1、ACEI在心力衰竭中的在心力衰竭中的临床应用与特点临床应用与特点 ACEI治疗心衰的主要机制 ACEI在心衰中的临床应用讨论内容心衰时神经激素的激活心脏损害心脏损害神经激素激活神经激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病进展疾病进展AngII：血管紧张素血管紧张素IIAldo：醛固酮醛固酮NE：去甲肾上腺素去甲肾上腺素ANP：心钠素心钠素RAAS：肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素醛固酮系统SNS：交感神经系统交感神经系统NP：利尿钠肽利尿钠肽BNP：脑钠素脑钠素祝善俊，徐成斌祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，北京：人民
2、军医出版社，2001，150.心力衰竭中神经激素激活的生物学效应血管紧血管紧张素张素II去甲肾上去甲肾上腺素腺素内皮素内皮素-1肿瘤坏死肿瘤坏死因子因子心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡+心肌细胞坏死心肌细胞坏死+心肌细胞肥大心肌细胞肥大+致命基因程序激活致命基因程序激活+细胞外基质改变细胞外基质改变+-肾上腺素受体失偶联肾上腺素受体失偶联-+-+=是是-=否否Mann DL,et al.Annu Rev Med.2002;53:59-74.Dzau V,Braunwald E.Am Heart J.1991;121:1244-1263.内皮功能紊乱和微血管疾病内皮功能紊乱和微血管疾病终末期微血管和心脏
3、疾病终末期微血管和心脏疾病神经激素激活神经激素激活死亡死亡冠状动脉疾病冠状动脉疾病心力衰竭心力衰竭左室重构左室重构心肌梗死心肌梗死动脉粥样硬化动脉粥样硬化和左室肥厚和左室肥厚危险因素危险因素 高脂血症高脂血症 高血压高血压 糖尿病糖尿病 吸烟吸烟 肥胖肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗神经激素在心血管事件链中的作用ACEI作用机制 近20年已确立了ACE抑制剂在慢性收缩性心力衰竭治疗的重要地位，该类药物的主要作用机制：（1）抑制RAS。（2）作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂-1 内皮细胞衍生收缩因子内皮细胞衍生收缩因子内皮素内皮素ACE抑制：重要
4、的双通道途径激肽原激肽原 血管紧张素原血管紧张素原激肽释放酶激肽释放酶 肾素肾素缓激肽缓激肽 血管紧张素血管紧张素IACE抑制抑制失活肽失活肽 血管紧张素血管紧张素II血管内皮细胞血管内皮细胞ACE抑制抑制ACEBrown NJ,et al.Circulation.1998;97:1411-1420.Kang PM,et al.Am Heart J.1994;127;1388-1401.组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物内皮细胞衍生舒张因子内皮细胞衍生舒张因子/NO前列环素前列环素ACE抑制剂对心衰的有利作用，缓激肽的加强可能和A作用的抑制同样重要很多（并非全部）实验性心衰模型，很多（并
5、非全部）实验性心衰模型，ACE抑制剂对心脏重抑制剂对心脏重塑和存活率的有利作用，未能在应用塑和存活率的有利作用，未能在应用AII受体拮抗剂时见到。受体拮抗剂时见到。如果同时给予激肽拮抗剂，此种如果同时给予激肽拮抗剂，此种ACE抑制剂的有利作用即抑制剂的有利作用即被对消。被对消。临床上，应用临床上，应用ACE抑制剂长期治疗时，虽不能使抑制剂长期治疗时，虽不能使AII持续降持续降低，但仍能产生长期效益。低，但仍能产生长期效益。ACE抑制剂的效益可被同时服用阿司匹林所减弱，后者能抑制剂的效益可被同时服用阿司匹林所减弱，后者能阻断激肽介导的前列腺素合成。阻断激肽介导的前列腺素合成。摘自摘自心脏病学实践
6、心脏病学实践2001缓激肽与ACE抑制3020100桡动脉直径的变化（）桡动脉直径的变化（）对照对照Icatibant*喹那普利喹那普利*缓激肽缓激肽2受体阻滞剂受体阻滞剂喹那普利喹那普利IcatibantP0.01P0.01P0.01Hornig B,et al.Circulation.1997;95:1115-1118.ACEI的循证医学研究 ACEI的临床应用指南 选择ACEI药物的原则ACEI在心衰中的临床应用介绍 以下药物治疗是建立在医师已对心衰进行诊断，并对具有液体潴留的患者已经给予利尿剂治疗的基础上 本讲座依据2002年1月中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会发表
