1、n贵医附院呼吸科n李秀珍抗生素的临床应用进展1n抗菌药物是临床应用中最多的一类药物，抗菌药物是临床应用中最多的一类药物，占医院药费总额中占医院药费总额中40%左右，因此合理左右，因此合理应用抗菌药物关系重大。近年来不同类应用抗菌药物关系重大。近年来不同类别的新抗菌药物投入临床使用，感染性别的新抗菌药物投入临床使用，感染性疾病的致病菌及其耐药性不断发生变化，疾病的致病菌及其耐药性不断发生变化，这就迫使临床医生要不断更新知识和观这就迫使临床医生要不断更新知识和观念。现从临床角度就近几年来发展较快念。现从临床角度就近几年来发展较快的几类抗菌药物及投药新观念加以概述，的几类抗菌药物及投药新观念加以概述
2、，以供参考。以供参考。抗生素的临床应用进展2一、一、-内酰胺类抗生素的进展内酰胺类抗生素的进展n目前目前-内酰胺类抗生素是应用最广、最内酰胺类抗生素是应用最广、最重要的一类抗生素，其特点是血药浓度重要的一类抗生素，其特点是血药浓度高，抗菌谱广，毒性相对较低。近年来高，抗菌谱广，毒性相对较低。近年来因细菌产生因细菌产生-内酰胺酶的能力越来越强，内酰胺酶的能力越来越强，一些传统的应用价值有所下降，新的耐一些传统的应用价值有所下降，新的耐酶药物不断的投入临床应用。酶药物不断的投入临床应用。抗生素的临床应用进展31、-内酰胺酶与内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克服产克服产-内酰胺酶细菌耐药
3、的方法之内酰胺酶细菌耐药的方法之一，就是将对一，就是将对-内酰胺酶不够稳定的药物内酰胺酶不够稳定的药物与不同的与不同的-内酰胺酶抑制剂组成抗生素合内酰胺酶抑制剂组成抗生素合剂。合剂中的剂。合剂中的-内酰胺酶抑制剂能保护与内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的其组合的-内酰胺抗生素，使其不被内酰胺抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。抗生素的临床应用进展4 目前临床常用的目前临床常用的-内酰胺酶抑制剂有：内酰胺酶抑制剂有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种。种。这些这些酶抑制剂本身也属于非典型酶抑制剂本身也属于非典型-内酰胺抗内酰胺抗生素
4、，在其单独使用时只有很弱的杀菌生素，在其单独使用时只有很弱的杀菌作用。其主要应用价值在于保护与其组作用。其主要应用价值在于保护与其组合的药物不被合的药物不被-内酰胺酶水解。内酰胺酶水解。3种常用种常用-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱与抑酶活性内酰胺酶抑制剂的抑酶谱与抑酶活性有所不同，见表有所不同，见表1。抗生素的临床应用进展5表表1 3种种-内酰胺酶抑制剂的区别内酰胺酶抑制剂的区别抑酶目标抑酶目标他唑巴坦他唑巴坦 克位维酸克位维酸 舒巴坦舒巴坦葡萄球菌产生的青霉素酶葡萄球菌产生的青霉素酶+转移性转移性-内酰胺酶内酰胺酶+染色体介导的头孢菌素酶染色体介导的头孢菌素酶+-超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶+表
5、中加号多少代表抑酶强度大小表中加号多少代表抑酶强度大小抗生素的临床应用进展6n从表从表1中可以看出他唑巴坦抑酶的强度比中可以看出他唑巴坦抑酶的强度比克拉维酸及舒巴坦稍好，对染色体介导克拉维酸及舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。将这的酶也有较弱的作用。将这3种种-内酰酶内酰酶抑制剂与不同的抑制剂与不同的-内酰胺酶抗生素结合，内酰胺酶抗生素结合，可以组成多种抗生素合剂。目前临床上可以组成多种抗生素合剂。目前临床上常用的有：常用的有：抗生素的临床应用进展7表表2 临床常用的临床常用的-内酰胺类与酶抑制剂合剂内酰胺类与酶抑制剂合剂药物药物比例比例主要针对的致病菌主要针对的致病菌阿莫西林阿莫西
6、林-克拉维酸克拉维酸51-2151-21流感杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌、流感杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌、金葡菌、肠杆菌科、厌氧菌等金葡菌、肠杆菌科、厌氧菌等氨苄西林氨苄西林-舒巴坦舒巴坦2121同上同上替苄西林替苄西林-克拉维酸克拉维酸301-151301-151肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、厌肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、厌菌菌美洛西林美洛西林-舒巴坦舒巴坦4141同上同上派拉西林派拉西林-他唑巴坦他唑巴坦161-81161-81同上同上头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦21-1121-11同上同上抗生素的临床应用进展8n并不是任意两种药物都可以随便组合在并不是任意两种药物都可以随便组合在一起，原则
