1、 药品注册管理办法药品注册管理办法(2002.12.1起施行起施行)中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类化学药品注册分类 生物制品注册分类生物制品注册分类化学药品注册分类化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分类注册分类15的品种为的品种为新药新药 注册分类注册分类6的品种为的品种为已有
2、国家标准的药品已有国家标准的药品10/20/20221一期临床试验设计方案 药物临床研究分类药物临床研究分类 临床试验临床试验 生物等效性试验生物等效性试验 药物临床研究要求药物临床研究要求 注册分类注册分类1 1、2 2的新药：临床试验的新药：临床试验 注册分类注册分类3 3、4 4的新药：人体药代动力学研究的新药：人体药代动力学研究 +随机对照临床试验随机对照临床试验（至少（至少100100对）对）注册分类注册分类5 5的新药：的新药：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+临床试验（至
3、少100对）注册分类注册分类6 6的药品：的药品：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：可免临床研究10/20/20222一期临床试验设计方案临床试验分期临床试验分期n I I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学耐受性程度、药代动力学n II II期：治疗作用初步评价阶段期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性随机盲法对照，评价安全性、有效性n III III期：治疗作用确证阶段期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系在较大范围内考察疗效、安全性，
4、评价利益与风险关系n IV IV期：期：新药上市后申请人自主应用研究阶段新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、广泛条件下考察疗效、ADRADR，评价利益与风险关系，改进给，评价利益与风险关系，改进给药剂量等药剂量等10/20/20223一期临床试验设计方案I I期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期n 研究内容：研究内容：(1)(1)耐受性试验耐受性试验 是安全性，不是有效性是安全性，不是有效性!(2)(2)药代动力学研究药代动力学研究n 研究目的：研究目的：(1)1)人体对药物
5、的耐受程度人体对药物的耐受程度 (2)(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定IIII期给药方案提供依据。期给药方案提供依据。10/20/20224一期临床试验设计方案临床试验前的研究资料临床试验前的研究资料n 临床前动物实验已证明临床前动物实验已证明安全性安全性、有效性有效性n 报请省、国家食品药品监督管理局报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临，经批准后方可进行临床试验床试验n I、II、III期临床试验的批准件常期临床试验的批准件常一同下达一同下达，但，但不可同时开始不可同时开始，应，应严格执行严格执行I期在先
6、的原则期在先的原则10/20/20225一期临床试验设计方案一、耐受性试验10/20/20226一期临床试验设计方案试试 验验 程程 序序n国家国家SFDA批件批件n临床研究方案设计，记录表编制，临床研究方案设计，记录表编制，SOPSOP制定制定n伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书n研究人员培训，研究人员培训，I I期病房的准备期病房的准备n体检初选自愿受试者，合格者入选体检初选自愿受试者，合格者入选n合格入选者：合格入选者：知情同意、志愿受试，知情同意、志愿受试，签署知情同意书签署知情同意书n单次耐受性试验单次耐受性试验 累积性耐受性试验累积性耐受性
7、试验n数据录入与统计分析数据录入与统计分析n总结报告总结报告10/20/20227一期临床试验设计方案 入入 选选 标标 准准n健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）n年龄在年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外）岁，男女各半（男科和妇科用药除外）n体重：标准体重的体重：标准体重的10%范围内，或体重指数为范围内，或体重指数为2427；同一批试验受试者体重应相近同一批试验受试者体重应相近 标准体重标准体重(kg)=0.7 (身高身高cm-80)例：身高例：身高180cm者，者，标准体重为标准体重为70.0k
8、g，入选范围为，入选范围为63.077.0kg 体重指数体重指数(BMI)=体重体重kg/(身高身高m)2n血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围正常范围10/20/20228一期临床试验设计方案排排 除除 标标 准准n妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）n有重要的原发性疾病有重要的原发性疾病n精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者n怀疑或确有酒精、药物滥用病史怀疑或确有酒精、药物滥用病史n具有较低入组可能性情况（如体弱等）具有较低入组可能性情况（
