1、背景知识l 目前缺乏乳腺癌骨转移诊疗规范及专家共识 l 遵循科学性与可行性相结合原则，运用循证医学方法，基于目前研究进展和相关研究数据达成共识，为临床医生提供帮助。参与专家名单l 总牵头人：孙燕院士 于世英 教授l 乳腺癌执笔人：江泽飞 教授顾问组成员和起草小组顾问组成员（按姓名汉语拼音排序）冯奉仪中国医学科学院肿瘤医院郭 卫北京大学人民医院李龙芸北京协和医院廖美琳上海市胸科医院申文江北京大学第一医院肿瘤中心沈镇宙复旦大学肿瘤医院宋三泰解放军307医院吴一龙广东省人民医院谢广茹天津医科大学肿瘤医院余子豪中国医学科学院肿瘤医院乳腺癌起草小组（按姓名汉语拼音排序）姜文奇中山大学肿瘤医院内科江泽飞解
2、放军307医院林桐榆中山大学肿瘤医院罗荣城第一军医大学南方医院肿瘤中心任军北京大学临床肿瘤医院沈坤炜复旦大学附属肿瘤医院徐兵河中国医学科学院肿瘤医院于世英华中科技大学统同济医院肿瘤中心l 多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学l 复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料l 根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。l 对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识的方法解决。目录乳腺癌骨转移概述l 乳腺癌骨转移发生率为65%75%。l 乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%50%l 骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症l 骨相关事件包
3、括（SREs)1-3：l 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）l 脊髓压迫l 骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)l 骨手术l 高钙血症 1.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001 Jun;27(3):165-76.2.John R.Johnson,Grant Williams,et al.J Clin Oncol 21:1404-1411.3.Kinnane N.Eur J Oncol Nurs.2007;11 Suppl 2:S28-31.Epub 2007 Sep 4.目录骨转移的诊断方法l 骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）l 推荐用于出现骨疼
4、痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查l 乳腺癌分期T3N1M0患者常规检查l 复发转移乳腺癌患者的常规检查l 骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/CT/MRIl 骨活检：必要时可获病理诊断l PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法目录乳腺癌骨转移的临床表现l 多发溶骨性病变常见l 乳癌骨转移特点：骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般不直接威胁生命；有效治疗手段多，未合并内脏转移的生存期相对较长 目录治疗目标1.预防和治疗骨相关事件（SREs）2.缓解疼痛3.恢复功能，改善生活质量4.控制肿瘤进展，延长生存期治疗方法l 化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗
5、等l 双膦酸盐治疗l 手术治疗l 放射治疗l 镇痛和其他支持治疗治疗原则l全身治疗为主，参照2010年中国乳腺癌临床实践指南(cNCCN)1l化疗l内分泌治疗l分子靶向治疗l双膦酸盐类可以预防和治疗SREsl局部治疗控制骨转移症状l手术治疗单发骨转移l放射治疗1.江泽飞等，乳腺癌临床实践指南(中国版)2009年第一版(源自英文版V.1.2009)治疗的原则l 考虑癌组织ER/PR、Her-2、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢l 疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌可以首选内分泌治疗l 疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗l Her-2过表达可考虑化疗联合曲妥珠单抗治疗Eubank WB,Manko
6、ff DA.Semin Nucl Med.2005 Apr;35(2):84-99.治疗的原则l 乳癌骨转移本身一般不直接威胁生命，而不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免不必要的强烈化疗l 内分泌治疗更适合长期用药，可尽量延长用药时间以延长疾病控制时间l 持续长期SD应视为临床获益，因为SD6月的生存期与CR+PR相同进展缓慢的复发转移乳腺癌特点l 原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性l 术后无病生存期较长(如术后2年以后才出现复发转移)l 仅有软组织和骨转移或无明显症状的内脏转移(如非弥散性肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移)激素反应性乳腺癌
7、特点满足下列条件1项或多项的患者内分泌治疗可能获益l 原发灶和(或)复发转移灶ER和(或)PR阳性l 老年患者l 术后无病间期较长l 既往内分泌治疗曾获益内分泌治疗方案推荐l 绝经后复发转移乳腺癌l 一线内分泌治疗首选第三代芳香化酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦l 二线内分泌治疗可以选择孕激素，如甲地孕酮、甲孕酮l 绝经前首选化疗，适合或需要内分泌治疗时，可卵巢去势芳香化酶抑制剂化疗方案的推荐l 乳腺癌骨转移患者，如果ER和PR阴性、术后无病生存期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗l 推荐用于转移性乳腺癌化疗药物：蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨化疗
8、方案的推荐l 化疗方案：CMF、CAF/AC、AT、XT、GTl 辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类：首选AT方案l 用过A/T类，但不认为A/T耐药：仍可选ATl 蒽环类辅助治疗失败：XT，GTl 紫杉类治疗失败：目前尚无标准方案推荐，选择卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，单药或联合化疗放射治疗l放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法l放疗的主要作用l缓解骨疼痛l减少病理性骨折的危险l放射治疗方法l体外照射l放射性核素放射治疗l 放射治疗缓解骨痛的总有效率59%88%l 放疗缓解骨痛的显效需要一定的时间l 对于放疗明显显效前的患者及放疗不能完全控制疼痛的患者，仍需根据疼痛程度来使用止痛药和双膦酸
9、盐，而且可以根据病情使用负荷剂量体外照射l 体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法l 主要适应症l 有症状的骨转移l 用于缓解疼痛及恢复功能l 选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移体外照射l 骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法l 300cGy/次，共10次；l 400cGy/次，共5次；l 800cGy/次，单次照射注：1.三种方法缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异2.单次照射方案费用显著低于分次照射，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗3.单次照射方案尤适于活动及搬动困难的晚期患者11.Chow E,Harris K,Fan G,et al.J Clin Oncol 20
