1、临床试验设计我国我国SARS疫苗研究疫苗研究临床试验揭秘临床试验揭秘2临床试验设计3临床试验设计（一）研究目的：（一）研究目的：v 评价疫苗的安全性评价疫苗的安全性v 评价疫苗免疫原性评价疫苗免疫原性4临床试验设计（二）研究对象：（二）研究对象：v实行自愿报名、知情同意、遵从入选和实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准排除标准；v共筛选受试者共筛选受试者36人，为人，为2140岁的健康岁的健康成人成人 5临床试验设计（三）研究方法：（三）研究方法：v随机双盲试验设计随机双盲试验设计v12名受试者接种名受试者接种16SU试验疫苗，试验疫苗，12名名受试者接种受试者接种32SU试验疫苗，试验疫
2、苗，12名受试名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔针疫苗，中间间隔28天。定期接受随天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。体的检查。6临床试验设计（四）研究结果之一：（四）研究结果之一：36位受试者均未出位受试者均未出现异常反应。试验组现异常反应。试验组24人中曾有人中曾有5人出现轻微反人出现轻微反应应腹泻（对照组腹泻（对照组12人中有人中有2人也出现了腹泻，人也出现了腹泻，两组的发生率没有明显两组的发生率没有明显差别）；还有差别）；还有1例曾在接例曾在接种后种后12小时一过性地出小时一过性地出
3、现了现了37.4的低热，但的低热，但很快恢复正常。很快恢复正常。7临床试验设计（四）研究结果之二：（四）研究结果之二：v 试验组中有试验组中有2例在接种后的第例在接种后的第14天即产生了天即产生了SARS抗体，第抗体，第35天已经有超过天已经有超过50的受试者出的受试者出现了抗体，第现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则达到天血清抗体检测阳性率则达到了了100，试验结果令人满意。，试验结果令人满意。8临床试验设计（五）研究结论：（五）研究结论：我国首创的我国首创的SARSSARS疫苗疫苗一期临床实验安全可靠！一期临床实验安全可靠！9临床试验设计临床研究临床研究(clinic study)(cl
4、inic study)n观察性研究观察性研究 如：评价低剂量如：评价低剂量aspirinaspirin和和vitamin vitamin E E对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和益处益处n干预性研究干预性研究10临床试验设计NIHNIH分类分类n预防试验（药物，维生素，疫苗，预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）矿物质以及生活方式）n筛选试验筛选试验n诊断试验诊断试验n治疗试验治疗试验n生活质量试验生活质量试验11临床试验设计临床科研设计分类分类分类分类设计方案设计方案病因研究病因研究随机对照试验、前瞻性队列研随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究究、
5、病例对照研究临床疗效评估临床疗效评估随机对照试验、自身前后对照随机对照试验、自身前后对照、交叉研究、交叉研究诊断试验评估诊断试验评估与标准诊断（金指标）相对照与标准诊断（金指标）相对照预后和自然病程评估预后和自然病程评估队列研究队列研究疾病在人群中的定量分布疾病在人群中的定量分布横断面研究横断面研究特殊病例描述和介绍特殊病例描述和介绍病例报告、病例分析病例报告、病例分析12临床试验设计131.1 1.1 实验实验(介入介入)的概念的概念是指将来自同一总体的是指将来自同一总体的研究人群研究人群分为实验组和分为实验组和组，组，n研究者对实验组施加研究者对实验组施加某种干预措施某种干预措施后后，随访
6、并比较两组人群的发病（或死，随访并比较两组人群的发病（或死亡）情况或健康状况有无差别及差别亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，大小，n从而判断干预措施效果的一种从而判断干预措施效果的一种前瞻性前瞻性、实验性研究方法、实验性研究方法。来自总体的随机来自总体的随机抽样人群抽样人群随机分配到实验随机分配到实验组和对照组，研组和对照组，研究对象进入实验究对象进入实验组或对照组的机组或对照组的机会均等，从而提会均等，从而提高两组的可比性高两组的可比性或均衡性或均衡性设立对照，同分析设立对照，同分析性调查性调查临床试验设计141.1.临床试验临床试验 clinical trialclinical tri
7、aln在医院或其他医疗环境下进行的实验在医院或其他医疗环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单。接受处理或某种预防措施的基本单位与位与个体分组试验个体分组试验一样是个人，但不一样是个人，但不同的是个体分组试验研究对象是尚未同的是个体分组试验研究对象是尚未患所研究疾病的个体，而临床试验的患所研究疾病的个体，而临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。的病人。n常用于对某种药物或治疗方法的效果常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。进行检验和评价。临床试验设计临床试验临床试验无无效效无无效效有效有效有效有效15临床试验设计162.1 2.1
