et al.Lancet Oncol.2008;9:61-72.2.Modlin IM,Kidd M,Latich I,et al.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.3.NCCN.In:Practice Guidelines in Oncology.V.1.2008.February,2008.4.Klimstra DS,Modlin IM,Adsay NV,et al.Am J Surg Pathol.201
4、0;34:300-313.前前肠肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指肠中中肠肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后后肠肠 远端大肠 直肠2021/4/274欧美人群欧美人群NETNET发病率发病率欧美人群NET发病率大约在2.5-5人/10万人1.Yao J,Hassan M,Phan A,et al.J Clin Oncol.2008;26:3063-3072.2.Taal BG,Visser O.Neuroendocrinology.2004;80(suppl 1):3-7.3.Hauso O,Gustafsson BI,Kidd M,et al.Cancer.2008;113:2655-2664.
5、2021/4/275过去过去3030年间，年间，NETNET发病率增加了发病率增加了5 5倍倍SEER=监督、流行病和末期结果.此授权来自 Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.J Clin Oncol.2008;26(18):3063-3072.美国美国SEERSEER数据显示，数据显示，NETNET的发病率在过去的发病率在过去3030年内增加了年内增加了5 5倍。倍。每100万人群的发病率2021/4/276相比其它肿瘤，相比其它肿瘤，NETNET发病率增加更加迅速发病率增加更加迅速授权来自 Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.J Clin Onc
6、ol.2008;26(18):3063-3072.每100万人群的NET发生率来源：SEER数据库每100万人群所有恶性肿瘤的发生率所有恶性肿瘤的发病率所有NET的发病率2021/4/277NET发发生率增加的国家不仅限于美国生率增加的国家不仅限于美国NRC=挪威肿瘤注册项目.SEER=美国“监督、流行病学和结局结果”组织此授权来自Hauso et al.1 参考文献参考文献:1.Hauso O,Gustafsson BI,Kidd M,et al.Cancer.2008;113(10):2655-2664.2.Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.J Clin Oncol
7、.2008;26(18):3063-3072.NETNET发病率正在升高发病率正在升高1 1 2个最大的NET数据库显示NET发生率在升高1 升高的准确原因未知，但是可能包括：诊断技术的改善1,2疾病意识的增强/肿瘤筛查更加频繁1,2环境因素2 每100万人群的总体NET发病率2021/4/278NENET T起源及流行病学起源及流行病学-小结小结 神经内分泌肿瘤来源于肠嗜铬细胞，而该细胞位于全身神经内分泌组织内 NET根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤 过去30年间，NET发病率增加了5倍 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是最常见的NET类型2021/4/279 第一部分:
8、起源及流行病学 第二部分:NET临床表现 第三部分：NET病理中国专家共识2021/4/2710消化道是消化道是NENET T最常见的原发部位最常见的原发部位(美国美国 SEER SEER 数据数据)Yao JC et al.J Clin Oncol 2008;26:30633072.消化系消化系统统肺其它/未知分布情况百分比分布情况百分比(%)17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏2021/4/2711胰腺是胰腺是NENET T最常见的原发部位最常见的原发部位(中东和中东和 亚太地区亚太地区)胃胃 6%肝肝脏脏 4
9、%胆管和胆囊 3%网膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直肠 1%Hwang T,Lang B,Ovartlarnporn B,et al.Presented at:8th Annual ENETS Conference;March 9-11,2011;Lisbon,Portugal.Abstr C48.2021/4/2712NENET T的临床表现的临床表现 NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类 NET的临床表现变化范围较大，且大部分是恶性的 NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关 胃泌素瘤 胰岛素瘤
10、 血管活性肠肽瘤 胰高血糖素瘤 最初的临床症状通常是非特异性的 多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的Vinik A,et al.Pancreas.2009 Nov;38(8):876-89.2021/4/2713NETNET自然病程自然病程授权来自 Vinik A,Moattari AR.Dig Dis Sci.1989;34(3)(suppl):14S-27S.模糊不清的腹部症状死亡腹泻潮红转移原发肿瘤生长时间2021/4/2714NETNET是一个进展性的疾病是一个进展性的疾病未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移