9、如体弱等）n过敏体质过敏体质(两种以上药物、食物、花粉两种以上药物、食物、花粉)n患有可使依从性降低的疾病（如患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）患者参加西地那非类药物试验）n研究者认为不能入组的其他受试者研究者认为不能入组的其他受试者10/20/20229一期临床试验设计方案退退 出出 标标 准准n受试者依从性差，不能按时按量用药受试者依从性差，不能按时按量用药n使用其他影响耐受性判断的药物或食物使用其他影响耐受性判断的药物或食物n受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者n失访失访10/20/202210一期临床试验设计
10、方案剔剔 除除 标标 准准n不符合入选标准者不符合入选标准者n符合排除标准者符合排除标准者n未药用者未药用者n无任何记录者无任何记录者10/20/202211一期临床试验设计方案单次给药耐受性试验单次给药耐受性试验设计设计n总数总数 20-40 人，每人只用人，每人只用1个剂量个剂量n预先确定预先确定起始剂量起始剂量、最大耐受量最大耐受量(MTD)n在在起始剂量起始剂量 最大耐受量最大耐受量范围内，预设范围内，预设68个剂量组个剂量组n每个剂量组人数每个剂量组人数 低剂量：低剂量：2 3人人/组；接近治疗量：组；接近治疗量：6 8人人/组组n给药途径：推荐用于临床的给药途径给药途径：推荐用于临
11、床的给药途径n起始剂量应用后如无起始剂量应用后如无ADRs，可逐步，可逐步递增递增剂量剂量(低剂量低剂量高剂量高剂量)，以找出以找出MTDn第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验10/20/202212一期临床试验设计方案确定最大耐受量确定最大耐受量试验终止试验终止n在某剂量组试验中出现了在某剂量组试验中出现了不良反应不良反应，此前的，此前的较低剂量较低剂量为为最大耐受量最大耐受量 试验终止试验终止u出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）u半数受试者（如半数受试者（如3/6，4/8）
12、出现轻度不良反应）出现轻度不良反应u抗癌药半数（如抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应）出现较重的不良反应n达到预先设定的达到预先设定的最大耐受量最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加仍无毒副反应时，不再增加剂量剂量 试验终止试验终止10/20/202213一期临床试验设计方案单次给药试验单次给药试验起始剂量起始剂量的估计的估计n有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2n有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4n同类药临床有效量：取该剂量的同类药临床有效量：取该剂
13、量的1/10，作为起始剂量，作为起始剂量n无参考时：根据无参考时：根据临床前动物试验结果临床前动物试验结果，推算起始剂量，推算起始剂量10/20/202214一期临床试验设计方案由临床前资料估算单次给药由临床前资料估算单次给药起始剂量起始剂量nBlachwell法法 敏感动物敏感动物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60n改良改良Blachwell法法(考虑安全性考虑安全性)两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LD50的的1/600 及两种动物长毒的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量nDollry法法(考虑有效性考虑
14、有效性)最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100n改良改良Fibonacci法法(起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药)小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/3010/20/202215一期临床试验设计方案起始剂量起始剂量估算估算例：某药口服临床前药效及毒性试验结果例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠小鼠 急毒急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量最小有效量MED200 mg/kg 大鼠大鼠 急毒急毒LD501000mg/kg 最小有效量最小有效量MED
15、100 mg/kg 长毒最低有毒量长毒最低有毒量360 mg/kg 家犬家犬 长毒最低有毒量长毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量长毒最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg10/20/202216一期临床试验设计方案 起始剂量起始剂量估算（估算（mg/kg）mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量长毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有毒量最低有毒量小鼠小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19大鼠大鼠 1000/600=1.7 360/60
16、=6.0 100/100=1.0家犬家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体人体 10/10=1.0取最小值取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始剂量以起始剂量以Blachwell法定为法定为 1.7 mg/kg(96-102 mg/人，取人，取100mg/人人)注意：安全范围很大的药物可取最大值注意：安全范围很大的药物可取最大值10/20/202217一期临床试验设计方案单次给药单次给药最大剂量最大剂量的估计的估计n同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量n动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的动
