1、 防治结合 更多获益 再谈抗血小板药物临床应用的安全性问题目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤抗血小板治疗是国际心脑血管疾病防治指南的重要组成部分20072008200920102011201220132014ESC NSTE-ACS指南ACC/AHA UA/NSTEMI指南ACC/AHA STEMI指南ESC STEMI指南ACC/AHA STEMI PCI联合指南ACC/AHA UA/NSTEMI指南ESC NSTE-ACS 指南 ACC
2、/AHA UA/NSTEMI指南ESC STEMI指南ACC/AHA STEMI指南AHA/ASA 急性缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA 卒中一级预防指南AHA/ASA 缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA 卒中和TIA二级预防指南/ACCP 8/ESO 脑卒中指南包括阿司匹林在内的抗血小板治疗获益被大量临床研究和指南肯定 缺血性卒中二级预防指南任何药物都是一柄“双刃剑”抗血小板药物在获益的同时亦存在风险 药物作用机制给药途径频率副作用氯吡格雷活性代谢产物不可逆地抑制受体口服每天一次出血皮疹、中性粒细胞减少普拉格雷活性代谢产物不可逆地抑制受体口服每天一次出血噻氯匹定活性代谢产物不可
3、逆地抑制受体口服每天两次出血胃灼热，消化不良，恶心，呕吐阿司匹林将第位丝氨酸残基不可逆地乙酰化口服每天一次出血胃消化不良，恶心，呕吐依替巴肽糖蛋白受体拮抗剂静脉注射出血血小板减少症西洛他唑抑制环核苷酸口服每天两次出血头痛、腹泻、心悸、头晕无论何种抗血小板药物均存在风险阿司匹林所致上消化道出血风险与氯吡格雷类似年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例例，对照病例例。.*的调整后相对危险比非的氯吡格雷*：上消化道出血大部分阿司匹林胃肠道不良反应症状较轻发生率()颅内出血消化道出血消化不良恶心呕吐腹泻皮疹中性粒细胞减少症阿司匹林;:.阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良恶心呕吐，出血发生率较低小剂量
4、阿司匹林导致的消化道并发症实际发生率低*每年小于例例患者每年例例患者每年小于例例患者每年例 例患者 消化性溃疡微小消化道出血（挫伤、鼻出血、血肿）消化道大出血消化不良症状（恶心胃灼热不消化）*相较对照组的绝对风险 大出血事件定义为致命性或需要住院或输血的出血 阿司匹林导致消化道出血的绝对值很小 .与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每人每年仅增加出血患者：相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血1.3例1.2例0.3例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究00.511.522.52.071.651.71目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药
5、物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程共识建议合理筛查和预防性用药评估抗血小板治疗的适应证评估消化道出血的风险（符合下列 1项）：消化道溃疡及并发症病史消化道出血史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗检测Hp，如阳性则给予治疗下列2项危险因素：年龄65岁；使用糖皮质激素；消化不良或胃食管反流病预防性使用PPI或H2RA：幽门螺杆菌；：质子泵抑制剂；：受体拮抗剂是否中华内科杂志（）识别易发生消化道损伤的人群消化道出血溃疡病史 岁以上 联合使用 糖皮质激素 联合使用抗血小板
6、 或抗凝药 有消化不良或有胃食管反流症状感染、吸烟、饮酒等 中华内科杂志，（）：.胃肠保护策略可降低胃肠道并发症发生风险根除幽门螺杆菌，质子泵抑制剂，和个人出血风险评估可以降低胃肠道并发症的风险胃肠保护药物可有效减少阿司匹林引起的潜在的胃肠道副作用中华内科杂志（）硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析阿司匹林显著降低消化性溃疡出血风险病例（）对照（）（）使用阿司匹林（所有剂量）()()硝酸盐()受体拮抗剂()()阿司匹林()()硝酸盐()受体拮抗剂()()阿司匹林()()硝酸盐()受体拮抗剂()()目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先
7、 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤阿司匹林导致的出血风险均呈剂量依赖性 ()出血率荟萃分析：纳入项随机对照试验，共例患者，评估不同剂量阿司匹林的出血并发症风险。最佳剂量选择剂量与使用阿司匹林引起的上消化道出血风险的相关性强于时长 (),与使用剂量相关的胃肠道出血相对危险对纳入例妇女的护士健康研究提供的阿司匹林两年使用数据进行前瞻性研究。评估消化道大出血的相对风险（）。结果显示：剂量与消化道出血相关性强于使用时长最佳剂量选择研究提示阿司匹林剂量安全性最佳.大出血发生率（%）100mg 101-199mg 200mg n=5320
