1、2022年10月20日星期四药物多中心临床试验黄药物多中心临床试验黄峻峻*一、大型临床试验的意义*二、大型临床试验的方法*三、大型临床试验设计原则*四、临床试验常用设计方案*五、大型临床试验的管理规范一、大型临床试验的意义一、大型临床试验的意义 1、限制和淘汰了某些疗效不肯、限制和淘汰了某些疗效不肯定或有害措施定或有害措施 SPRINT-2试验试验 未见硝苯地平对未见硝苯地平对AMI早期生存率及早期生存率及 再梗死益处再梗死益处 结果：限制硝苯地平在结果：限制硝苯地平在AMI中使用中使用 CAST试验试验 氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再长氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再长期期 用于抗室性心律失常的治
2、疗用于抗室性心律失常的治疗2、纠正小型试验的偏差、纠正小型试验的偏差 LIMIT-2试验试验 19871992年年 英国英国 累斯特累斯特 V MgSO4治疗治疗AMI 2316例例 28天病死率天病死率24%(P=0.04)ISIS-4试验试验（1994年）年）硫酸镁组硫酸镁组 对照组对照组 病例数病例数 27413 27411 病死率病死率 7.28%6.92%O 一些小型研究提示硝酸酯类一些小型研究提示硝酸酯类 对对AMI生存率有益生存率有益 ISIS-4 GISSI-3 结果正好相反结果正好相反 3、增加了对某些疾病和治增加了对某些疾病和治疗学的新认识疗学的新认识 80年代初期年代初期
3、 老年高血压无须治疗老年高血压无须治疗 1991年年 SHEP试验试验 （老年收缩期高血压试验）（老年收缩期高血压试验）治疗可治疗可脑卒中发生率脑卒中发生率 心血管总事件心血管总事件 治疗有益治疗有益4、提高临床医师科研能力、提高临床医师科研能力5、建立协作网，开展一系列临床试验、建立协作网，开展一系列临床试验 二、大型临床试验的方二、大型临床试验的方法法临床试验根据目的分为两种临床试验根据目的分为两种 一、治疗性试验一、治疗性试验 ISIS-3试验试验 GISSI-2试验试验 STOP试验试验二、预防性试验二、预防性试验 一级预防试验一级预防试验 美国医师健康试验美国医师健康试验 WOSCO
4、P试验试验 二级预防试验二级预防试验 MRFIT试验试验 4S试验试验 CARE试验试验 LIPID试验试验影响试验设计的因素影响试验设计的因素 1 研究对象研究对象 疾病类型疾病类型 入选标准入选标准 排除标准排除标准 确定样本量大小确定样本量大小 协作规模大小协作规模大小2、处理因素处理因素 指外部施加的因素指外部施加的因素 药物、手术、疗法药物、手术、疗法 非处理因素如年龄、性别、非处理因素如年龄、性别、饮食、心理状况要尽量加以控制饮食、心理状况要尽量加以控制 使两组均衡、可比使两组均衡、可比 处理因素须标准化处理因素须标准化 同一批号药物同一批号药物 早期、后期手术熟练程度应一致早期、
5、后期手术熟练程度应一致 化学检测稳定化学检测稳定3、实验效应指标：、实验效应指标：选作临床试验的指标应具备条件：选作临床试验的指标应具备条件：（1）相关性）相关性 起码条件起码条件 选择特异性指标选择特异性指标反映本质反映本质 （2）客观性和稳定性）客观性和稳定性 分为客观和主观两种分为客观和主观两种 定量指标定量指标客观客观 定性指标（回答或主诉）定性指标（回答或主诉）可能客观可能客观 可能主观偏见可能主观偏见三、大型临床试验设计原三、大型临床试验设计原则则1、代表性、代表性 试验对象选择应符合统计学中试验对象选择应符合统计学中 样本符合总体规律的原则样本符合总体规律的原则 不同性别不同性别
6、 不同年龄不同年龄 不同程度的病情不同程度的病情 2、对照、对照 设立严格对照设立严格对照 对照方式对照方式 （1）安慰剂对照）安慰剂对照 适用条件适用条件 试验疾病尚无效果较好的药物试验疾病尚无效果较好的药物，短期不用药对病情影响不大短期不用药对病情影响不大 （2）标准对照）标准对照 （3）相互对照）相互对照 2个或几个试验组相互对照，个或几个试验组相互对照，如几种药物，对比疗效如几种药物，对比疗效 （4）自身对照）自身对照3、随机性、随机性 （1）简单随机）简单随机 （2）区间随机）区间随机 按试验对象入选先后，分成若干例数按试验对象入选先后，分成若干例数 相等之区间相等之区间 再将每个区
7、组内的对象作随机化分组再将每个区组内的对象作随机化分组 试验组和对照组相等，又经随机试验组和对照组相等，又经随机 （3）分层随机）分层随机 （4）重复性）重复性(5)盲法盲法 可提高测量之客观性可提高测量之客观性 单盲单盲 病人不知病人不知 双盲双盲 病人、医师均不知病人、医师均不知 三盲三盲 评价结果人员也不知，评价结果人员也不知，不利于保证病人安全不利于保证病人安全 非盲法非盲法 外科手术治疗外科手术治疗 改变病人危险因素、生活习惯改变病人危险因素、生活习惯 其他：如溶栓治疗其他：如溶栓治疗四、临床试验常用设计方案四、临床试验常用设计方案一、平行对照试验一、平行对照试验 每例均随机分配，只