17、物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10n动物长毒试验：最大耐受量的动物长毒试验：最大耐受量的 1/51/2n最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量n注意可操作性注意可操作性10/20/202218一期临床试验设计方案 最大剂量最大剂量估算估算(mg/kg)mg/kg 长毒最低中毒量长毒最低中毒量 长毒最大耐受量长毒最大耐受量 临床有效量临床有效量 1/10 1/51/2家家 犬犬 180/1018 60/512人人 体体 10取最大值取最大值 18 12 10 最大剂量定为最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人人)比起始量比起始量
18、1.7mg/kg大大10倍，故递增倍，故递增6-7次即可次即可10/20/202219一期临床试验设计方案 单次给单次给药剂量递增药剂量递增方案方案(爬坡试验）爬坡试验）(1)费氏递增法费氏递增法(改良改良 Fibonacci 法法):开始递增快，以后按开始递增快，以后按+1/3递增：递增：+100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按以后均按+1/3 递增递增)(2)定比递增法：定比递增法：+1/1危险，危险，+1/3太慢，太慢，+1/2也少用也少用 I 期临床试验的剂量递增方案期临床试验的剂量递增方案试验次数试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递
19、增费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 递增递增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 递增递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 递增递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 2410/20/202220一期临床试验设计方案试验安排试验安排(爬坡试验爬坡试验)起始量起始量 第第1次次 第第2次次 第第3次次 第第4次次 第第5次次 第第6次次 第第7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法递增返回法
20、2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 /第一轮第一轮 (轻轻1人人)第二轮第二轮 /4人人 4人人 4人人 1人人 (轻轻1人人 重重1人人)固定例数法固定例数法 2 4 6 6 6 6 *递增返回法：递增返回法：第一轮第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做有一人重度反应，故不做1200 mg；用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、670 mg 组，各加做组，各加做 4 人；本次试验共人；本次试验共 25人。人。*固定例数法：固定例数法：人数稍多，但人数稍多，但进行速度快，常用进行速度快，常用10/20/202221一期临床
21、试验设计方案本例单次用药各组递增剂量示意图本例单次用药各组递增剂量示意图10/20/202222一期临床试验设计方案本例单次用药各组递增比例示意图本例单次用药各组递增比例示意图10/20/202223一期临床试验设计方案10/20/202224一期临床试验设计方案多次给药试验设计多次给药试验设计n预做预做2个剂量组，个剂量组，12-16人，每组人，每组6-8人，男女各半人，男女各半n按单次给药耐受性试验未出现不良反应的按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量次大耐受量进行进行n如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验
22、n如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验n每天单次，体积过大可多次用药每天单次，体积过大可多次用药n用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，天，4-6周周10/20/202225一期临床试验设计方案续前例：多次用药剂量续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定根据爬坡试验确定)组别组别 第第1组组 第第2组组(备选备选)第第2组组(备选备选)剂量剂量/日日 500 mg 670 mg 330 mg剂量说明剂量说明 选次大耐受量选次大耐受量 最大耐受量最大耐受量 治疗量范围治疗量范围
23、人人 数数 6-8人人 6-8人人 6-8人人用药次数用药次数 每日每日1次次 每日每日1次次 每日每日1次次用药时间用药时间7天天 7天天 7天天备备 注注 第第1组无组无ADR 第第1组有组有ADR 时选用时选用 时选用时选用10/20/202226一期临床试验设计方案 耐受性试验耐受性试验急性试验：常用；单次给药后观察急性试验：常用；单次给药后观察2448h(有不良反应观察至消失有不良反应观察至消失)亚急性试验：根据需要观察多日亚急性试验：根据需要观察多日 观观 察察 指指 标标n 主观指标：受试者描述用药前后的症状主观指标：受试者描述用药前后的症状n 客观指标：试验前后的体征、检验检查