7、是组合在一起的两种药物的一起，原则是组合在一起的两种药物的药代动力学特征性相近，如半衰期、组药代动力学特征性相近，如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。另织分布、排泄途径等都应尽量一致。另外，两药组合不增加其毒性而应起到协外，两药组合不增加其毒性而应起到协同作用。同作用。抗生素的临床应用进展9n应当强调：不是加了酶抑制剂后就能解应当强调：不是加了酶抑制剂后就能解决所有的耐药问题，决所有的耐药问题，-内酰胺酶种类繁内酰胺酶种类繁多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑制。多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑制。随着随着-内酰胺抗生素应用时间增加，细内酰胺抗生素应用时间增加，细菌产菌产-内酰胺酶的能力及
8、其所产酶水解内酰胺酶的能力及其所产酶水解抗生素的能力也越来越强。抗生素的能力也越来越强。抗生素的临床应用进展10n质粒介导的酶最常见：金属酶最罕见，质粒介导的酶最常见：金属酶最罕见，但几乎可水解所有现存的但几乎可水解所有现存的-内酰胺类抗内酰胺类抗生素。生素。抗生素的临床应用进展11nG-杆菌产生的染色体介导的酶，一般酶杆菌产生的染色体介导的酶，一般酶抑制剂最无效的，只有他唑西林可能有抑制剂最无效的，只有他唑西林可能有较弱的作用。较弱的作用。抗生素的临床应用进展12n超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（EsBLs）一般内肠）一般内肠杆菌科细菌产生，特别是大肠杆菌与肺杆菌科细菌产生，特别是大肠杆菌
9、与肺支炎雷伯杆菌，它能水解第三、四代头支炎雷伯杆菌，它能水解第三、四代头孢菌素在内的大多数孢菌素在内的大多数-内酰胺抗生素。内酰胺抗生素。一般酶抑制剂对一般酶抑制剂对EsBL是有效的。是有效的。抗生素的临床应用进展132、第四代头孢与新碳青酶烯类药物：、第四代头孢与新碳青酶烯类药物：开发第四代头孢的目的主要是针对开发第四代头孢的目的主要是针对染色体介导的染色体介导的-内酰胺酶，即内酰胺酶，即AmpC酶。酶。AmpC基因几乎存在于所有的基因几乎存在于所有的G-杆菌，杆菌，在大肠杆菌中表达很低，不足以引起耐在大肠杆菌中表达很低，不足以引起耐药，但存在于阴沟肠杆菌，沙雷氏菌等药，但存在于阴沟肠杆菌，
10、沙雷氏菌等细菌中的细菌中的ampc基因表达可成百升高，引基因表达可成百升高，引起棘手耐药问题。起棘手耐药问题。抗生素的临床应用进展14n目前国内外应用的四代头孢主要有头孢目前国内外应用的四代头孢主要有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰，与第三代匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰，与第三代头孢相比，四代头孢的主要药效学优点头孢相比，四代头孢的主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前的是对产染色体酶的细菌有效，但目前的四代头孢对产四代头孢对产EsBL的细菌效果不佳。也的细菌效果不佳。也不适用于厌氧菌感染。不适用于厌氧菌感染。抗生素的临床应用进展15n在临床上应用的碳青烯类抗生素除美洛在临床上应用的碳青烯类抗
11、生素除美洛培南有外有伊米培南、帕尼培南。美洛培南有外有伊米培南、帕尼培南。美洛培南不需加入酶抑制剂。与伊米培南相培南不需加入酶抑制剂。与伊米培南相比，抗比，抗G-杆菌活性稍好，但抗杆菌活性稍好，但抗G+细菌活细菌活性稍弱。性稍弱。抗生素的临床应用进展16二、新大环内酯类抗生素的临床意义二、新大环内酯类抗生素的临床意义n与红霉素相比，新大环内酯类抗菌谱没与红霉素相比，新大环内酯类抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善以及副有明显扩大，但药代动力学改善以及副作用减少是明显的进步。作用减少是明显的进步。抗生素的临床应用进展17表表3 新大环内酯类抗生素与新大环内酯类抗生素与 红霉素的药代动力学比较红霉
12、素的药代动力学比较药药 物物剂量（剂量（mg）血峰浓度血峰浓度（ng/L）达峰时间达峰时间（h）半衰期（半衰期（h）红霉素红霉素5000.32.01.21.6克拉霉素克拉霉素5002.14.71.7罗红霉素罗红霉素5004.110.81.611.9阿奇霉素阿奇霉素5000.40.452.041.0氯红霉素氯红霉素5001.32.0128.0地红霉素地红霉素5000.294.02056抗生素的临床应用进展18n大环内酯类与喹诺酶类类似，其细胞及大环内酯类与喹诺酶类类似，其细胞及组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓度，细胞内浓度大于细胞外，因此可应度，细胞内浓度大于
