1、器官移植术后糖尿病n血糖异常血糖异常是实体器官移植后常见的并发是实体器官移植后常见的并发症。器官移植受者接受症。器官移植受者接受免疫抑制剂免疫抑制剂与与移移植后新发糖尿病植后新发糖尿病(new onset diabetes(new onset diabetes after transplantationafter transplantation，NODATNODAT 或或PTDM)直接相关。直接相关。n现已明确现已明确PTDM能增加移植物相关并发症能增加移植物相关并发症的风险，如排斥反应、移植物功能减退的风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失以及感染，最终影响受者的长期或丧失以及感染，最终影响
2、受者的长期生存。此外，生存。此外，PTDM也是导致移植后心血也是导致移植后心血管并发症的主要原因管并发症的主要原因2器官移植术后糖尿病目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗3器官移植术后糖尿病 移植后糖尿病包括移植后糖尿病包括各类器官移植各类器官移植受受者，其特征是由于胰岛素者，其特征是由于胰岛素缺乏缺乏或或分泌不分泌不足足或其或其敏感性降低敏感性降低而引起的典型的症状而引起的典型的症状和和
3、/或空腹血糖水平高于或空腹血糖水平高于7.0mmol/L、随机血糖水平高于随机血糖水平高于11.1mmol/L、或糖、或糖耐量异常。耐量异常。4器官移植术后糖尿病肾移植后糖尿病是肾移植的肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症主要并发症，对移植者，对移植者的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量产生不利影响产生不利影响肾移植术后肾移植术后2 2个月内机体个月内机体糖耐量异常率糖耐量异常率达达62.562.5肾移植后糖代谢紊乱主要归因于肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂免疫抑制剂应用应用5器官移植术后糖尿病目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基
4、本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗6器官移植术后糖尿病糖尿病糖尿病n美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植后床旁随机血糖后床旁随机血糖11.2 mmol/L11.2 mmol/L的发生率为的发生率为87%87%。并非所有术后高血糖的移植受者最终。并非所有术后高血糖的移植受者最终都会转化为都会转化为PTDMPTDM(NODAT)NODAT)。目前文献报道的肾移植后。目前文献报道的肾移植后NODA
5、TNODAT发生率为发生率为2%2%50%50%。n欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常人群的人群的3-43-4倍。倍。7器官移植术后糖尿病本图引自本图引自Chakkera HAChakkera HA，Weil EJWeil EJ，Pham PTPham PT，et al.Can new-onset diabetes afteret al.Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented kidney transplant be preventedJ J Diabetes Care D
6、iabetes Care，20132013，36(5):1406-141236(5):1406-1412 图1 NODAT 发病的时间特点Figure 1 Time characteristics of the occurrence of NODAT4088器官移植术后糖尿病累计发生率（累计发生率（%）移植后时间（月）移植后时间（月）9.1%16.0%24.0%美国移植后糖尿病在第美国移植后糖尿病在第1年和第年和第3年的累计发生率分别为年的累计发生率分别为16%和和24%9器官移植术后糖尿病 在肾移植肾移植后早期即可发生，通常发生于术后3 6 个月。有研究显示，的平均诊断时间为4.3 个月个月
