1、替考拉宁临床应用剂量研究进展内容概要0103050204前言替考拉宁的药学特性及临床应用现状替考拉宁足剂量治疗方案的重要性替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案替考拉宁推荐剂量汇总前言疾病现状 金黄色葡萄球菌为社区及医院感染的重要病原菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（）的出现和不断增多给抗感染治疗带来了极大挑战 所致感染治疗困难、预后差，发病率和病死率持续居高不下 20052014年中国细菌耐药监测项目显示，我国大型教学医院中占所有金黄色葡萄球菌分离株的4569%11、胡付品,等.2014年中国细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.,():401-410 前言主要治疗药物 替考拉宁属糖肽类：是我国临床常
2、用的重要抗革兰阳性菌感染药物 广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致各类感染 临床应用多年，对仍保持高度抗菌活性 全球范围内仅个别菌株确诊耐药，中国大陆及港澳台地区尚未发现耐药菌株前言攥写背景 影响我国替考拉宁临床疗效的3大因素：我国替考拉宁说明书（2014年8月21日修改）1推荐剂量与国外推荐剂量有差距2 临床医生通常忽略负荷剂量的使用 说明书的更新往往落后于临床实践 本讲题目的：国内相关领域的专家参考国内外文献，为临床提供正确、恰当的替考拉宁给药方案和剂量应用依据1、他格适说明书，20142、卢克鹏,等.中国医院药学杂志.2014,34(11):952-956.内容概要0103050204前言替考
3、拉宁的药学特性及临床应用现状替考拉宁足剂量治疗方案的重要性替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案替考拉宁推荐剂量汇总替考拉宁的药学特性及临床应用现状 替考拉宁的药效学 替考拉宁的药动学 替考拉宁的特性 替考拉宁的适应证 替考拉宁处方资料推荐剂量以及目前临床常用剂量方案 替考拉宁产品说明书对比表 对临床适用的替考拉宁剂量的探索和思考替考拉宁的药效学 替考拉宁对多种革兰阳性菌具有高度抗菌活性，对大多数金黄色葡萄球菌的抗菌作用与万古霉素相仿或略1；对临床分离出的金黄色葡萄球菌，替考拉宁体外最低抑菌浓度（）为1，50为1，90为22菌 属药物敏感度3凝固酶阴性葡萄球菌替考拉宁的作用与万古霉素相仿溶血葡萄球菌
4、部分对替考拉宁耐药肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、C及G组链球菌、草绿色链球菌替考拉宁的抗菌活性优于万古霉素肠球菌属替考拉宁的作用与万古霉素相仿或略优 型万古霉素耐药肠球菌对替考拉宁敏感棒状杆菌和其他棒状杆菌属、艰难梭菌、单核细胞增多李斯特菌、芽胞杆菌属和痤疮丙酸杆菌等革兰阳性杆菌对替考拉宁高度敏感1、杨英为、杨英为.海南医学，海南医学，2005,16（1）：）：142-153.2、.J 2012 A;24(4):187-90.3、R,R，D.F.J，.2013;19:141160 替考拉宁的药动学 替考拉宁口服不吸收 肌注后的生物利用度为94%蛋白结合率为9095%，绝大部分以原型经肾脏
5、排出 消除半衰期长达47100小时 肾功能不全者其消除半衰期进一步延长，与万古霉素相同 血透和腹透均不能清除本品 替考拉宁组织扩散：在稳态期时，明显的分布量变化为0.6-1.2。注射放射标记替考拉宁后，分布很迅速地在组织（尤其是皮肤和骨）起作用，随后在肾、支气管、肺和肾上腺达到很高的浓度 替考拉宁似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性 替考拉宁不进入红细胞、脑脊液和脂肪他格适说明书，2014替考拉宁的特性 糖肽类药物的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，并具有明显的抗生素后效应(，)1 24 小时与的比值（24值）是与疗效密切相关的参数1 综合当前研究结果，使用替考拉宁时为了获得良好的临床疗效，应该使