13、细胞外，因此可应用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。阿奇霉素对社区获得内繁殖的病原体。阿奇霉素对社区获得性肺炎的常见的性肺炎的常见的G-菌如流感杆菌有较好菌如流感杆菌有较好的抗菌活性，可作为治疗社区肺炎的第的抗菌活性，可作为治疗社区肺炎的第一选择。一选择。抗生素的临床应用进展19三、怎样评价新喹诺类药物三、怎样评价新喹诺类药物n传统的方法将喹诺酮类药物分为三代，传统的方法将喹诺酮类药物分为三代，第一代为现在已不应用的萘啶酸，第二第一代为现在已不应用的萘啶酸，第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸，代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸，第三代包括了所
14、有的氟喹诺酮类药物，第三代包括了所有的氟喹诺酮类药物，现已被新的分类方法所代替。现已被新的分类方法所代替。抗生素的临床应用进展20表表4 喹诺酮类药物新分类方法喹诺酮类药物新分类方法第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代代表药代表药萘啶酸萘啶酸氧氟沙星氧氟沙星帕珠沙星帕珠沙星曲伐沙星曲伐沙星吡哌酸吡哌酸环丙沙星环丙沙星司帕沙星司帕沙星莫西沙星莫西沙星抗菌药抗菌药G-杆菌杆菌G-杆菌为主杆菌为主G-杆菌杆菌G-杆菌杆菌G+杆菌杆菌G+杆菌杆菌厌氧菌厌氧菌应用范围应用范围尿路与肠道尿路与肠道感染感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染抗生素的临床应用进展21n新的
15、分类的特点是将原来的第一、二代新的分类的特点是将原来的第一、二代合称为一代，将经较早期开发的氟喹诺合称为一代，将经较早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代，第三代则在第酮类药物总称为第二代，第三代则在第二代基础上又增加了抗二代基础上又增加了抗G+球菌的活性，球菌的活性，第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性，此种分类方法更符合药物的菌的活性，此种分类方法更符合药物的现状，也方便临床应用。现状，也方便临床应用。抗生素的临床应用进展22n第三、四代与二代相比主要是增加了对第三、四代与二代相比主要是增加了对G+球菌、厌氧菌及支原体、结核杆菌、球菌、厌氧菌及支原体、
16、结核杆菌、军团菌等的抗菌活性。第三代、第四代军团菌等的抗菌活性。第三代、第四代对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的一线治疗药物。作为社区获得性肺炎的一线治疗药物。抗生素的临床应用进展23n喹诺酮优点是口服吸收好，抗菌谱广、喹诺酮优点是口服吸收好，抗菌谱广、组织浓度高，较少有过敏反应，有很好组织浓度高，较少有过敏反应，有很好的发展前景。但某些副反应重，可表现的发展前景。但某些副反应重，可表现在心脏、肝脏神经系统，及动物实验中在心脏、肝脏神经系统，及动物实验中有潜在致畸作用及影响幼年关节发育，有潜在致畸作用及影响幼年关节发育，孕妇和儿童不宜应用。
17、孕妇和儿童不宜应用。抗生素的临床应用进展24四、抗菌药物后效应及投用间隔的新观念：四、抗菌药物后效应及投用间隔的新观念：n后效应（后效应（PAE）是在体外指抗菌药物全）是在体外指抗菌药物全部清除后细菌恢复对数生长的延迟时间：部清除后细菌恢复对数生长的延迟时间：青霉素及青霉素及1、2代头孢无后效应。代头孢无后效应。氟基菌类与喹诺酮类有满意的后效应。氟基菌类与喹诺酮类有满意的后效应。抗生素的临床应用进展25n碳毒烯类及四代头孢对碳毒烯类及四代头孢对G-杆菌有中等的杆菌有中等的PAE，抗菌药物的投药间隔时间取决于，抗菌药物的投药间隔时间取决于其半衰期，浓度依赖性抗生素应将其一其半衰期，浓度依赖性抗生
18、素应将其一日药量集中使用，适合延长投药间隔时日药量集中使用，适合延长投药间隔时间提高血药峰浓度。间提高血药峰浓度。抗生素的临床应用进展26n时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度，与血药峰浓度关系不大，于血药浓度，与血药峰浓度关系不大，故投药原则应缩短间隔时间，使故投药原则应缩短间隔时间，使24小时小时内血药浓度高。内血药浓度高。抗生素的临床应用进展27n时间依赖性抗菌药物：时间依赖性抗菌药物：青霉素、一、二、三代头孢、缩短间隔青霉素、一、二、三代头孢、缩短间隔n浓度依赖性抗菌药物：浓度依赖性抗菌药物：氨基苷类、喹诺酮类提高血药浓度，适氨基苷类、喹诺酮类提高血药浓度，适当延长投药间隔时间当延长投药间隔时间n碳青烯类及四代头孢：介于两者之间碳青烯类及四代头孢：介于两者之间抗生素的临床应用进展28抗生素的临床应用进展29