7、。n美国一项纳入640 例肾移植受者的队列研究显示，的1 年累积发生率为31.4%，而大部分发生于6 个月内个月内(总体发生率26.4%)，n随访5 年后累积发生率为46.3%.10器官移植术后糖尿病移植后时间（月）移植后时间（月）患者数量患者数量11器官移植术后糖尿病150移植物生存率（移植物生存率（%）0 10 203040 50 60 70 80 90 100 110120130140405060708090100110对照对照新发糖尿病新发糖尿病移植后时间（月）移植后时间（月）P=0.04移植后糖尿病显著降低移植物的功能和移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率生存率12器官移植术后糖
8、尿病移植后新发糖尿病患者的移植后新发糖尿病患者的生存期生存期显著缩短显著缩短20移植后时间（月）移植后时间（月）05101500.20.40.60.81.0患者累积生存率患者累积生存率移植后无糖尿病（移植后无糖尿病（11.0年）年）移植后新发糖尿病（移植后新发糖尿病（8.1年）年）13器官移植术后糖尿病目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗14器官移植术后糖尿病n术后感染术后感染n脓毒血症脓
9、毒血症 n移植物排斥反应移植物排斥反应n移植物失功能移植物失功能15器官移植术后糖尿病的远期并发症的远期并发症n微血管病变：视网膜损害微血管病变：视网膜损害 周围神经损害周围神经损害 肾小球损害肾小球损害n大血管病变：心血管疾病（大血管病变：心血管疾病（CVD)CVD)中风中风 周围血管疾病周围血管疾病16器官移植术后糖尿病Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthemalerenaltransplantpopulation移植后1年发生缺血性心脏病的相对危险度17器官移植术后糖尿病Diabetesi
10、sthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthefemalerenaltransplantpopulation移植后1年发生缺血性心脏病的相对危险度5.40糖尿病吸烟胆固醇200-239mg/dLBP140/90-1159/99mmHg2.071.631.82移植后缺血性心脏病的危险因素移植后缺血性心脏病的危险因素(women)(women)18器官移植术后糖尿病19器官移植术后糖尿病20器官移植术后糖尿病Diabetesaftertransplantationisassociatedwithalargeandhighly
11、significantincreaseinriskofgraftlossordeath移植移植后新发糖尿病可导致后新发糖尿病可导致:l 移植移植物失功的危险性增加物失功的危险性增加63%63%l 患者死亡的危险性增加患者死亡的危险性增加87%87%21器官移植术后糖尿病n 血糖水平和糖尿病n 家族史和HLAn 种族因素n 免疫抑制治疗n 高龄和肥胖22器官移植术后糖尿病Olderpatientareatlowerimmunologicalriskbuthaveanelevatedriskofnew-onsetdiabetesaftertransplantationRelativeriskfor
12、diabetes(oddsratio)0-1745-5918-44*60p0001p0001p0001Recipientage(years)23器官移植术后糖尿病 移植后新发糖尿病的移植后新发糖尿病的发病率（发病率（%）24器官移植术后糖尿病Significantlyhigherriskofnew-onsetdiabetesaftertransplantationinAfrican-AmericanandHispanicpatientsp0.0001p60yearsRelativeriskfordiabetes(oddsratio)25器官移植术后糖尿病 PTDM PTDM的发病率（的发病率（
13、%）26器官移植术后糖尿病 PTDM糖尿病患病率（糖尿病患病率（%）P=0.00127器官移植术后糖尿病PTDM 现在使用的主要免疫抑制剂现在使用的主要免疫抑制剂 皮质激素皮质激素和和钙神经蛋白抑制剂钙神经蛋白抑制剂都被认都被认为是为是PTDMPTDM的危险因素，实验研究和有的危险因素，实验研究和有限的临床资料已经初步明确糖尿病发限的临床资料已经初步明确糖尿病发生的可能机制。生的可能机制。28器官移植术后糖尿病n皮质激素诱发皮质激素诱发PTDMPTDM的主要原因是增加的主要原因是增加胰岛素抵胰岛素抵抗抗。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移植患者胰岛素降解