7、的慢性收缩性心力衰竭治疗建议ACE抑制剂循证医学奠定了其作为心衰治疗的基石和首选药物的地位CONSENSUS I,SOLVD-治疗研究（SOLVD-T）以及对小型试验的荟萃研究均显示，ACE 抑制剂降低死亡率和住院率，对于轻、中、重度心力衰竭患者均有效，并改善患者NYHA分级和生活质量ATLAS 试验显示大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生作用更大。SAVE,AIRE 和 TRACE 显示 ACE抑制剂改善急性心梗后收缩功能障碍患者的生存率亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者。ACE抑制剂治疗心衰的随机对照试验抑制剂治疗
8、心衰的随机对照试验试验名称试验名称受试对象受试对象结果结果CONSENSUSI慢性心衰慢性心衰IV级级病死率降低病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰慢性心衰II-III级；级；EF35%病死率降低病死率降低16%V-HeFT II慢性心衰慢性心衰II-III级级病死率降低病死率降低28%SAVE无症状心肌梗塞后；无症状心肌梗塞后；EF40%病死率降低病死率降低19%SOLVD-P无症状无症状/；EF35%慢性心衰进展降低慢性心衰进展降低37%ACE抑制剂循证医学证据ACE抑制剂循证医学证据ACE抑制剂对32项试验的荟萃分析05101520253035404550危险度降低（）危险度降低（）心
9、衰死亡率心衰死亡率或住院率或住院率总死亡率总死亡率心衰死亡率心衰死亡率致命性致命性/非致非致命性心梗命性心梗0.00135%0.00123%0.00131%0.0420%Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.ACE抑制剂循证医学证据Asymptomatic Patients with EF225.2mol/L(3mg/dl)（3）高血钾症（5.5mmol/L）（4）低血压（收缩压90mmHg），低血压患者需经其他处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。慢性收缩性心力衰竭治疗建议慢性收缩性心力衰竭治疗建议对不良反应的处理：1低血压：（1）密切观
10、察下，坚持以极小剂量起始。（2）先停用利尿剂12天以减少患者对RAS的依赖性。首剂给药如果出现症状性低血压，重复给予同样剂量时不一定也会出现症状，只要没有明显的体液潴留现象，可减少利尿剂剂量或放宽盐的限制以减少对RAS的依赖性。多数患者经适当处理后仍适合接受ACE抑制剂长期治疗。2.肾功能恶化：减少利尿剂剂量，通常会改善肾功能，不需要停用ACE抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量，权衡利弊以“容忍”轻、中度氮质血症，维持ACE抑制剂治疗为宜。服药后1周应检查肾功能，尔后继续监测，如血清肌酐增高大于225.2 molL（3 mgdl），应停用ACE抑制剂。对不良反应的处理 3.高血钾：ACE
11、抑制剂阻止醛固酮合成而减少钾的丢失，心力衰竭患者可能发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生高钾血症。ACE抑制剂应用后1周应复查血钾，如血钾大于5.5 mmolL，应停用ACE抑制剂。4.咳嗽：ACE抑制剂引起的咳嗽特点为干咳，见于治疗开始的若干个月内，要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失，再用干咳重现，高度提示ACE抑制剂是引起咳嗽的原因。对咳嗽不严重可以耐受者，应鼓励其继续用ACE抑制剂。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用，并改用Ang受体拮抗剂。5血管性水肿：血管性水肿较为罕见（西拉普利拉雷米普利拉培哚普利