24、客观指标：试验前后的体征、检验检查 重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等等 三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超超(肝、胆、肝、胆、脾、胰脾、胰)10/20/202227一期临床试验设计方案耐受反应观察表耐受反应观察表不适主诉 无 有用药局部反应 无 有皮疹 无 有瘙痒 无 有巩膜黄染 无 有皮下出血 无 有 鼻衄 无 有鼻塞 无 有牙龈出血 无 有头晕 无 有心悸 无 有胸闷 无 有失眠 无 有.（如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）10/20/
25、202228一期临床试验设计方案严重不良事件记录严重不良事件记录临床研究批准号 医疗机构及专业名称 报告单位名称 报告时间 药物名称、类别、剂型 临床研究类别病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断nSAE情况：导致住院 延长住院时间 伤残 功能障碍 导致先天畸形 危及生命或死亡 其它n发生时间：年 月 日n严重程度：轻度 中度 重度n试验药物：继续用药 减小剂量 药物暂停后又恢复 停用药物 nSAE转归：症状消失(后遗症 有 无)症状持续 n 死亡(死亡时间：年 月 日)n与试验药物关系：肯定有关 可能有关 可能无关 无关 无法判定 n破盲情况：未破盲 已破盲（破盲时间：年 月 日）nSAE报道
26、情况：国内：有 无 不详 国外：有 无 不详 n发生及处理的详细情况：10/20/202229一期临床试验设计方案n 症状定量：症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用评价受试者的自我感觉、副作用 1.问卷问卷(questionnaire)：所用工具为量表：所用工具为量表(scales)-根据测验的根据测验的性质性质、用途用途而编制，经过而编制，经过标准化标准化的统计学处理的统计学处理(信度、效信度、效度及项目分析度及项目分析)-量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。自陈量表自陈量表(self-report inv
27、entory)是非式：对问题回答是非式：对问题回答“是是”或或“否否”二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一 等级式：对某一问题分为不同等级作答等级式：对某一问题分为不同等级作答 10/20/202230一期临床试验设计方案n 症状定量：症状定量：2.目视模拟标尺目视模拟标尺(visual analogue scale,VAS)：视觉模拟评分法：视觉模拟评分法-试验前向受试者说明填表目的、方法等试验前向受试者说明填表目的、方法等-事先将某种主观感觉分出等级事先将某种主观感觉分出等级(如如0 3级，共级，共4级级)，由受试者自己选择，由受
28、试者自己选择-由由受试者于用药前、后的不同时间，受试者于用药前、后的不同时间，在事先给定的带有刻度的标尺上在事先给定的带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度划一记号来表达某种感觉的程度10/20/202231一期临床试验设计方案 疼疼 痛痛 指指 标标 疼疼 痛痛 分分 级级 无无 轻轻 中中 重重 跳痛跳痛 0 1 2 3 刺痛刺痛 0 1 2 3 感感 刀割样痛刀割样痛 0 1 2 3 锐痛锐痛 0 1 2 3 痉挛牵扯痛痉挛牵扯痛 0 1 2 3 觉觉 绞痛绞痛 0 1 2 3 热灼痛热灼痛 0 1 2 3 持续性固痛持续性固痛 0 1 2 3 性性 胀痛胀痛 0 1 2 3 触痛
29、触痛 0 1 2 3 撕裂痛撕裂痛 0 1 2 3 情情 软弱无力软弱无力 0 1 2 3 绪绪 麻烦麻烦 0 1 2 3 性性 害怕害怕 0 1 2 3 受罪、惩罚感受罪、惩罚感 0 1 2 3 感觉评分：感觉评分：情绪评分：情绪评分：总总 分：分：10/20/202232一期临床试验设计方案 无痛无痛 剧痛剧痛 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm时间(h)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 图图 目视模拟标尺及疼痛程度记录目视模拟标尺及疼痛程度记录10/20/202233一期临床试验设计方案n 统计分析
30、统计分析 *两种方法均可使疼痛的程度量化两种方法均可使疼痛的程度量化 *可计算相应的均数和标准差可计算相应的均数和标准差 *计量资料的统计分析计量资料的统计分析 -对于疼痛，两种方法可对于疼痛，两种方法可单用单用或或合并使用合并使用 -可反映疼痛可反映疼痛性质性质、程度程度及其及其与时间的关系与时间的关系，还可观察，还可观察心理因素心理因素的的影响等，有一定的使用价值。影响等，有一定的使用价值。-若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观指标的标准化。指标的标准化。10/20/202234一期临床试验设计方案质量控制（各种质
31、量控制（各种SOP）nI期病房内抢救设备齐全，无故障期病房内抢救设备齐全，无故障n抢救药品齐全抢救药品齐全n人员资格：医师、护师、检验师、药师培训人员资格：医师、护师、检验师、药师培训n标准餐，饮水标准餐，饮水n血压测定：卧位血压测定：卧位n活动限定：轻微运动，不出汗为宜活动限定：轻微运动，不出汗为宜n实验室：质控实验室：质控n药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理n数据记录与管理：不宜作回忆性记录数据记录与管理：不宜作回忆性记录10/20/202235一期临床试验设计方案统计与分析统计与分析n体重入组的随机号体重入组的随机号n统计受试者入选数量，
