1、1第一节第一节 结核病概述结核病概述结核的再度弥散结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵销声匿迹的白色幽灵结核又卷土重来结核又卷土重来结核病再度流行的主要原因：结核病再度流行的主要原因：v 艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升v 多药抗药性多药抗药性(multiple drug resistance)结核杆结核杆菌感染，使治疗效果大大降低菌感染，使治疗效果大大降低v 抗结核治疗的延误或不充分抗结核治疗的延误或不充分主要主要场所场所 Caused by two species mycobacterium M.tuberculosis M.bovis(rarely)病
2、因病因11结核分枝杆菌结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis“十痨九死十痨九死”v 肺结核肺结核v 淋巴腺结核淋巴腺结核v 肾结核肾结核v 骨结核骨结核v 结核性脑膜炎结核性脑膜炎结核杆菌的特点：结核杆菌的特点：专性需氧，专性需氧，生长缓慢生长缓慢细胞壁富含脂质，药物不易透过细胞壁富含脂质，药物不易透过耐酸耐碱，耐干燥、低温（对乙醇、紫外线、耐酸耐碱，耐干燥、低温（对乙醇、紫外线、湿、热敏感）湿、热敏感）发病机制发病机制1314据结核杆菌繁殖态势分为：据结核杆菌繁殖态势分为：A菌群：快速繁殖菌。生长旺盛，在细胞外，致病力强，菌群：快速繁殖菌。生长旺盛，在细胞外，致病力
3、强，传染性大，在早期活动性病灶内，易被杀灭。传染性大，在早期活动性病灶内，易被杀灭。异烟肼异烟肼作用最好。作用最好。B菌群：半静止状态。在巨噬细胞内，得到酸性细胞质菌群：半静止状态。在巨噬细胞内，得到酸性细胞质保护，能生长，但繁殖缓慢。保护，能生长，但繁殖缓慢。Z在在pH5.5时杀菌效果最时杀菌效果最好好 C菌群：偶尔繁殖菌。在干酪坏死灶内，生长环境对细菌群：偶尔繁殖菌。在干酪坏死灶内，生长环境对细菌不利，常呈休眠状，偶尔短暂性增殖，仅对少数药菌不利，常呈休眠状，偶尔短暂性增殖，仅对少数药物敏感。物敏感。D菌群：休眠状态。无致病力及传染性。现有药物无作菌群：休眠状态。无致病力及传染性。现有药物
4、无作用用结核菌生长速度结核菌生长速度第二节第二节 抗结核病药物抗结核病药物17常用的抗结核病药常用的抗结核病药q 第一线抗结核病药第一线抗结核病药:疗效好、毒性较小疗效好、毒性较小q第二线抗结核病药：第二线抗结核病药：疗效较差、毒性较大疗效较差、毒性较大主用于对一线抗结核病药产生抗主用于对一线抗结核病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用与其他抗结核病药配伍应用对氨水杨酸对氨水杨酸 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 卷曲霉素卷曲霉素 利福喷丁利福喷丁 利福定利福定 左氧氟沙星左氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星阿米卡星阿米卡
5、星19 异烟肼异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）雷米封）1952 年年是抗是抗TB作用最强的首选药作用最强的首选药20v强效强效抗菌力抗菌力强，对三种繁殖菌群均有作用强，对三种繁殖菌群均有作用v高效高效影响分枝菌酸的合成，高度选择性杀影响分枝菌酸的合成，高度选择性杀灭结核杆菌灭结核杆菌v全效全效穿透力强穿透力强 渗入细胞内（细胞内、外）明显优于链霉素渗入细胞内（细胞内、外）明显优于链霉素 渗入病灶（干酪化组织及空洞内）（弱于渗入病灶（干酪化组织及空洞内）（弱于R,R,Z Z）可渗入关节腔，胸腔积液，腹水，脑脊液可渗入关节腔，胸腔积液，腹水，脑脊液（对结脑、结胸有效）（对结脑、
6、结胸有效）【抗菌作抗菌作用特点用特点】21【可能机制可能机制】：抑抑制分枝菌酸制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成，分枝的生物合成，分枝杆菌所独有杆菌所独有胞壁的重要组成成分，胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药异烟肼（前药prodrug）v被分枝杆菌过氧化氢被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶过氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase，KatG)激活激活v激活型的异烟肼与酰基载体蛋白激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acyl carrier protein，AcpM)和和-酮酰基载体蛋白合成酶酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier
7、protein synthetase，KasA)形成共价复合物形成共价复合物v阻断分枝菌酸合成阻断分枝菌酸合成抗菌抗菌22【耐药性耐药性】v结结核杆菌易产生抗药性核杆菌易产生抗药性同时致病力也降低同时致病力也降低v停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性v与其他抗结核病药无交叉抗药性与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构除外在结构上与上与isoniazid有关的乙硫异烟胺有关的乙硫异烟胺)q抗药性产生的机制抗药性产生的机制v可能与可能与isoniazid不能渗入细菌体内不能渗入细菌体内v过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化2