10、07,25:1423-1436.放射性核素治疗l 缓解全身广泛性骨转移疼痛有效，但是骨髓抑制发生率较高，而且恢复较缓慢（约12周）手术治疗l治疗方法：固定术、置换术和神经松解术l治疗选择l固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间4周l预防性固定术：可以考虑选择性用于l股骨转移灶直径2.5 cml股骨颈骨转移l骨皮质破坏50%l预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者止痛药治疗l骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则1l首选口服及无创给药途径l按阶梯给药l按时给药l个体化给药l注意细节 1.WHO.Medical need for opioid analgesics.Achie
11、ving balance in national opioids control policy:Guidelines for Assessment.Geneva:WHO Publication,2000,3-4 止痛药物包括：非甾体类抗炎药（乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠等）阿片类止痛药（吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片等）辅助用药(三环类抗抑郁药、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂）止痛药治疗止痛药治疗l 非甾体类抗炎药是骨转移疼痛止痛治疗的基础用药l 当止痛效果不佳或出现中、重度疼痛时，推荐联用阿片类止痛药l 止痛药可与双膦酸盐、放疗等联用综合治疗目录作用原理l双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳
12、定类似物l作用机制1l抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用l抑制破骨细胞成熟l抑制成熟破骨细胞的功能l抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集l抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质1.Russell RG.Ann.N.Y.Acad.Sci.2006 Apr;1068:367-401适应症l 高钙血症l 骨痛l 治疗和预防骨相关事件（SREs）明确有骨转移的乳腺癌患者，应首先考虑给予双膦酸盐作为基础治疗双膦酸盐的简介由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同1第一代（不含氮）：氯屈膦酸盐为代表第二代（含氮）：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一
13、代药物第三代（杂环结构含氮）：唑来膦酸和依班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代又有了进一步提高1.Russell RG,Xia Z,Dunford JE,et al.Ann N Y Acad Sci.2007 Nov;1117:209-57.常用双膦酸盐的用量和用法l 第一代：氯屈膦酸二钠，口服1600 mg/d，共34周l 第二代：帕米膦酸盐6090 mg，静脉滴注2小时，1次/34周l 第三代：唑来膦酸4 mg，静脉滴注 15分钟，1次/34周目录双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐 骨转移引起的高钙血症骨转移引起的骨痛ECT异常，X线(或CT、或MRI)证实的
14、骨转移ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者Hillner BE,Ingle JN,Chlebowski RT,et al.J Clin Oncol.2003 Nov 1;21(21):4042-57目录 双膦酸盐的使用方法及注意事项1.在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平2.临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗乳腺癌骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SREs3.选择药物治疗
15、应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗药物双膦酸盐的使用方法及注意事项4.双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用5.长期使用双膦酸盐应注意每天补充500 mg钙和适量的维生素D6.对于肾功能不全(肌酐清除率30 ml/min)的患者中除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间双膦酸盐的使用方法及注意事项7.鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面
16、部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理11.Weitzman R,Sauter N,Eriksen EF,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007 May;62(2):148-52.目录用药时间l 双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为618个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年l 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药停药指征l 用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应l 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命l 临床医生认为继续用
17、药患者不能获益时需要停药但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征发生SREs后是否可换药预防再次SREsl 如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药l 如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实目录生化标记物的作用l 骨生化标记物可反应骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度l 目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应，但目前仅限于供研究使用，不建议临床上作为常规应用目录抗肿
18、瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)l CTIBL可以发生在不同年龄的患者，在化疗、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌妇女骨健康指南l 乳腺癌妇女均应该接受骨质疏松风险评估l 高危患者包括：l 年龄超过 65岁l 6064岁但具有以下危险因素之一l 骨质疏松家族史l 体重 70 kgl 曾发生过非创伤性骨折或其他骨质疏松导致病理性骨折的危险因素l 正在接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后妇女l 正在接受可能导致早期绝经的治疗(化疗、卵巢去势)的绝经前妇女Hillner BE,Ingle JN,Chlebowski RT,et al.J Clin Oncol
19、.2003 Nov 1;21(21):4042-57.美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌妇女骨健康指南l 高危患者均应该常规检查BMDl BMD评分(T-Score)低于-2.5时应开始使用双膦酸盐治疗l 当T-Score在-2.5-1.0之间时考虑使用双膦酸盐l 当T-Score高于-1.0时不建议使用双膦酸盐Hillner BE,Ingle JN,Chlebowski RT,et al.J Clin Oncol.2003 Nov 1;21(21):4042-57.p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