6、值400，而与给药剂量和血药谷浓度呈线性关系2注：药动学/药效学（）参数指标能反映各种抗菌药物的抗菌作用1、卢克鹏,等.中国医院药学杂志.2014,34(11):952-956.2、,.J.2011,52(4):616-623,替考拉宁的适用范围替考拉宁主要适用于：敏感菌所致的下呼吸道感染、泌尿道感染，血流感染、感染性心内膜炎、透析相关性腹膜炎、中性粒细胞减少伴发热、骨和关节感染、皮肤软组织感染等预防手术部位感染，仅限于感染高发病区的感染高危患者他格适说明书，2014替考拉宁处方资料推荐剂量以及目前临床常用剂量方案 中国替考拉宁药品说明书推荐使用方法：他格适说明书，2014中度感染负荷剂量为2
7、00 1次/12小时 静脉滴注或肌内注射3次，维持剂量为200 1次/日 静脉滴注或肌内注射重度感染负荷剂量为400 1次/12小时 静脉滴注或肌内注射3次，维持剂量为400 1次/日 静脉滴注或肌内注射肾功能不全起始负荷剂量方案不变，维持剂量根据肾功能受损的程度按常规剂量，每隔一天或三天一次严重烧伤感染/金黄色葡萄球菌心内膜炎替考拉宁维持量可能需要达到12外科手术预防感染方案为麻醉诱导期单剂静脉滴注6 替考拉宁产品说明书对比表适应症适应症用法用量用法用量注意事项注意事项欧洲欧洲药品药品管理局管理局3皮肤和软组织的复杂感染、骨和皮肤和软组织的复杂感染、骨和关节感染、院内或社区获得性肺关节感染、
8、院内或社区获得性肺炎、复杂的尿路感染、心内膜炎、炎、复杂的尿路感染、心内膜炎、正在接受持续不卧床腹膜透析患正在接受持续不卧床腹膜透析患者发生的腹膜炎；上述任何感染者发生的腹膜炎；上述任何感染引起的菌血症引起的菌血症口服给药治疗与艰难梭状芽孢杆口服给药治疗与艰难梭状芽孢杆菌感染相关的腹泻和结肠菌感染相关的腹泻和结肠对于某些类型的感染，同意可以给予对于某些类型的感染，同意可以给予更高剂量，更高剂量，12，每日两次（之前仅在，每日两次（之前仅在几个欧盟成员国内使用）给药几个欧盟成员国内使用）给药替考拉宁可能引起严重的危及生命的超敏（过敏）反替考拉宁可能引起严重的危及生命的超敏（过敏）反应，需要立即停
9、用本药并进行紧急处理；对于使用万应，需要立即停用本药并进行紧急处理；对于使用万古霉素过敏的患者需要警惕，因为此类患者可能存在古霉素过敏的患者需要警惕，因为此类患者可能存在更大的风险更大的风险若患者接受较高起始剂量（若患者接受较高起始剂量（12，每日两次）的治疗时，每日两次）的治疗时，应进行严密监测应进行严密监测台湾台湾他格适他格适说明书说明书2葡萄球菌感染所致之心内膜炎、葡萄球菌感染所致之心内膜炎、骨髓炎、肺炎、败血症、软组织骨髓炎、肺炎、败血症、软组织感染、肠炎、梭状杆菌感染所致感染、肠炎、梭状杆菌感染所致之假膜性结肠炎。之假膜性结肠炎。一般每日给药一次，于严重感染时，一般每日给药一次，于严
10、重感染时，于第一天治疗时须投予第二剂，以便于第一天治疗时须投予第二剂，以便能更快达到所需的血清浓度；能更快达到所需的血清浓度；治疗时测定血清浓度有助于达到理想治疗时测定血清浓度有助于达到理想疗效，严重感染时，最低血清浓度不疗效，严重感染时，最低血清浓度不可低与可低与10.静脉注射静脉注射400，于，于1小时后测小时后测得最高血清浓度为得最高血清浓度为20-50,以以25的剂量静的剂量静脉注射时，最高血清浓度可选脉注射时，最高血清浓度可选250。重复感染：如同其他抗生素，使用本品，尤其在延长重复感染：如同其他抗生素，使用本品，尤其在延长治疗时，可能导致非感受性菌的增殖，应重复评估病治疗时，可能导