8、3【药动学药动学】吸收：快而完全，吸收：快而完全，F为为90%，12 小时达峰值浓度小时达峰值浓度 t1/2 23 小时（慢代谢型）小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调 整剂量整剂量24快代谢型（黄种人占快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼）：乙酰异烟肼 易致肝损害易致肝损
9、害异烟肼异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化乙酰化（肝）（肝）慢代谢型（黄种人占慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼）：原型异烟肼 易致神经系统毒性易致神经系统毒性25【临临 床床 应应 用用】单用预防或轻症治疗单用预防或轻症治疗联合用药，联合用药，治治疗各型结核的首选疗各型结核的首选药药26【不不 良良 反反 应应】1、神经系统、神经系统 （1）C.N.S 一般剂量一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋，可逐渐消失兴奋，可逐渐消失 大剂量（大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型），或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神可致精神失常：如兴奋、神 经经
10、 错乱、惊厥等，故癫痫、错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用精神病史、嗜酒者慎用27（2）周围神经炎周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌萎缩等敏、肌萎缩等28谷氨酸谷氨酸脱羧酶（脱羧酶（B6）脱羧脱羧-氨基丁羧氨基丁羧原因：原因：VitB6缺乏所致缺乏所致宜补充宜补充VitB6 异烟肼结构与异烟肼结构与B6相似，与相似，与B6竞争性拮竞争性拮 抗阻碍抗阻碍B6形成辅酶形成辅酶B6排泄排泄 异烟肼与异烟肼与B6形成稳定的形成稳定的腙类化合物，类化合物，B6利用利用 292、肝毒性、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时
11、性转氨酶可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤尤 应注意。应注意。30药物相互作用药物相互作用 1、肝药酶抑制作用，、肝药酶抑制作用，苯妥英钠、双香苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度豆素、交感胺的血浓度 2、VitB6、皮质激素、皮质激素 本药疗效本药疗效 3、乙醇增加其肝毒性、乙醇增加其肝毒性31利福平（利福平（rifampicin）1966地中海链丝菌地中海链丝菌(Streptomyces mediterranei)产生的利福霉素产生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品橙橙红色
12、红色广谱抗菌广谱抗菌32抗抗 菌菌 作作 用用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎脑膜炎 2、TB 3、麻风杆、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体衣原体、支原体某些病毒某些病毒抗菌谱（广）抗菌谱（广）强强敏敏感感机理：抑制机理：抑制DNA依赖的依赖的RNA多聚酶多聚酶 阻阻mRNA合成合成抑菌、杀菌抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶多聚酶亚单位突变，亚单位突变，结合结合吸收：口服吸收好，吸收：口服吸收好，F为为90%-95%，维持，维持12小时小时分布：同异烟肼，分布均匀分布：
13、同异烟肼，分布均匀代谢：去乙酰化代谢：去乙酰化排泄：主为胆排泄汁、有肝肠循环排泄：主为胆排泄汁、有肝肠循环 肾排，尿、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染巩膜、皮肤可黄染药药 动动 学学临临 床床 应应 用用1、结核、结核 适合于各型结核，联合用药适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药）（加其他第一线药）2、麻风、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道
14、 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等炎等不不 良良 反反 应应1、消化道刺激症状、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或或“流感综合征流感综合征”多见于大剂多见于大剂 量间歇疗法（量间歇疗法（12次次/w）4、致、致畸：早孕禁用畸：早孕禁用5、诱导肝药酶诱导肝药酶 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地口服避孕药、