14、葡萄糖的作用被抑制达植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达25%-25%-50%50%。n同时，可通过刺激胰同时，可通过刺激胰高血糖素高血糖素分泌，导致肝脏分泌，导致肝脏产糖增加，这一效应具有剂量相关性产糖增加，这一效应具有剂量相关性。29器官移植术后糖尿病CNIn主要包括主要包括他克莫司他克莫司(tacrolimus(tacrolimus，FK506)FK506)和环孢和环孢素素(cyclosporin A(cyclosporin A，CsA);CsA);n由于钙调磷酸酶由于钙调磷酸酶/活化活化T T 细胞核因子细胞核因子(NFAT)(NFAT)通路通路能调节胰岛能调节胰岛细胞的生长和功能，因
15、此使用细胞的生长和功能，因此使用CNICNI会不可避免地引起血糖升高会不可避免地引起血糖升高.n钙调素抑制剂的使用钙调素抑制剂的使用与与PTDMPTDM发生有相关性，并可发生有相关性，并可因大剂量激素的应用而加重。主要机理因大剂量激素的应用而加重。主要机理减少胰岛减少胰岛素分泌素分泌。停用后这些改变可以逆转。停用后这些改变可以逆转。30器官移植术后糖尿病注:HCV 为丙型肝炎病毒;CMV 为巨细胞病毒;CNI 为钙神经蛋白抑制剂。本图引自Chakkera HA，Weil EJ，PhamPT，et al.Can new-onset diabetes after kidney transplant
16、 be prevented?J.Diabetes Care，2013，36(5):1406-1412 图2 NODAT2 NODAT 发病机制示意图Figure 2 The schematic diagram of pathogenesis of NDDAT31器官移植术后糖尿病对葡萄糖反应的敏感性受损对葡萄糖反应的敏感性受损糖尿病糖尿病胰腺胰腺细胞细胞外周组织外周组织 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌产生产生影响影响32器官移植术后糖尿病胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素抵抗胰岛素抵抗钙调素抑制剂钙调素抑制剂-皮质激素皮质激素-33器官移植术后糖尿病PTDMPTDM的危险因素（系统性回顾）的
17、危险因素（系统性回顾）危险因素危险因素几率几率(OR)或相对危险或相对危险(RR)移植后第一年内发生排斥反应移植后第一年内发生排斥反应RR 3-4OR 7.5患者年龄患者年龄45岁和体重岁和体重70kgOR 6.4高剂量普乐可复高剂量普乐可复(他克莫司0.2mg/kg/天天)与环孢素相比与环孢素相比RR 5尸体移植物受者尸体移植物受者OR 3.9非白人人种非白人人种RR 3.3普乐可复的血药浓度升高普乐可复的血药浓度升高RR 2-6使用低剂量普乐可复使用低剂量普乐可复(0.15-0.2mg/kg/天天)与环孢素相比与环孢素相比NS34器官移植术后糖尿病1212个月内发生个月内发生PTDMPTD
18、M的趋势的趋势3020100累计发生率累计发生率(%)1970197519801985199019952000开始入组时间开始入组时间糖皮质激素糖皮质激素+Aza环孢素三联环孢素三联普乐可复三联普乐可复三联35器官移植术后糖尿病 早期撤除早期撤除糖皮质糖皮质激素激素可以使可以使PTDMPTDM的的发生发生 明显减少明显减少并推迟发生时间并推迟发生时间*均为中位数均为中位数逐渐减量(n=34)术后7天停用(n=28)P值PTDM102胰岛素胰岛素700.01起病时间起病时间(移植后的天数移植后的天数)31*547-7140.00136器官移植术后糖尿病普乐可复剂量减低可以使普乐可复剂量减低可以使
19、PTDMPTDM 的发生和环孢素的比较的发生和环孢素的比较随访时间随访时间(年)普乐可复普乐可复(n=205)CsA(n=207)119.9%（10-15ng/ml）4.0%*311.3%4.0%*56.8%(8.5ng/ml)4.0%*P 0.001,*P 30天天;移植后移植后24个月时使用胰岛素个月时使用胰岛素;需要胰岛素治疗或口服降糖药需要胰岛素治疗或口服降糖药1月月研究研究随访时间随访时间(月月)PTDM(%)PTDM(%)普乐可复普乐可复环孢素环孢素Margreiter RMargreiter R6 64.54.5*2.02.0*Ahsan N,Ahsan N,24247.87.8
20、6.56.5Romagnoli J,Romagnoli J,717151516.46.4 6.46.4 Trompeter R,Trompeter R,6 63.03.0*2.22.2*38器官移植术后糖尿病p=0.453p=0.999PTDM=既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗高血糖高血糖=新的需要口服降糖药物治疗的患者新的需要口服降糖药物治疗的患者肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率普乐可复普乐可复n=14(5.7%)环孢素环孢素n=4(3.3%)普乐可复普乐可复n=15(6.1%)环孢素环孢素n=8(6.6%)高血糖高血糖n=