11、致非感受性菌的增殖，应重复评估病患的状态。若于治疗期间发生重复感染时，应采取适患的状态。若于治疗期间发生重复感染时，应采取适当的措施。当的措施。中国中国他格适他格适说明书说明书1本品可用于治疗各种严重的革兰本品可用于治疗各种严重的革兰阳性菌感染，包括不能用青霉素阳性菌感染，包括不能用青霉素类和头孢菌素类其他抗生素者。类和头孢菌素类其他抗生素者。本品可用于不能用青霉素类及头本品可用于不能用青霉素类及头孢菌素类抗生素治疗或用上述抗孢菌素类抗生素治疗或用上述抗生素治疗失败的严重葡萄球菌感生素治疗失败的严重葡萄球菌感染，或对其他抗生素耐药的葡萄染，或对其他抗生素耐药的葡萄球菌感染。球菌感染。已证明替考
12、拉宁对下列感染有效：已证明替考拉宁对下列感染有效：皮肤和软组织感染，泌尿道感染，皮肤和软组织感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和关节感染，败呼吸道感染，骨和关节感染，败血症，心内膜炎及持续不卧床腹血症，心内膜炎及持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎。膜透析相关性腹膜炎。在骨科手术具有革兰阳性菌感染在骨科手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，本品也可作预防的高危因素时，本品也可作预防用。用。本品既可以静脉注射也可以肌肉注射。本品既可以静脉注射也可以肌肉注射。可以快速静脉注射，注射时间为可以快速静脉注射，注射时间为35分钟之间，或缓慢分钟之间，或缓慢静脉滴注，滴注时间不少于静脉滴注，滴注时间不少于30分钟。
13、分钟。一般每日给药一次，但第一天可以给一般每日给药一次，但第一天可以给药两次。对敏感菌所药两次。对敏感菌所致感染的大多数病人，给药后致感染的大多数病人，给药后4872小时会出现疗效反应，疗程长短则依小时会出现疗效反应，疗程长短则依据感染的类型、严重据感染的类型、严重程度和病人的临床反应而定。心内膜程度和病人的临床反应而定。心内膜炎和骨髓炎的疗程则推荐为炎和骨髓炎的疗程则推荐为3周或更长周或更长时间。时间。他格适与万古霉素可能有交叉过敏反应，故对万古霉他格适与万古霉素可能有交叉过敏反应，故对万古霉素过敏者慎用。但用万古霉素曾发生素过敏者慎用。但用万古霉素曾发生“红人综合征红人综合征”者非本品禁忌
14、证。者非本品禁忌证。以前曾报告过用替考拉宁引起血小板减少，特别是那以前曾报告过用替考拉宁引起血小板减少，特别是那些投药高于常规用药量者建议治疗期间进行血液检查些投药高于常规用药量者建议治疗期间进行血液检查两次，并进行肝功能和肾功能的检测。两次，并进行肝功能和肾功能的检测。曾有替考拉宁关于听力、血液学、肝和肾毒性方面的曾有替考拉宁关于听力、血液学、肝和肾毒性方面的报告。应当对听力、血液学、肝和肾功能进行检测，报告。应当对听力、血液学、肝和肾功能进行检测，特别是肾功能不全，接受长期治疗的，以及用本品期特别是肾功能不全，接受长期治疗的，以及用本品期间同时和相继使用可能有听神经毒性和间同时和相继使用可
15、能有听神经毒性和/或肾毒性的或肾毒性的其他药物，如氨基糖苷类，多粘菌素，二性霉素其他药物，如氨基糖苷类，多粘菌素，二性霉素B，环孢菌素，顺铂，呋塞米和依他尼酸。然而，上述药环孢菌素，顺铂，呋塞米和依他尼酸。然而，上述药物与本品联合应用时，并未证实有协同毒性。物与本品联合应用时，并未证实有协同毒性。肾功能受损者应调整剂量肾功能受损者应调整剂量(参见剂量参见剂量)。使用替考拉宁，特别是长期使用，在与其他抗生素联使用替考拉宁，特别是长期使用，在与其他抗生素联合使用时，可能会导致不敏感菌的过度生长。再三考合使用时，可能会导致不敏感菌的过度生长。再三考虑患者病情的需要是很必要的。如果在治疗期间发生虑患者
16、病情的需要是很必要的。如果在治疗期间发生二重感染，应进行适当的调整。二重感染，应进行适当的调整。1.他格适说明书,2014 2.台湾他格适说明书 3.12 2013.319080/2013.1.30/1301 普遍存在缺乏起始负荷剂量或起始负荷剂量及维持剂量偏低的现象在替考拉宁的应用过程中，当谷浓度达到药物的最低有效浓度时，临床有效率、细菌清除率会显著提高临床现行的参照中国说明书给予的负荷剂量和维持剂量用药方案难以获得满意的临床疗效早期给予足够负荷剂量对于其抗感染治疗是不可缺少的，对治疗效果有重要影响常使替考拉宁血药浓度不达标，影响临床疗效对临床适用的替考拉宁剂量的探索和思考内容概要01030