15、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等高辛、巴比妥类等乙胺丁醇（乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效菌无效 机制：与机制：与Mg 2+结结合合 抑制抑制RNA合成合成2、临床应用（、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以）以15 mg/kg/d为宜为宜 若若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查，需定期做眼科检查3、不良反应：少见、不良反应：少见 （1）球后视神经炎：视力）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆
16、性，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视时，视 觉障碍觉障碍 1%,若若 25 mg/kg/d时达时达5%（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性）时无活性）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度）可达高浓度）3、无交叉耐药、无交叉耐药 4、毒性较大、毒性较大（1）肝损害：转氨酶）肝损害：转氨酶、黄疸、黄疸 （
17、2）诱发痛风、关节痛等（减）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄）少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗41链霉素（链霉素（streptomycin）1944 为治疗为治疗TB的第一个药物的第一个药物特点：特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力、穿透力差：差：难进入细胞难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核骨结核 疗效差疗效差 结脑结脑 3、易产生耐药性，必联合用药、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，、毒性大，1g/d为宜，或为宜，或2-3次次/w，疗程
18、，疗程23月月42链霉素与链霉素与PAS合用，降低耐药发生率合用，降低耐药发生率药物药物耐耐 药药 发发 生生 率率%1 月后月后2 月后月后3 月后月后4 月后月后链霉素链霉素 7 28 57 70链霉素链霉素+PAS 0 3 6 643 全杀菌药：全杀菌药：H R 半杀菌药：半杀菌药：Z（细胞内）（细胞内）S（细胞外）（细胞外）抑抑 菌菌 药：药：E44药物药物不良反应不良反应建议建议Isoniazid周围神经炎，肝毒性周围神经炎，肝毒性肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂Take baseline hepatic enzyme measurements;repeat if abnormal or p
19、atient is at risk or symptomatic.Clinicaly significant interation with phenytoin and antifungal agents(azoles)rifampin肝损害，胃肠道反应，肝损害，胃肠道反应，皮疹，流感样症状，皮疹，流感样症状，与其他药物的相互作与其他药物的相互作用用Take baseline hepatic enzymes measurements and CBC,repeat if abnormal or patient is at risk or symptomatic.Warn patient that
20、 urine and tears may turn red-orange in colorPyrazinamide恶心，肝损害，高尿恶心，肝损害，高尿酸血症，皮疹，关节酸血症，皮疹，关节痛，痛风（较少）痛，痛风（较少）Take baseline hepatic enzymes and uric acid maeasurements;repeat if abnormal or patient is at risk or symptomaticEthambutol球后视神经炎：弱视，球后视神经炎：弱视，红绿色盲红绿色盲Establish baseline visual acuity and col
21、or vision;test monthly45抗结核病药应用原则抗结核病药应用原则 早期早期 联合联合 适量适量 规律规律 全程全程早期主要是渗出反应，组织破坏少，可恢复性大早期主要是渗出反应，组织破坏少，可恢复性大病灶血供丰富，药物易进入细胞病灶血供丰富，药物易进入细胞细菌生长旺盛，代谢活跃，对药物敏感细菌生长旺盛，代谢活跃，对药物敏感增效、减毒、延缓耐药性增效、减毒、延缓耐药性慢性病，长期用药，不规则，不适当治疗导慢性病，长期用药，不规则，不适当治疗导致毒性或耐药性发生，导致治疗失败。致毒性或耐药性发生，导致治疗失败。46治疗标准方案治疗标准方案v 异烟异烟肼肼H:杀菌能力强，对生长的结
22、核菌有效；杀菌能力强，对生长的结核菌有效；v 利福利福平平R:可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌v 吡嗪酰吡嗪酰胺胺Z：可以杀细胞内的细菌可以杀细胞内的细菌v 链霉链霉素素S和和乙胺丁乙胺丁醇醇E：分别具有杀菌和抑菌的作用分别具有杀菌和抑菌的作用强化期强化期/巩固期巩固期v2HRZS/4HRv或或2HRZ/4HRv坚持坚持6个月的疗程个月的疗程The End TB Strategyp 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over.I Hope You Will Continue To Work Hard演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