21、23(6.2%)PTDMn=18(4.9%)患者既往无糖尿病病史患者既往无糖尿病病史普乐可复普乐可复(n=245),环孢素环孢素(n=121)39器官移植术后糖尿病目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗40器官移植术后糖尿病PTDM在器官移植手术前后应对潜在的致PTDM的危险因素进行筛选，包括n快速血糖检测n口服糖耐量试验n必要时查抗自身胰岛细胞抗体41器官移植术后糖尿病 PTDMPTDM的
22、不可调节性危险因素的不可调节性危险因素种族种族家族史家族史术前糖尿病术前糖尿病高龄高龄肥胖肥胖PTDMPTDM的可调节性危险因素的可调节性危险因素n皮质激素皮质激素nTacrolimus-Tacrolimus-他克莫司他克莫司n环孢素环孢素42器官移植术后糖尿病n皮质激素减量和撤除皮质激素减量和撤除n有有PTDM倾向者慎用倾向者慎用TacrolimusTacrolimusn合理减少环孢素用量合理减少环孢素用量43器官移植术后糖尿病1.1.运动运动 +饮食控制饮食控制2.2.口服降糖药口服降糖药3.3.注射注射胰岛素胰岛素45器官移植术后糖尿病nNODAT的治疗策略nNODATNODAT出现后患
23、者应该常规接受出现后患者应该常规接受FPGFPG和和HbA1cHbA1c复查复查。可将。可将HbA1c7.0%HbA1c7.0%7.5%7.5%作为治疗目标，每作为治疗目标，每3 3个个月复查月复查1 1次。为避免低血糖反应，次。为避免低血糖反应，HbA1cHbA1c治疗目标治疗目标不宜不宜6.0%6.0%。贫血或肾功能不全者，应谨慎解读。贫血或肾功能不全者，应谨慎解读HbA1cHbA1c值。值。n接受非药物治疗、口服降糖或胰岛素治疗者应鼓接受非药物治疗、口服降糖或胰岛素治疗者应鼓励进行自我血糖监测。励进行自我血糖监测。n理想的理想的FPGFPG为为5.05.07.2mmol/L7.2mmol
24、/L，而睡前血糖为，而睡前血糖为6.16.18.3mmol/L8.3mmol/L。46器官移植术后糖尿病n免疫抑制剂方案调整免疫抑制剂方案调整n以减少以减少NODATNODAT发生为目的的免疫抑制剂调整，发生为目的的免疫抑制剂调整，必必须在确保器官移植物安全、不增加排斥反应须在确保器官移植物安全、不增加排斥反应的的前提下进行。调整前首先要评估患者的免疫反前提下进行。调整前首先要评估患者的免疫反应风险和应风险和NODATNODAT风险。风险。n推荐：推荐：n调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫反应风险，保证移植器官安全，如反应风险，保证移植器官安全，如
25、他克莫司他克莫司减减量或停用。量或停用。n早期早期糖皮质激素糖皮质激素减量或停药可能会降低减量或停药可能会降低NODAT NODAT 的发生率。的发生率。47器官移植术后糖尿病胰岛素治疗胰岛素治疗n胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间 胰岛素作为预防性治疗策略时，胰岛素作为预防性治疗策略时，以以FPGFPG、4pm 4pm 毛细血毛细血管血糖管血糖11.1 mmol/L11.1 mmol/L为为启动阈值启动阈值、术后第、术后第1 1周控制平均周控制平均血糖血糖10 mmol/L 10 mmol/L 且且HbA1cHbA1c8%8%是安全的。是安全的。
26、nNODATNODAT确诊后的长期治疗策略中，胰岛素既可用于急性高确诊后的长期治疗策略中，胰岛素既可用于急性高血糖血糖(血糖血糖13.9 mmol/L)13.9 mmol/L)的快速降糖治疗，也可以作的快速降糖治疗，也可以作为日常单药或联合治疗手段。为日常单药或联合治疗手段。n推荐：推荐：移植后移植后早期早期积极积极启动基础胰岛素预防性治疗策略启动基础胰岛素预防性治疗策略可能降低可能降低NODATNODAT的发生率。以的发生率。以FPGFPG、4 pm 4 pm 毛细血管血糖毛细血管血糖 11.1mmol/L11.1mmol/L为启动阈值、术后第为启动阈值、术后第1 1周控制平均血糖周控制平均