32、脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析特征及安全性分析n描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数，正位数，正/异列表异列表n推断性统计分析：仅供临床专家考虑推断性统计分析：仅供临床专家考虑n设计与定量计算涉及：量效关系，设计与定量计算涉及：量效关系，LD10,ED50,PD-PKn统计表达（图、表），统计软件统计表达（图、表），统计软件n完成统计后提交统计报告书完成统计后提交统计报告书10/20/202236一期临床试验设计方案不良反
33、应逐一分析详表不良反应逐一分析详表名称名称 剂剂 量量严重严重 处理处理 出现出现 消失消失 最后最后 与药物与药物 备注备注 程度程度 时间时间 时间时间 结果结果 相关相关头晕头晕 670mg 轻轻未处理未处理 03-5-6 03-5-6 恢复恢复 可能有关可能有关血压血压 670mg 轻轻未处理未处理 03-5-6 未恢复未恢复 可能无关可能无关 正常波正常波下降下降 动范围动范围 10/20/202237一期临床试验设计方案试试 验验 总总 结结n期临床试验的安全剂量期临床试验的安全剂量n推荐推荐期临床研究的剂量和理由期临床研究的剂量和理由n未发生不良反应的剂量未发生不良反应的剂量n发
34、生不良反应的剂量发生不良反应的剂量n发生中度不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量n不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析个例的结果应结合专业分析10/20/202238一期临床试验设计方案注意事项注意事项n注意设计合理性、可操作性注意设计合理性、可操作性n不宜从假想的不宜从假想的IIII期试验反推期试验反推I I期用药量期用药量n设置安慰剂组的价值有限设置安慰剂组的价值有限n仅是耐受性探索，仅是耐受性探索，IIII期单次用药量的参考期单次用药量的参考n中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现中药注射液过敏反应在极低剂
35、量即可出现n1/3至至2/3的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心体试验仍应小心n安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查10/20/202239一期临床试验设计方案二、药代动力学试验10/20/202240一期临床试验设计方案一、研究目的与要求一、研究目的与要求n 了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据方案提供依据n 按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测
36、定用药后按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测定用药后1272小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数n 一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后的药物动力学的药物动力学 10/20/202241一期临床试验设计方案二、药代动力学参数及其意义二、药代动力学参数及其意义人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数：人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数：n Cmax：给药后达到的最高血药浓度：给药后达到的最高血药浓度n Tmax：给药后达
37、到最高血药浓度的时间：给药后达到最高血药浓度的时间n t1/2：半衰期：半衰期n Vd：表观分布容积，表示药物在体内分布的广窄程度，其数值并：表观分布容积，表示药物在体内分布的广窄程度，其数值并不代表真正的生理空间或身体容积不代表真正的生理空间或身体容积n ke：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数n Cl：清除率，表示单位时间内清除的药量容积，其值与：清除率，表示单位时间内清除的药量容积，其值与ke 及及Vd有有关关(Cl=ke Vd)n AUC：药物：药物-时间曲线下面积，反映药物的吸收总量时间曲线下面积，反映药物的吸收总量10
38、/20/202242一期临床试验设计方案 三、药代动力学基本知识三、药代动力学基本知识 动力学模型动力学模型 n药物的体内过程是随时间不断变化的动态过程。为了定量地分析这些药物的体内过程是随时间不断变化的动态过程。为了定量地分析这些动力学过程，必须采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数动力学过程，必须采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。学公式对其模型进行描述。n动力学模型的建立是把身体看作一个系统，内部又分若干房室。房室动力学模型的建立是把身体看作一个系统，内部又分若干房室。房室的划分与解剖或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，的划分与解剖或生理
39、功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室。在多数药物动力学模型中，药物可进入该房室，均可归为一个房室。在多数药物动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。10/20/202243一期临床试验设计方案(1)开放性一室模型：开放性一室模型：最简单的模型最简单的模型 给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作图可若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作