8、接受一种处理因素。每例均随机分配，只接受一种处理因素。（1）完全随机对照试验）完全随机对照试验 又称单因素设计，最为常用又称单因素设计，最为常用 研究对象随机分至各组研究对象随机分至各组 每例只接受一种处理每例只接受一种处理（2）随机配比设计）随机配比设计 试验对象按某些特征或条件配成对子试验对象按某些特征或条件配成对子，减少实验误差，提高效率减少实验误差，提高效率 配比的主要条件是：配比的主要条件是：对试验结果有影响之非处理因素对试验结果有影响之非处理因素 性别、年龄、病情轻重性别、年龄、病情轻重（3）分层随机设计）分层随机设计 先对那些与疾病预后有密切关先对那些与疾病预后有密切关系的非处理
9、因素作分层，再根据对比系的非处理因素作分层，再根据对比组的多少决定每层的病例数，最后作组的多少决定每层的病例数，最后作随机分配。随机分配。（4）析因试验设计）析因试验设计 适用于多个因素不同水平的平行对照试验适用于多个因素不同水平的平行对照试验 优点：同一试验解决不止一个问题优点：同一试验解决不止一个问题 较难开展较难开展 适用情况：适用情况：同时研究多种不同的治疗或措施同时研究多种不同的治疗或措施 多种治疗可以合并使用，多种治疗可以合并使用，毒性作用危险极小毒性作用危险极小 不同治疗的作用机理不同，不同治疗的作用机理不同，每种可以有不同结局或终点每种可以有不同结局或终点 治疗组合的交互影响慨
10、率较小治疗组合的交互影响慨率较小二、交叉对照试验二、交叉对照试验 又称轮换试验又称轮换试验 是在自身前后对照与随机对照试验基础是在自身前后对照与随机对照试验基础上发展而成的设计试验上发展而成的设计试验 每例可接受每例可接受22种以上处理因素种以上处理因素EWPHEEWPHE试验试验 （欧洲工作组关于老年高血压研究）（欧洲工作组关于老年高血压研究）安慰剂对照、双盲、分层随机试验安慰剂对照、双盲、分层随机试验 患者患者6060岁岁 按性别（男、女）分为按性别（男、女）分为2 2层层 按年龄（按年龄（7070岁、岁、7070岁）分为岁）分为2 2层层 按有无心血管并发症按有无心血管并发症 分为分为2
11、 2层层 2 22 22=82=8个亚层个亚层美国医生健康研究美国医生健康研究 使用阿司匹林、使用阿司匹林、胡萝卜素预防心血管胡萝卜素预防心血管病和减低癌症发生率之一级预防试验病和减低癌症发生率之一级预防试验 2 22 2析因设计析因设计 随机对照随机对照设计特点：设计特点：双盲双盲 一级预防一级预防 2207122071例均匀分成例均匀分成4 4组组 隔日服用阿司匹林或其安慰剂隔日服用阿司匹林或其安慰剂 隔日服用隔日服用胡萝卜素或其安慰剂胡萝卜素或其安慰剂 入选阶段入选阶段 所有病例服上述二种药物，所有病例服上述二种药物，有副作用或顺从性差者被剔除有副作用或顺从性差者被剔除 终点终点 心血管
12、死亡心血管死亡服阿司匹林及安慰剂服阿司匹林及安慰剂 癌症死亡癌症死亡服服胡萝卜素及安慰剂胡萝卜素及安慰剂ISIS-3ISIS-3试验试验（第三次国际心肌梗死生存研究）（第三次国际心肌梗死生存研究）分析比较分析比较SKSK、t-PAt-PA及及APSACAPSAC 三种溶栓剂之疗效三种溶栓剂之疗效分析比较阿司匹林与阿司匹林加肝素两种分析比较阿司匹林与阿司匹林加肝素两种抗血栓治疗的疗效抗血栓治疗的疗效6 6种疗法（种疗法（3 32 2）的析因设计）的析因设计A A、B B、C 3C 3个亚组间比较溶栓剂疗效个亚组间比较溶栓剂疗效 第一、二亚组间比较阿司匹林和阿司匹第一、二亚组间比较阿司匹林和阿司匹
13、林加肝素的抗凝疗效林加肝素的抗凝疗效五、大型临床试验的管理规范五、大型临床试验的管理规范1 1试验方案设计试验方案设计 目的目的 主要终点主要终点 入选、排除标准入选、排除标准 治疗方法治疗方法 随访方法随访方法 编制研究工作手册编制研究工作手册 印制病例报告表格等印制病例报告表格等2 2、人员培训、人员培训 各地研究负责人、协调员培训各地研究负责人、协调员培训 协作会议、总结会议、情况交流、协作会议、总结会议、情况交流、定期出版物定期出版物3 3、组织机构、组织机构 领导管理委员会领导管理委员会 监测委员会监测委员会 终点事件评估委员会终点事件评估委员会 国际合作中心国际合作中心 资料组资料
14、组 统计组统计组 药品组药品组 4 4、强调随机对照、强调随机对照 5 5、保持盲法、保持盲法 试验药品和安慰剂一样试验药品和安慰剂一样 6 6、药品管理、药品管理 妥善保存妥善保存 发放、回收有记录发放、回收有记录 妥善处理剩余药品妥善处理剩余药品7 7、伦理道德、伦理道德 知情同意书知情同意书 地区伦理委员会审查通过地区伦理委员会审查通过 受试者自由退出受试者自由退出8 8、资料管理、资料管理9 9、定期监测资料、定期监测资料 每年一次每年一次1010、评估终点事件、评估终点事件 11 11、质量控制、质量控制 定期公布研究质量报告定期公布研究质量报告 表格迟到率表格迟到率 永久中止治疗率永久中止治疗率 依从性依从性 随访率随访率1212、监查员职责、监查员职责 到所有中心监查至少到所有中心监查至少1 1次次/年年 了解进度、发现问题、及时指导了解进度、发现问题、及时指导1313、统计分析、统计分析 14 14、总结报告、总结报告