12、拉依那普利拉卡托普利放射性配子置换曲线10080604020010-12 10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6ACE抑制剂浓度(mol/l)配子与ACE的最大结合率（）注：将6种ACEI分别与已经和ACE结合的放射性配子竞争置换，所测得的放射性配子与ACE的结合率越低表明被某种ACEI置换出的配子越多，即此种ACEI与酶的结合率越高各种ACEI的组织亲和力不同喹那普利贝那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ.et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普
13、利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低临床上应选择高组织亲和力的ACEI贝那普利治疗充血性心力衰竭贝那普利治疗充血性心力衰竭明显改善运动耐量时间明显改善运动耐量时间 16名充血性心衰病人经贝那普利名充血性心衰病人经贝那普利 1-20mg/日治疗，在第日治疗，在第0周（基线值），周（基线值），4周，周，8周，周，12周时的运动耐量时间。周时的运动耐量时间。494558593604400500600周周04812*运动耐量时间（秒）运动耐量时间（秒）*与基线值比较，与基线值比较，p0.05Ribner,H.,al.Eru.Heart J.,9,Suppl.,1,Abstr.185
14、1,334(1988)113名慢性充血性心力衰竭病人，随机双盲接受贝那普利名慢性充血性心力衰竭病人，随机双盲接受贝那普利或卡托普利治疗或卡托普利治疗12周周,观察改善运动耐量情况。采用平板试验测量运动耐量时间。观察改善运动耐量情况。采用平板试验测量运动耐量时间。0204060801001201401604 周周8 周周12 周周贝那普利贝那普利 2-20mg,od卡托普利卡托普利 6.25-50mg,tid贝那普利治疗充血性心力衰竭贝那普利治疗充血性心力衰竭改善运动耐量时间略优于卡托普利改善运动耐量时间略优于卡托普利Taylor,S.,et al.J.Cardiol.,19(I),(Suppl
15、).),1-444(1990)(秒秒)贝那普利治疗充血性心力衰竭贝那普利治疗充血性心力衰竭患者症状和体征明显改善患者症状和体征明显改善0102030405060洛汀新洛汀新 n=114n=114安慰剂安慰剂 n=58n=58*p0.05,*p0.01,*p0.001%患者患者*Colfer,H.T.,et al.Amer.J.cardio.,70,354-358(1992)治疗第治疗第8周时，改善充血性心衰症状、体征和周时，改善充血性心衰症状、体征和NYHA分级的病人百分数分级的病人百分数。好转好转0102030疲乏疲乏罗音罗音水肿水肿劳力性呼吸困难劳力性呼吸困难NYHA分级分级恶化恶化*贝那
16、普利对心衰患者的疗效优于利尿剂贝那普利对心衰患者的疗效优于利尿剂0 05 51010151520201 12 23 34 40 05 5101015152020252530301 12 23 34 4NYHANYHA（纽约心脏协会）心功能分级纽约心脏协会）心功能分级患者数患者数(a)29例例NYHA II级、症状性中度心衰患者分别给予洛汀新级、症状性中度心衰患者分别给予洛汀新20mg/日日及双克及双克50mg/日维持剂量进行双盲交叉试验日维持剂量进行双盲交叉试验J.E.Nordrehaug,al.Journal of Internal Medicine 1992;231:589-594(b)贝
17、那普利贝那普利 n=17双氢克脲噻双氢克脲噻 n=11P=0.0004总总结结ACE抑制剂目前已确定是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。国际上所有的心衰治疗指南一致建议ACEI作为心衰的一线用药 2001心力衰竭评估和处理指南心力衰竭评估和处理指南美国心脏学会（美国心脏学会（ACC）/美国心脏协会（美国心脏协会（AHA）2001欧洲心脏病学会心力衰竭指南欧洲心脏病学会心力衰竭指南慢性收缩性心力衰竭治疗建议慢性收缩性心力衰竭治疗建议中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会会所谓标准治疗或常规治疗就是ACE抑制剂单用或加用利尿剂，NYHA心功能、级患者加用受体阻滞剂，地高辛可合用亦可不用。