17、50204前言替考拉宁的药学特性及临床应用现状替考拉宁足剂量治疗方案的重要性替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案替考拉宁推荐剂量汇总替考拉宁足剂量治疗方案的重要性 血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标 替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义1 替考拉宁6 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度 替考拉宁更高的起始负荷剂量(12 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次)，可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度 采用替考拉宁个体化的起始负荷剂量能够提高达到理想谷浓度的比例 替考拉宁起始负荷剂量方案同样适用于特殊患者，如新生儿、儿童、老年人
18、和肾功能不全患者，甚至血液透析患者1、.27(2006)344350血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标 血药浓度水平可间接地作为感染部位药物浓度的指标 替考拉宁抗菌作用的强弱与细胞外液中的药物浓度呈正比 细胞外液药物浓度又与血药浓度呈平行关系 根据血药浓度调整给药剂量及给药间隔时间，确保有效性和安全性 近年来，国际上所有的指南和共识均建议1：替考拉宁谷浓度应保持在10以上；对于引起的复杂及重症感染（如血流感染、重症肺炎及感染性心内膜炎等），建议将替考拉宁血药谷浓度维持在20或更高，因为剂量不足易导致治疗失败率升高；更高的替考拉宁血药谷浓度可显著改善预后1、,.(2003)51,97
19、1975.替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义替考拉宁具有血浆蛋白结合率较高、游离浓度低的特点：能够确保治疗感染早期疗效的替考拉宁最佳剂量是谷浓度 10血流感染患者中，替考拉宁谷浓度10时临床痊愈率达90%以上，而谷浓度5的临床痊愈率不足30%起始负荷剂量（6 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次）能使多数患者达到治疗相关谷浓度(10)，较高的负荷剂量（12 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次）可以快速达到稳态血药浓度，避免延误治疗。对于某些患者，如新生儿和儿童革兰阳性菌感染、严重脓毒症、骨和关节感染、感染性心内膜炎等，可能需要更高的负荷剂量1、F,L,P .J .2003;5
20、1(4):941-5.2、.2000;39(3):167-83.3、,.2012;110(5):416-20.4、F,P,A .2004;43(6):405-15.5、T,Y,T .J .2010;35(5):507-10.2010 24.6、K,M,R .J.2002;55(5):656-77.7、K,M,K,.1994;42:389-97.替考拉宁6 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度临床研究 F 等对202例感染的重症患者进行回顾性分析研究发现，予以起始负荷剂量的患者用药后第2，3，4天的血药谷浓度分别为6.47，10.80和11.22，明