27、血糖10 10 mmol/L mmol/L 且且HbA1cHbA1c8%8%可能是安全的控制目标。可能是安全的控制目标。48器官移植术后糖尿病49器官移植术后糖尿病口服降糖药的注意事项口服降糖药的注意事项n肾功能不全肾功能不全时需要调整剂量的药物，包括时需要调整剂量的药物，包括磺脲类、双胍磺脲类、双胍类、格列奈类、胰高血糖素样肽类、格列奈类、胰高血糖素样肽(GLP)-1(GLP)-1受体激动剂受体激动剂或或二肽基肽酶二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase(dipeptidyl peptidase，DDPDDP)-4)-4抑制剂抑制剂。n需监测需监测肝功能肝功能者包括者包括磺脲类磺
28、脲类和和噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)(TZD)类。应类。应用用TZDTZD类药物时还需关注心血管疾病特别是类药物时还需关注心血管疾病特别是心力衰竭心力衰竭的的风险。风险。n-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂相关的频繁腹泻和腹胀可严重影响患相关的频繁腹泻和腹胀可严重影响患者的依从性。者的依从性。n二甲双胍二甲双胍是理想的口服降糖药，但其对肾功能的影响应是理想的口服降糖药，但其对肾功能的影响应予以关注，一般认为估算肾小球滤过率予以关注，一般认为估算肾小球滤过率60 ml/min60 ml/min时时可安全使用。可安全使用。50器官移植术后糖尿病n推荐推荐:n口服降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选口服
29、降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选择。择。二甲双胍和二甲双胍和DDP-4DDP-4抑制剂抑制剂可能是理想的首选可能是理想的首选药物。药物。n避免避免磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂的应用可能对保护胰腺分泌功的应用可能对保护胰腺分泌功能有益。能有益。n保护胰腺分泌功能是保护胰腺分泌功能是NODATNODAT治疗的重要策略。移治疗的重要策略。移植后早期治疗可以植后早期治疗可以胰岛素胰岛素为主，稳定后逐步采用为主，稳定后逐步采用联合胰岛素、口服降糖药和生活方式改变的综合联合胰岛素、口服降糖药和生活方式改变的综合治疗治疗51器官移植术后糖尿病目标目标n英国糖尿病前瞻性研究小组英国糖尿病前瞻性研究小组UKP
30、DS的研的研究结果，究结果，HbA1C每降低每降低1%，心肌梗死发生率降低心肌梗死发生率降低14%，微血管并发症发生率降低微血管并发症发生率降低37%，糖尿病相关性死亡率降低糖尿病相关性死亡率降低21%。n欧洲推荐血糖控制目标为欧洲推荐血糖控制目标为 FPG6.0mmol/L，HbA1C6.5%n美国糖尿病协会推荐血糖控制目标为美国糖尿病协会推荐血糖控制目标为 FPG6.7mmol/L，HbA1C7%52器官移植术后糖尿病nUKPDS的研究证明平稳控制血压对于降低导致 PTDM并发症的重要性与控制血糖同等重要。研究表明患者收缩压每降低10mmHg，n心肌梗死发生率降低11%。n微血管并发症发生
31、率降低13%，n糖尿病相关性死亡率降低15%53器官移植术后糖尿病n推荐血压控制水平在PTDM患者比非PTDM患者要低，在PTDM患者出现终末器官损害时应该进行更稳定的血压控制例如在英国：n非 糖 尿 病 患 者 血 压 应 控 制 低 于140/85mmHg，n糖尿病患者血压应控制低于130/80mmHg，n出现蛋白尿的糖尿病患者血压应控制低于125/75mmHg。54器官移植术后糖尿病 PTDM导致微血管及大血管并发症均与高甘油三酯血症和高胆固醇血症有关。所有PTDM病人均应坚持低脂饮食，并在必要时接受降血脂治疗。55器官移植术后糖尿病 1.PTDM1.PTDM是器官移植术后值得重视的并发
32、症，移是器官移植术后值得重视的并发症，移植受者糖尿病的发病率是正常人群的植受者糖尿病的发病率是正常人群的3-43-4倍。倍。2.PTDM2.PTDM是影响受者和移植物长期生存的重要危是影响受者和移植物长期生存的重要危险因素。险因素。3.PTDM3.PTDM发病包括可发病包括可调节性危险因素调节性危险因素和不可调节和不可调节性危险因素。性危险因素。56器官移植术后糖尿病 4.可调节性危险因素中，可调节性危险因素中，免疫抑制剂免疫抑制剂致糖尿病作用更为致糖尿病作用更为突出。突出。5.5.对所有移植受者均应在手术前后施行对所有移植受者均应在手术前后施行有关糖尿病检测有关糖尿病检测，常规包括空腹血糖和糖耐量试验。，常规包括空腹血糖和糖耐量试验。6.6.严格有效地严格有效地控制高血糖、高血压和高血脂控制高血糖、高血压和高血脂具有十分重具有十分重要的意义。要的意义。57器官移植术后糖尿病谢谢 谢谢 !58器官移植术后糖尿病