8、临床实验（临床实验（Clinic TrialClinic Trial）n按实验方法，运用按实验方法，运用随机随机分配的原则将试验分配的原则将试验对象（对象（患者患者）分为试验组和对照组，给前）分为试验组和对照组，给前者某种者某种治疗措施治疗措施，不给后者这些措施或给，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的察两组的临床过程及转归，比较两组的治治愈率、好转率、病死率愈率、好转率、病死率等指标，从而等指标，从而评价评价干预措施的效果干预措施的效果。n目的是目的是评价临床治疗、预防措施的效果和评价临床治疗、预防措施
9、的效果和病因研究病因研究。临床试验设计临床随机对照试验临床随机对照试验nrandomized control testnRCTn应用最广泛应用最广泛17临床试验设计182.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计n明确实验研究目的明确实验研究目的n确定研究因素确定研究因素n选择研究对象选择研究对象n估计样本含量估计样本含量n确定实验结局和观确定实验结局和观察察n主要评价指标主要评价指标n暴露暴露疾病疾病n干预干预结局结局n通常一次实验只解通常一次实验只解决一个问题。决一个问题。临床试验设计不同的研究目的不同的研究目的n新药（设备）新药（设备）n不同的剂量不同的剂量n已有药物针对新的疾病类型已有
10、药物针对新的疾病类型n与与“金标准金标准”“”“标准疗法标准疗法”比较比较n两种药物或者设备的相互比较两种药物或者设备的相互比较19临床试验设计202.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计n明确实验研究目的明确实验研究目的n确定研究因素确定研究因素n选择研究对象选择研究对象n估计样本含量估计样本含量n确定实验结局和观确定实验结局和观察察n主要评价指标主要评价指标n干预措施：药物干预措施：药物、疗法、手段、疗法、手段n性质、强度和实性质、强度和实施方法施方法临床试验设计212.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计n明确实验研究目的明确实验研究目的n确定研究因素确定研究因素n选择研究对象选
11、择研究对象n估计样本含量估计样本含量n确定实验结局和观确定实验结局和观察察n主要评价指标主要评价指标n统一、明确的统一、明确的入入选条件选条件和和排除标排除标准准n干预试验必须证干预试验必须证实确属对人体无实确属对人体无害害n研究对象需症状研究对象需症状、体征明显，配、体征明显，配合，依从性好合，依从性好n特殊人群（老弱特殊人群（老弱幼孕）应排除幼孕）应排除临床试验设计222.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计n明确实验研究目的明确实验研究目的n确定研究因素确定研究因素n选择研究对象选择研究对象n估计样本含量估计样本含量n确定实验结局和观确定实验结局和观察察n主要评价指标主要评价指标n选
12、择研究对象的选择研究对象的主要原则主要原则n代表性代表性n诊断标准诊断标准n其他要点其他要点n设立对照组设立对照组临床试验设计232.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计n明确实验研究目的明确实验研究目的n确定研究因素确定研究因素n选择研究对象选择研究对象n估计样本含量估计样本含量n确定实验结局和观确定实验结局和观察察n主要评价指标主要评价指标n研究因素的有效研究因素的有效率和研究疾病的率和研究疾病的发生率发生率n以往研究结果以往研究结果n预试验预试验nI I型错误型错误(a)(a)的概率的概率nII II型错误型错误(b)(b)的概率的概率n单双侧检验单双侧检验n分组数量分组数量=0.0
13、1所需样本所需样本量大于量大于=0.05=0.10所需样本所需样本量大于量大于=0.20单侧检验所需样本单侧检验所需样本量比双侧检验少量比双侧检验少分组数量越多所需分组数量越多所需样本量越大样本量越大临床试验设计临床试验设计 n非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等 221222111112PPPPPPZPPZN 24临床试验设计临床试验设计 n连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料 2222dZZN ：为估计的标准差；：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差：为两组主要评价指标均值之差25临床试验设
14、计262.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计n明确实验研究目的明确实验研究目的n确定研究因素确定研究因素n选择研究对象选择研究对象n估计样本含量估计样本含量n确定实验结局和观确定实验结局和观察察n主要评价指标主要评价指标n观察期限：观察期限：n药物预防试验药物预防试验n慢性病试验慢性病试验n结局变量：发病结局变量：发病率、死亡率、伤率、死亡率、伤残率等残率等n相关性相关性n特异性特异性n客观性客观性n真实性和可靠性真实性和可靠性临床试验设计272.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计n明确实验研究目的明确实验研究目的n确定研究因素确定研究因素n选择研究对象选择研究对象n估计样本含量估