21、显高于未予以起始负荷剂量的患者（第2天,4.24,0.001；第3天,6.11，P0.001；第4天，8.66,0.022）同时多因素分析显示，仅剂量和体重与第2天和第3天血药谷浓度密切相关起始负荷剂量：平均剂量5.84 1次/12小时 静脉滴注 3次;未予以起始负荷剂量：平均剂量4.67 1次/日 F,L,P .J .2003;51(4):941-5.替考拉宁6 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度 F,L,P .J .2003;51(4):941-5.对于多数患者，替考拉宁标准剂量方案（起始负荷剂量6 1次/12小时 静脉滴注3次，维持剂量6
22、 1次/日 静脉滴注）能达到有效血药浓度(10)替考拉宁谷浓度 10适用于绝大多数严重感染 而对于感染性心内膜炎和骨或假体感染，谷浓度应达到15-20或更高替考拉宁更高的起始负荷剂量(12 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次)，可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度临床研究（一）等对替考拉宁两种起始负荷剂量治疗多重耐药革兰阳性菌感染的疗效进行比较，A组12例，B组11例结果发现，治疗后第2天和第3天，高负荷剂量组（12）患者达到理想谷浓度（10）的比例为90%和100%，而低负荷剂量组（6）仅18.2%和16.7%（P10的患者比例仅36.2%，47%和55.4%，远低于80%的达
23、标率；替考拉宁800 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400 1次/日 静脉滴注剂量方案，给药后第1-3天，谷浓度达标率分别为90.2%，92.8%和86.1%替考拉宁400 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400 1次/日 静脉滴注剂量方案不足以有效治疗中性粒细胞缺乏患者金黄色葡萄球菌感染所致发热 ,.J(2011)52(4):616-623.下呼吸道血流感染和感染性心内膜炎复杂性皮肤和软组织骨和关节泌尿系统艰难梭菌感染（）预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群中性粒细胞缺乏伴发热剂量推荐 O,D,S .(2006)32:775-779.推荐剂量方案：替考拉宁6-12 1次/1
24、2小时 静脉滴注3次，继以6-12 1次/日 静脉滴注，疗程10-14天下呼吸道血流感染和感染性心内膜炎复杂性皮肤和软组织骨和关节泌尿系统艰难梭菌感染（）预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群特殊人群的应用 肾功能不全患者 儿童和新生儿 老年患者下呼吸道血流感染和感染性心内膜炎复杂性皮肤和软组织骨和关节泌尿系统艰难梭菌感染（）预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群肾功能不全患者肾功能不全的成人和老年人:肾功能受损患者，前三天仍然按常规剂量，第四天开始根据血药浓度的测定结果调节治疗用量疗程第4天的用量：轻度肾功能不全者：肌酐清除率在4060之间，本品剂量减半，方法是或按常规剂
25、量，每隔一天一次；或剂量减半，每天一次严重肾功能不全：肌酐清除率少于40，或血液透析者，本品剂量应为常规剂量的三分之一，或按常规剂量给药，每三天一次；或按常规剂量三分之一给药，每天一次。本品不能被血透清除他格适说明书，2014下呼吸道血流感染和感染性心内膜炎复杂性皮肤和软组织骨和关节泌尿系统艰难梭菌感染（）预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群儿童和新生儿临床研究 V等对数项替考拉宁治疗新生儿革兰阳性菌感染的临床研究进行回顾性分析，173名新生儿经替考拉宁（10-20起始负荷剂量，继以8-10维持剂量 静脉滴注或肌内注射）治疗，临床有效率和细菌清除率分别为80100%和83100%，