40、图可得一条直线，即药得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。时曲线呈单指数衰减。其药其药-时曲线的计算式为：时曲线的计算式为：C=C0e-ke t Vd=D/C0 ke=斜率斜率(-2.303)t1/2=0.693/ke Cl=Vdke 10/20/202244一期临床试验设计方案开放性一室（开放性一室（a）和二室（）和二室（b）模型）模型B:中央室中央室 T:周边室周边室 lgC:血药浓度的对数血药浓度的对数 t:时间时间K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数药物由中央室转运到周边室的一级速率常数 K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数药物由周边室转运到中央室的一级速率常数 K
41、21 或或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数药物由中央室消除的一级速率常数10/20/202245一期临床试验设计方案(2)开放性二室模型：开放性二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房可有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房室组成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。室组成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线：
42、对数对时间作图可得双指数衰减曲线：初期血药浓度迅速下降，称为初期血药浓度迅速下降，称为相或分布相相或分布相(主要反映药物自中主要反映药物自中央室向周边室分布的过程央室向周边室分布的过程)血浆半衰期血浆半衰期t1/2 =0.693/分布平衡后，曲线进入较慢衰落的分布平衡后，曲线进入较慢衰落的相或消除相相或消除相(主要反映药物主要反映药物从中央室的消除过程从中央室的消除过程)血浆半衰期血浆半衰期t1/2 =0.693/t1/2 代表总消除特征的半衰期，有重要的临床意义。代表总消除特征的半衰期，有重要的临床意义。10/20/202246一期临床试验设计方案开放性一室（开放性一室（a）和二室（）和二室
43、（b）模型）模型B:中央室中央室 T:周边室周边室 lgC:血药浓度的对数血药浓度的对数 t:时间时间K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数药物由中央室转运到周边室的一级速率常数 K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数药物由周边室转运到中央室的一级速率常数 K21 或或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数药物由中央室消除的一级速率常数10/20/202247一期临床试验设计方案四、药代动力学研究的实施四、药代动力学研究的实施1.受试者选择受试者选择n 1940岁岁(同批年龄相差同批年龄相差 10岁岁)男性女性兼有男性女性兼有 812例例n 体重：标准体重体重：标准体重10%n
44、健康受试者筛选：同前健康受试者筛选：同前n 签署知情同意书，志愿参加试验签署知情同意书，志愿参加试验2.研究过程研究过程n 剂量：剂量：一般选高、中、低三个剂量；高剂量一般选高、中、低三个剂量；高剂量10 h、不禁水过夜，早晨空腹给药、不禁水过夜，早晨空腹给药n 饮水：饮水：150200ml温开水送服；服药后温开水送服；服药后1h适量饮水适量饮水n 饮食：服药饮食：服药24 h后进统一清淡饮食后进统一清淡饮食n 服药后避免剧烈运动；禁服茶、含咖啡饮料、醇类饮料服药后避免剧烈运动；禁服茶、含咖啡饮料、醇类饮料n 取血在监护室进行；适当休息，但不得卧位取血在监护室进行；适当休息，但不得卧位(特殊情
45、况除外特殊情况除外)10/20/202248一期临床试验设计方案四、药代动力学研究的实施四、药代动力学研究的实施3.取样点取样点 n 服药前：取空白血服药前：取空白血n 服药后：于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药服药后：于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药-时曲线图时曲线图 吸收相、平衡相：各吸收相、平衡相：各23个取样点；消除相：个取样点；消除相：56个点个点 n 采样持续时间：至少采样持续时间：至少35个半衰期，或血药浓度降为个半衰期，或血药浓度降为Cmax的的1/101/20以后以后 4.临床观察临床观察n 观察用药后的观察用药后的ADRsn 出现出现ADRs或异常情况时采取相应措施，
46、应予以记录或异常情况时采取相应措施，应予以记录 10/20/202249一期临床试验设计方案四、药代动力学研究的实施四、药代动力学研究的实施 药代动力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研药代动力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。请继续：请继续：“生物等效性试验的设计与实施生物等效性试验的设计与实施”李金恒，等李金恒，等.I期临床试验的设计与操作期临床试验的设计与操作(上、下上、下).中国新药杂志中国新药杂志 2000；9（6）：）：380-2 2000；9（8）：）：530-2 10/20/202250一期临床试验设计方案谢谢 谢！谢！10/20/202251一期临床试验设计方案