15、计样本含量n确定实验结局和观确定实验结局和观察察n主要评价指标主要评价指标v计数指标计数指标v评价治疗措施评价治疗措施v有效率有效率v治愈率治愈率v病死率病死率v生存率生存率v复发率复发率v评价预防措施评价预防措施v抗体阳性率抗体阳性率v保护率保护率v效果指数效果指数v发病率发病率v感染率感染率计量指标计量指标v治疗措施治疗措施血压血压胆固醇胆固醇v预防措施预防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度效应指标效应指标临床试验设计28有效率（有效率（effectiverate）%100治疗的总例数治疗有效例数有效率效果指数效果指数(indexofeffectiveness,IE)率或死亡实验组发病率
16、或死亡对照组发病效果指数)()(保护率保护率（protectiverate，PR）%100)()()(率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率治疗有效例数应包括治疗有效例数应包括治愈治愈人数和人数和好转好转人数人数临床试验设计29资料的整理临床试验设计30中间结局变量中间结局变量n慢性非传染性疾病评价指标常用慢性非传染性疾病评价指标常用n人群知识、态度、行为的改变人群知识、态度、行为的改变n行为危险因素的变化行为危险因素的变化n生存质量的变化生存质量的变化n干预投入、产出效果评价干预投入、产出效果评价临床试验设计31n美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血美国人群中血清
17、胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。而且需要人群的大力配合。n在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。，就可以降低人群中疾病的发病率。n由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因
18、此社区由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用试验经常用中间结局的指标中间结局的指标来评估危险因素暴露来评估危险因素暴露水平是否降低。水平是否降低。临床试验设计2.3 2.3 临床试验分期临床试验分期nPre-clinical studiesPre-clinical studiesnIn vitro In vitro(test tube)(test tube)nIn vivo In vivo(animal)(animal)n获得初步的功效，毒性和药物动力获得初步的功效，毒性和药物动力学信息学信息32临床试验设计2.3 2.3 临床试验分期临床试验分期nPhase 0 Phase 0
19、 微剂量，微剂量，10-1510-15志愿者志愿者nPhase I 20-50 Phase I 20-50 耐受与代谢耐受与代谢nPhase II RCTPhase II RCT，20-300 20-300 疗效与安全性疗效与安全性nIIA IIA 评价需要的剂量评价需要的剂量nIIB IIB 评价某种剂量的功效评价某种剂量的功效nPhase III RCTPhase III RCT，多中心试验，多中心试验 300-3000300-3000nPhase IV Phase IV 上市后监测试验：药物警戒上市后监测试验：药物警戒33临床试验设计343.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则n随机
20、化随机化n对照对照n盲法盲法n随机化的概念包括两个方随机化的概念包括两个方面的内容：面的内容：n随机抽样随机抽样，是指每个个体，是指每个个体都有同等的机会被抽取作都有同等的机会被抽取作为研究对象；为研究对象；n随机分组随机分组，即所有的研究，即所有的研究对象都有同等的概率被分对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。到试验组或对照组。临床试验设计353.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则n随机化随机化n对照对照n盲法盲法n随机化分组：是将研究对随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组有同等机会被分配
21、到各组中去，以平衡两组中已知中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免提高两组的可比性，避免造成偏倚。造成偏倚。临床试验设计363.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则n随机化随机化n对照对照n盲法盲法n分组原则分组原则n严格的随机化分组严格的随机化分组n两组的均衡性要好两组的均衡性要好n两组发现病例的方法、标准和措施两组发现病例的方法、标准和措施应一致应一致n研究者对两组的重视程度应一致研究者对两组的重视程度应一致n随机分组方法随机分组方法n简单随机分组简单随机分组 n分层随机分组分层随机分组n整群随机分组整群随机分组临床试验设计373.3.