26、不良反应少见 R等对替考拉宁治疗儿童严重革兰阳性菌感染进行回顾性分析，166例革兰阳性菌感染儿童纳入最终评估，主要为骨关节炎和导管相关血流感染。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌是主要致病菌。替考拉宁治疗后痊愈/改善率为93%，平均疗程为10天，不良反应发生率为6%V,N,G.J.1997;156(6):423-7.R,H,S .2002;62 2:48-51.下呼吸道血流感染和感染性心内膜炎复杂性皮肤和软组织骨和关节泌尿系统艰难梭菌感染（）预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群儿童和新生儿剂量推荐推荐剂量方案：新生儿 首日替考拉宁16 静脉滴注或肌内注射，继以8 1次/日 静脉滴注
27、或肌内注射儿童替考拉宁10 1次/12小时 静脉滴注或肌内注射3次，继以10 1次/日 静脉滴注或肌内注射，疗程视不同感染而定，一般为7-14天1、V,N,G.J.1997;156(6):423-7.2、R,H,S .2002;62 2:48-51.下呼吸道血流感染和感染性心内膜炎复杂性皮肤和软组织骨和关节泌尿系统艰难梭菌感染（）预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群老年患者 是老年患者重症感染的常见致病菌，并且持续血流感染将导致高病死率 等比较万古霉素和替考拉宁治疗老年患者持续血流感染的疗效 结果发现，替考拉宁治疗后相关病死率和30天病死率分别为28.6%和50%，与万古霉素相似,
28、.J .2011;37(2):179-81.推荐剂量方案：根据感染部位和感染严重程度，予以替考拉宁612 1次/12小时 静脉滴注3次，并根据肌酐清除率调整维持剂量下呼吸道血流感染和感染性心内膜炎复杂性皮肤和软组织骨和关节泌尿系统艰难梭菌感染（）预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群内容概要0103050204前言替考拉宁的药学特性及临床应用现状替考拉宁足剂量治疗方案的重要性替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案替考拉宁推荐剂量汇总替考拉宁推荐剂量汇总适应证起始负荷剂量维持剂量疗程剂量频率剂量剂量成人肾功能正常6-12*1次/12小时3次6-12 1次/日14-21天轻度肾功能不全患者q4
29、8h重度肾功能不全或透析治疗患者q72h儿童新生儿16d18 1次/日2个月以上儿童101次/12小时3次10 轻度肾功能不全：10-50，重度肾功能不全：10或透析治疗患者*替考拉宁使用方法包括静脉滴注及肌内注射*3,6,12的平均剂量分别相当于成人200,400和800标准剂量。如病人体重超过85建议按公斤/体重给药替考拉宁推荐剂量汇总适应证起始负荷剂量维持剂量疗程剂量频率剂量剂量各类各类感染感染下呼吸道感染6-121次/12小时3次6-12 1次/日14-21天呼吸机相关肺炎及重症肺炎121421天或更长12中性粒细胞缺乏伴发热6-126-1210-14天，或用至粒细胞恢复血流感染非复杂
30、性14天，复杂性46周感染性心内膜炎1246周皮肤及软组织感染3-63-6急性炎症消退后3天严重烧伤感染612骨和关节感染126-12化脓性关节炎4周 急性骨髓炎：6周或更长导尿管相关尿路感染6610-14天艰难梭菌感染 400 10天预防手术部位感染*麻醉诱导期单剂静脉滴注12总结 替考拉宁的血药谷浓度与临床疗效密切相关，起始负荷剂量方案能确保达到治疗相关血药谷浓度 对于多数患者，替考拉宁起始负荷剂量方案(6 静脉滴注 1次/12小时3次，继以6 静脉滴注 1次/日)能达到有效治疗谷浓度(10)更高的负荷剂量(12 1次/12小时3次)对某些患者是必须的 如心内膜炎、血流感染、中性粒细胞减少伴发热、骨和关节感染等，可避免延误治疗 外科手术前，单次静脉滴注替考拉宁12适用于感染高发病区的高危患者 在应用替考拉宁时，无须为了避免不良反应而监测血药浓度，但对于某些疗效欠佳的患者，检测血药浓度有助于药物剂量调整