11、性的GEP-NETGEP-NET患者患者 Arnold R,Rinke A,Mller H-H,Schade-Brittinger C,Klose K-J,Barth P,and the PROMID Study Group.ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium.Poster presentation.时间（月）至肿瘤进展的中位时间（TTP）6个月 95%CI：3.7-9.4未进展的患者比例2021/4/2715非特异性症状经常会延误诊断非特异性症状经常会延误诊断1.Modlin IM,et al.J Natl Cancer Inst.200
12、8;100(18):1282-1289.可能诊断为肠易激综合征（IBS）当症状没有得到缓解时，可能转诊到专家，以帮助诊断 诊断仍不清楚 发现肝转移或原发病变 也可能是偶然发现 患者转诊到肿瘤外科专家、肿瘤内科专家或内分泌专家 治疗取决于分期、组织学和症状据估据估计计，诊诊断断时间时间:5-7 年年1初次就诊初次就诊转诊到多位专转诊到多位专家家就诊于胃肠病就诊于胃肠病专家或其他专专家或其他专家时，要求进家时，要求进行影像学检查行影像学检查外科医师、病理外科医师、病理学家进行活检或学家进行活检或切除手术切除手术模糊的腹部症状模糊的腹部症状症状加重或患者因其症状加重或患者因其它原因就诊它原因就诊转诊
13、从而进行影像学转诊从而进行影像学检查或患者因其它原检查或患者因其它原因进行影像学检查因进行影像学检查活检结果提供诊断活检结果提供诊断2021/4/2716NETNET在诊断时，往往已经到了疾病晚期在诊断时，往往已经到了疾病晚期Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.J Clin Oncol.2008;26(18):3063-3072.局部转移远处转移局部播散来源：SEER数据库2021/4/2717转移性转移性NETNET患者的中位生存仅患者的中位生存仅3333月月授权来自 Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.J Clin Oncol.2008;26(1
14、8):3063-3072.中位生存33月时间（月数）高分化和中分化的NET局限性局部晚期转移性中位生存（月）2021/4/2718NETNET临床表现临床表现-小结小结 消化道是NET最常见的原发部位 NET分为功能性和非功能性两大类 NET通常无症状或症状不明确 大约90%胃肠道NET1 和 40%胰腺NET2是无功能性的 NET在诊断时，往往已经到了疾病晚期 转移性NET患者的中位生存仅33月2021/4/2719 第一部分:起源及流行病学 第二部分:NET临床表现 第三部分：NET病理中国专家共识2021/4/2720 定义定义神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine
15、neoplasms,NEN）是一组起源于肽能）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤瘤所有所有NEN都有恶性潜能都有恶性潜能人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞内分泌细胞神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有占所有NEN的的70-75%2021/4/2721消化道神经内分泌肿瘤的分布消化道
16、神经内分泌肿瘤的分布 小肠：小肠：44%44%结肠结肠:21%:21%直肠直肠:15%:15%阑尾：阑尾：7%7%胃胃:7:7%Modlin et al Cancer 2003;97:20032021/4/2722命名的演变命名的演变 19071907年，年，OberndorferOberndorfer报告胃肠道的一种类似癌的报告胃肠道的一种类似癌的上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小，上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小，命命名为类癌（名为类癌（Carcinoid tumorCarcinoid tumor）19631963年，年，WilliamsWilliams和和SaudlerSaud
17、ler按胚胎发生将类癌按胚胎发生将类癌分为分为前肠前肠（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰腺）、腺）、中肠中肠（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠）和（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠）和后肠后肠（结肠和直肠）三类（结肠和直肠）三类 19801980年，第年，第1 1版内分泌肿瘤版内分泌肿瘤WHOWHO分类将类癌应用于分类将类癌应用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤胞肺癌和皮肤MerkelMerkel细胞癌以外的大多数神经内细胞癌以外的大多数神经内分泌肿瘤分泌肿瘤 类癌类癌 =神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤？2021/
18、4/2723消化系统神经内分泌肿瘤消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变分类的演变 1980 2000 2010I 类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NET G1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NET G2a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII 粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（MANEC）III 混合性类癌-腺癌IV 假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下