22、临床实验的基本原则临床实验的基本原则n随机化随机化n对照对照n盲法盲法n目的是为了比较。目的是为了比较。n因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则n不能预知的结局不能预知的结局n安 慰 剂 效 应安 慰 剂 效 应(p l a c e b o(p l a c e b o effect)effect)n潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响n向均数回归向均数回归临床试验设计383.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则n随机化随机化n对照对照n盲法盲法n对照类型：对照类型：n有效对照有效对照 /标准疗法对照标准疗法对照n安慰剂对照安慰剂对照n自身对照自身对照*n交叉对照交叉对照临床试验设
23、计393.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则n随机化随机化n对照对照n盲法盲法n减少研究对象和研究者主减少研究对象和研究者主观因素的影响观因素的影响(信息偏倚信息偏倚)n单盲单盲n双盲双盲n三盲三盲临床试验设计例如：将例如：将10名研究对象随机分配到甲（实名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：取个位数字后，排列如下：编号1 23 4 5 6 7 8 910随机数字6 15 4 0 7 8 3 9 2所属组别40临床试验设计 安
24、慰剂对照安慰剂对照41临床试验设计42研究设研究设计者计者治疗收治疗收集分析集分析人员人员研究者研究者研究研究对象对象临床试验设计43单盲单盲(single blind)临床试验设计44双盲双盲(double blind)临床试验设计46盲法盲法(blinding)临床试验设计47开放试验开放试验(open trial)不可能实现不可能实现盲法盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育临床试验设计降压药降压药高血压病人高血压病人血压值血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应三要素：三要素：1.处理因素；处理因素；2.受试对象；受试对象；3.实验效应实验效应其他因素其他因素其他效
25、应其他效应48临床试验设计 处理因素(study factor，treatment)例：药剂、手术方法、毒物n抓住主要处理因素n区分处理与非处理因素n处理因素必须标准化49临床试验设计受试对象(study subjects)动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养 病例的选择：纳入标准、剔除标准50临床试验设计 实验效应(experimental effect)处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。51临床试验设计525.5.伦理道德问题伦理道德问题n研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据科学性原则科学性原则n公平选择研究对象公平选择研究对象
26、公正与公益原则公正与公益原则 n获得社区的知情同意获得社区的知情同意知情同意原则知情同意原则 n对照组的选择和对照组的选择和“善后善后”处理处理n较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。况来确定。v有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。象造成机体或心理上的伤害。
27、v公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。不应在研究成果等利益方面发生冲突。研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果性及可获得的结果临床试验设计临床试验在中国临床试验在中国机遇机遇n大量的病例大量的病例n低廉的费用低廉的费用n市场化趋势市场化趋势n个体化用药个体化用药n政府的监管政府的监管53临床试验设计大量的病例大量的病例n1313亿人口中亿人口中n
28、2.52.5亿人口享有医疗保险亿人口享有医疗保险n2.52.5亿人口享有部分医疗保险亿人口享有部分医疗保险n8 8亿人口不享有医疗保险亿人口不享有医疗保险n大部分人是大部分人是“treatment nave treatment nave”54临床试验设计大量的病例大量的病例n肿瘤流行肿瘤流行55发病率发病率（/10万）万）数量数量肺癌67.5877500胃癌M:39.2 F:19.1378000肝癌M:35 F:9.7290550结肠癌M:22 F:12221000乳腺癌F:13.3172000宫颈癌F:12.3159900临床试验设计低廉的费用低廉的费用n每个病人的费用不到美国的每个病人的费
29、用不到美国的1/31/3n迅速的招募时间和投入生产节约大迅速的招募时间和投入生产节约大量的费用量的费用56临床试验设计市场化趋势市场化趋势n中国目前是世界第中国目前是世界第7 7大药品市场大药品市场n到到20102010年会是第年会是第5 5大市场大市场n到到20202020年会是第年会是第3 3大市场大市场n药品市场规模在可预测的未来，以药品市场规模在可预测的未来，以每年每年15%15%的速度递增的速度递增57临床试验设计思考题：思考题：n临床试验与前瞻性队列研究有何异临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？同点？n如何理解临床试验的原则？如何理解临床试验的原则？n临床实验设计的要素？临床实验设计的要素？58临床试验设计59临床试验设计
