1、第三十三章第三十三章 抗恶性肿瘤药的临床应用抗恶性肿瘤药的临床应用1n关于肿瘤，有文字记载即有肿瘤的叙述，早在中国的殷朝甲骨文即有“瘤”字出现，黄帝内经这一书中即有不少肿瘤疾病的记载，如“乳岩”等。而“癌”字的最早出现是在中国宋代（1171年）东轩居士的卫济室书这一部论著中。n在西方国家cancer（癌）这单词的出现较medicine（医学）为早，cancer这单词的来源是源于crab（蟹）。n而科学的肿瘤学的建立是基于19世纪显微镜出现以后，随着病理学的发展而发展，现代治疗肿瘤的三大法宝，即手术、化疗、放疗均建立于19世纪末及20世纪初。n就手术而言，在我国古代即有简单的肿瘤手术，如三国时代
2、的华佗（发明华佗麻沸散）就能进行一些体表肿瘤的切除。21809 年mcdowell行卵巢肿瘤切除术1881 年billroth行胃癌切除术1890 年halstead行乳癌根治术1908 年miles行腹会阴直肠癌切除术1935 年whipple行胰腺肿瘤的胰十二指肠切除术就放疗而言：curie发现镭元素，并于20世纪初应用于临床就化疗而言：砷剂最早应用于治疗白血病。而在西方国家：而在西方国家：3第一节 概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也
3、是生物科学领域内主要研究的课题之一。一、概况一、概况4发病因素包括内源性与外源性两类。v外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；v内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。5目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。二、治疗方法二、治疗方法6三、肿瘤的三种细胞三、肿瘤的三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于静止期
4、（G0期）的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害7四、恶性肿瘤细胞的特点四、恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移8增殖细胞群：能够按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。大部分药物是作用于抗增殖抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。五、按肿瘤细胞群作用的药物分类五、按肿瘤细胞群作用的药物分类9抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大
5、类：q周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）10周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞。剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。11周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle speci
6、fic drugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对静止期-G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。12非细胞毒类抗肿瘤药n改变激素失调状态的激素或者拮抗药n以细胞分子信号为靶点的蛋白络氨酸激酶抑制剂等n单克隆抗体n血管生成抑制剂n促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂等13耐药性n天然耐药性：肿瘤细胞初始对药物不敏感；n获得性耐药：肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感的现象；14耐药性n肿瘤
7、治疗常见多药耐药：n肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。n共同特性：n亲脂性药物，分子量在300-900kD之间；药物进入细胞采用被动扩散的方式；药物在耐药细胞中的集聚比敏感细胞少，该浓度下不足以产生细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现P糖蛋白。15耐药性-不同药物耐药机制不同，同种药物存在多种耐药机制不同药物耐药机制不同，同种药物存在多种耐药机制n机制：药物转运或摄取障碍；药物活化障碍；靶酶质或量的改变；药物入胞后产生新的代谢途径；分解酶的增加；修复机制增加；特殊的膜糖蛋白增加使得细胞排出药物增多；-P糖蛋白DNA链间或链内的交联减少16第二节第
8、二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物二、直接影响和破坏二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物五、其他（如肿瘤的生物治疗等）五、其他（如肿瘤的生物治疗等）细胞毒类细胞毒类17一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物q干扰核酸代谢的药物（5种）：S期n二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤；n嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP；n胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）；n核
9、苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；18甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin），化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。此外，阻止嘌呤核苷酸的合成，干预蛋白质的合成。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂19q临床应用：临床应用：急性白血病：0.1 mg/kg/日，口服、肌注或静注给药；其他：鞘
10、内注射-中枢神经系统白血病预防及缓解20q不良反应：不良反应：消化道症状：口腔炎、胃炎等骨髓抑制：白细胞、血小板下降，严重可致全血下降 肌注-甲酰四氢叶酸钙肝、肾功能损害畸胎、死胎21是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。对S期有效，对G1期有延缓作用。对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercapt
11、opurine,6-MP）嘌呤核苷酸互变抑制剂嘌呤核苷酸互变抑制剂22q 药理作用：药理作用：胸苷酸合成酶抑制剂，胸苷酸合成酶抑制剂，S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，以伪代谢产物形式掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂23q临床应用及不良反应：临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳
12、腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。24羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。可以是肿瘤细胞集中在G1期，常作为同步化疗药物（G1）以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良
13、者慎用。核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂25阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制，使细胞死亡。作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。代谢代谢：主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂26n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；n破坏DNA的铂类化合物：顺铂n破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物27