19、定义。G2 NET 不能完全转为WHO2000分类的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。c.“NET G3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。2021/4/2724确定确定NEN恶性潜能的主要标准恶性潜能的主要标准l 组织病理学组织病理学 分化好分化好 分化差分化差l 增殖活性增殖活性 G1 G1 G2 G2 G3 G3l 肿瘤部位、大小、浸润肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（侵犯、转移（TNMTNM）食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、胰腺食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、胰腺2021/4/2725诊断诊断NEN的必备条件的必备条件l 组织病理学
20、组织病理学 分化好分化好 分化差分化差l 表达表达NENE标记物标记物 突触素（突触素（SynaptophysinSynaptophysin，SynSyn）嗜铬粒蛋白（嗜铬粒蛋白（Chromogranin A Chromogranin A，CgACgA）l 增殖活性增殖活性 G1-G3 G1-G3l 分期分期 pTNM pTNM2021/4/2726Histopathology:well differentiatedHistopathology:poorly differentiated2021/4/27272021/4/2728Klppel G.et al.International Col
21、laboration on Neuroendocrine Tumours.Vienna,Austria.2011.突触素突触素突触小泡嗜铬粒蛋白嗜铬粒蛋白 A 神经分泌神经分泌颗粒的膜蛋白肽类激素肽类激素在神经内分泌颗粒内分泌至血浆分泌至血浆生物标记物生物标记物NEN2021/4/2729NE细胞标记物的例外情况细胞标记物的例外情况l CgACgA可能（几乎）阴性可能（几乎）阴性 生长抑素阳性的十二指肠生长抑素阳性的十二指肠NENNEN 直肠直肠NENNEN 副神经节瘤副神经节瘤l SynSyn可能阳性可能阳性 肾上腺皮质肿瘤肾上腺皮质肿瘤 胰腺实性假乳头状肿瘤胰腺实性假乳头状肿瘤2021/4
22、/2730按按WHO GEP-NEN分级分级 G1 G2 G3 Ki67 指数指数 2 320 20(%of positive cells per 100 counted cells)核分裂像核分裂像 20(10 HPF)2021/4/2731诊断诊断NEN的可选择项目的可选择项目l 多肽激素和生物活性胺多肽激素和生物活性胺 胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活 性肠肽、性肠肽、5-5-羟色胺和组胺等羟色胺和组胺等l 其它标记物其它标记物 生长抑素受体（生长抑素受体（SSTR2SSTR2、SSTR5SSTR5等）等）广谱角蛋白（广谱角蛋白（AE1/AE3 AE1
23、/AE3）、）、CK7CK7、CK20CK20 CDX CDX CD34 CD34、D2-40D2-402021/4/2732NET镜下特点镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁，深染，染色质分布较均匀，无明显核仁，细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等核分裂像少见核分裂像少见2021/4/2733小细胞小细胞NEC镜下特点镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的胞的2
24、2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见，坏死比较常见核分裂像常见，坏死比较常见 1/41/4的病例混杂少量（的病例混杂少量（30%30%）腺癌或鳞癌成分）腺癌或鳞癌成分典型的小细胞癌典型的小细胞癌HE即可判断即可判断2021/4/2734大细胞大细胞NEC镜下特点镜下特点肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列和栅栏状排列与小细胞癌相比，与小细胞癌相比，LCNECs LCNECs 细胞的胞质丰富，核空泡化明显，细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。核仁突出，常可见到
25、局部的坏死。必须有两个神经内分泌标记物（必须有两个神经内分泌标记物（CgA，Syn，CD56）阳性）阳性才能诊断为才能诊断为LCNECMakino.A.et al.Virchows Arch(2006)448:6446472021/4/2735混合性腺神经内分泌癌（混合性腺神经内分泌癌（MANECs）肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占分至少占30%30%神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也有可能是分化差的神经内分泌成分高分化，也有可能是分化差的神经内分泌成分 除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见较罕见 腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型型MANECs预后较单一成分的要差预后较单一成分的要差2021/4/2736谢谢观赏！2020/11/537