8、n=3109 n=4110研究：纳入例使用阿司匹林的患者，随机分配到氯吡格雷组和安慰剂组并随访年。患者分为种阿司匹林剂量组：、和。评估两组不同阿司匹林剂量时的风险获益。最佳剂量选择阿司匹林剂量并非越低越好反而可能增加上消化出血风险抗血小板治疗相关的上消化道出血风险：,研究引用英国初级保健健康促进网络数据库到 年间至岁确诊为上消化道出血的患者（），同一来源与之匹配患者设为对照组（）。多元回归分析评估应用小剂量（至毫克天）引起上消化道出血的相对风险。最佳剂量选择 荟萃分析：阿司匹林剂量岁的老年患者，按服用药物不同分为拜耳公司阿司匹林肠溶片组例和普通阿司匹林肠溶片组例。结果显示，拜耳公司阿司匹林肠溶
9、片对老年人上消化道影响明显低于普通阿司匹林肠溶片。中华老年医学杂志()较国产阿司匹林肠溶片，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道黏膜的影响显著降低最佳剂型选择拜耳公司阿司匹林肠溶片可降低胃刺激发生率研究开始拜耳公司阿司匹林肠溶片100mg治疗24个月后患者（）胃烧灼感.例患者予肠溶阿司匹林天初始治疗或从普通阿司匹林平片不耐受改服肠溶剂。随访年。胃部不适最佳剂型选择目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用，更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤进食延长阿司匹林肠溶片在胃内停留时间 交叉
10、研究，八名健康受试者（名男性和名女性）空腹或进食后（早餐，小时后午餐）接受阿司匹林肠溶片（）,评估阿司匹林肠溶片吸收变异与胃停留时间（）的关系。结果显示：进食后的明显延长（小时；）。胃内滞留时间（）男性禁食男性进食女性禁食女性进食禁食进食最佳用药时间进食延迟阿司匹林肠溶片的吸收吸收达峰值时间（）进食后阿司匹林在体内吸收达峰值的时间明显延迟，未进食组和进食组阿司匹林肠溶片吸收达峰值的时间分别为 和 小时。禁食进食最佳用药时间餐前服用阿司匹林肠溶片可降低胃肠道不良反应发生率选择晚餐后服用阿司匹林肠溶片出现腹部不适症状和大便潜血阳性的患者()，经过停药及相应的保护胃粘膜治疗至症状完全消失、大便潜血阴
11、性至少周后重新服用，改为晚餐前。观察不同时间给予阿司匹林后患者出现胃肠道副作用的情况。服药时间服药时间上腹痛上腹痛烧灼感烧灼感反酸反酸嗳气嗳气饱胀不适饱胀不适大便潜血（）大便潜血（）晚餐后服药晚餐前服药中 国煤炭工业医学杂志年月第卷第期最佳用药时间阿司匹林改为睡前服用并未能达到直接临床获益p然而此研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，故不能将其结果直接引申至临床效应，且样本量小，研究期限短，因此临床价值不大，还需要未来更多深入研究。.()p 阿司匹林对于血小板的抑制作用是不可逆性的，持续于整个血小板生命周期（天），因此每天晨起或睡前服用阿司匹林的作用是相同的。随机开放交叉试验，健康受试者（
12、）分别在觉醒或睡前服用阿司匹林（毫克），共两周，每小时测量血小板活性。p此最新研究显示：与晨起服用相比，睡前服用阿司匹林可以削弱早晨血小板活性。清晨服用阿司匹林（9:00）睡前服用阿司匹林（23:00）早高峰9:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00 09:00 12:005505004504003500时间阿司匹林活性单位（ARU）最佳用药时间阿司匹林肠溶片服药时间选择的关键餐前服用 阿司匹林肠溶片的肠溶膜能抵抗胃内酸环境，在十二指肠内碱环境下才分解因而避免胃粘膜损伤。若餐后服用，食物会使胃液酸碱度提高，药物易溶解。且药物与食物混合后在胃内停
13、留时间延长，易使肠溶膜破坏增加胃内溶解机会。而餐前服用，因空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可减少对胃粘膜损伤。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持续性的，过分强调固定某一时辰服药不一定必要。关键是空腹服用。p专家建议：阿司匹林肠溶片应该在餐前空腹服用中国临床药学杂志，年第卷第期抗酸肠溶膜小肠内溶解吸收中国实用医药年月第卷期阿司匹林肠溶片空腹服用，时不溶解，减少胃部不良反应。最佳用药时间规范使用更安全最佳剂量最佳时间最佳剂型 餐前服用 精确肠溶剂型 胃肠保护策略最小化不良反应，最大心血管获益目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠
14、道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤发生出血，无需惊慌根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价 仅表现为消化不良的症状还是发生活动性出血权衡是否停药不建议氯吡格雷替代治疗积极抑酸和胃黏膜保护根除，必要时输血长期随访中华内科杂志（）共识建议使用阿司匹林导致出血患者处理原则是否停药需权衡患者的血栓和出血风险；不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合；积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选，并根除，必要时输血。长期随访，定期检查粪便潜血及血常规对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷
15、替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合治疗。中华内科杂志（）阿司匹林联合治疗明显降低溃疡复发率 阿司匹林氯吡格雷 复发性溃疡累积发生率（）阿司匹林组治疗周，复发性溃疡的累积发生率为例服用小剂量（）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：，；,。随访周。对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者联合治疗优于氯吡格雷 .氯吡格雷（)（）（）（）阿司匹林（）加奥索美拉唑 随访（月）例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林或氯吡格雷：再发性溃疡出血的累积发生率()发生消化性溃疡出血患者不宜长时间停用阿司匹林生存率出院时间（月）停止阿司匹林治疗人群未停止阿司匹林治疗人群纳入例年卡罗林斯卡大学附属医院
16、接受小剂量（）阿司匹林治疗的消化性溃疡出血患者，例出院后继续阿司匹林治疗；例停止阿司匹林治疗；结果显示，随访期间死亡例，包括停用和未停用阿司匹林治疗患者分别为人和人 .().消化性溃疡出血患者停用阿司匹林后增加死亡风险小结不良反应是药物的正常外延，阿司匹林的不良反应发生率低识别高危患者，联合使用等胃肠保护策略可减少消化道不良反应选择小剂量肠溶剂型、餐前空腹服用可有效减少阿司匹林的消化道不良反应阿司匹林引起胃肠道损伤应联合，不建议替换为氯吡格雷阿司匹林肠溶片简短处方信息【药品名称】通用名：阿司匹林肠溶片 英文名称：【成份】本品主要成份为阿司匹林【适应症】降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌
17、梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（）及其继发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（），冠状动脉旁路术（），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于岁者）心肌梗死发作的风险。【用法用量】口服，饭前用适量水送服。降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险：建议首次剂量，嚼碎后服用，以后每天。预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后，如经皮冠
18、脉腔内成形术（），冠状动脉旁路术（），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术：每天；降低大手术后深静脉血栓和肺栓塞：每天；降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于岁者）心肌梗死发作的风险：每天。【不良反应】不良反应主要见于上下胃肠道不适，可能增加出血风险，过敏反应等。详见说明书。【禁忌】对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；急性胃肠道溃疡；出血体质；严重的肾、肝、心功能衰竭；与氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三个月。【注意事项】下列情况时使用阿司匹林应谨慎：对止痛药抗炎药抗风湿药过敏，或存在其它过敏反
19、应；胃十二指肠溃疡史；与抗凝药合用；对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险；严重葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏症患者；肝功能损害；合用阿司匹林和布洛芬应咨询医生；阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应；由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可能导致手术中或手术后增加出血；低剂量阿司匹林减少尿酸清除，可诱发痛风。【药物分类】处方药【持证商】公司名称：.公司地址：,【生产企业】企业名称：.生产地址：,【分包装企业】企业名称：拜耳医药保健有限公司 生产地址：北京经济技术开发区荣京东街号【说明书版本】核准日期：年月日 修改日期：年月日关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。谢谢！