14、烷化剂烷化剂 烷化剂：高度活泼的化合物，分子中含有一个或两个烷基。所含烷基能够与细胞的DNA、RNA或蛋白中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重可致细胞死忙。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用。烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。28q药理作用：药理作用：氮芥与磷酸胺基结合形成的化合物，在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰
15、胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）烷化剂烷化剂29临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。30顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）金属配合物，二价铂+氯原子+两个氨基先解离氯，而后与DNA双链上
16、的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。破坏破坏DNA的铂类化合物的铂类化合物31丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类32博来霉素（博来霉素（ble
17、omycin,BLM）含多种多肽的复合抗生素，主成分A2。能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，G2期作用较强。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。不良反应，肺毒性。破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类33喜树碱类喜树碱类喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结
18、构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂34喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。35放线菌素；阿霉素；三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物36周期非特异性药物。插入DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。G1前期正是合成新的
19、mRNA的时期，故最敏感。临床应用：抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤等较好。和放疗联合应用，提高肿瘤对放射线的敏感性。不良反应：消化道反应：恶心、呕吐、口腔炎等；骨髓抑制：血小板及全血细胞；脱发、皮炎和畸胎等。放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT）37蒽环类抗生素，能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物，其中S期较敏感。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于对多种抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应：心脏毒性-心肌退行性病变和心肌间质
20、水肿；此外，还有骨髓抑制、消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等。阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）38干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；微管蛋白活性抑制剂：长春碱；四、抑制蛋白质合成的药物四、抑制蛋白质合成的药物39L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠
21、道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。干扰氨基酸供应的药物干扰氨基酸供应的药物40从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应：白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物41长春碱类长春碱类主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincrist
22、in,VCR），它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药物。微管蛋白活性抑制剂微管蛋白活性抑制剂42VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓
23、性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。43鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反
24、应。441.调节体内激素平衡：糖皮质激素、雌激素等；调节体内激素平衡：糖皮质激素、雌激素等；2.分子靶向药物：利妥昔单抗（分子靶向药物：利妥昔单抗（CD20）、贝伐珠单抗（）、贝伐珠单抗（VEGF）等；等；3.其它：恩度（抑制内皮细胞增殖、迁移；先声药业）。其它：恩度（抑制内皮细胞增殖、迁移；先声药业）。45目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及
25、耐药性的发生。五、肿瘤生物治疗五、肿瘤生物治疗46 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。47肿瘤生物治疗主要策略：1.增强机体抗肿瘤免疫；2.诱导肿瘤细胞凋亡；3.抑制肿瘤血管的形成；4.提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。48第三节 常用抗肿瘤药物的合
26、理应用（一）大剂量间隙给药（二）短期连续给药（三）序贯给药（四）同步化给药一、给药方法的选择一、给药方法的选择49q在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则：v联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。v大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。v药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。二、联合用药的选择二、联合用药的选择50q另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：q招募作用招募作用v增
27、长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。51n对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。n同步化作用同步化作用n采用细胞周期特异性药物（如羟基脲），将细胞阻滞于某一时相（如G1期），待药物消失后，细胞同时进入下一时相，再用作用于后一时相的药物，杀死肿瘤细胞。52v从抗肿瘤药物的作用机制考虑，从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶
28、呤和巯嘌呤的合用。v从药物的毒性考虑，从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。v从抗肿瘤谱考虑，从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。53n细胞周期非特异性药物：细胞周期非特异性药物：能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物。如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等。n细胞周期特异性药物：细胞周期特异性药物：仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物。如抗代谢药（S）、长春碱（M）等。n G1、S、G2及M期nDNA合成前、中、后及有丝分裂期54烷化剂n一类高度活泼的化合物，具有一个或两个烷基（单功能/双功能烷化剂）。所含烷基能够与细胞的DNA、RNA或蛋白中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联接或引起脱嘌呤，引起下一次复制时碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重可致细胞死亡。55
