1、开放、单组、多中心、开放、单组、多中心、期、期、52周临床研究评估替比夫定周临床研究评估替比夫定600mg片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性研究药物简介替比夫定（替比夫定（-L-2-L-2-脱氧胸腺嘧啶核苷）是一种合成的脱氧胸腺核脱氧胸腺嘧啶核苷）是一种合成的脱氧胸腺核苷类似物，在体外具有特异、强效地抑制苷类似物，在体外具有特异、强效地抑制HBVHBV复制的作用。临床前研复制的作用。临床前研究没有显示致畸、致突变或损害生育力的作用。究没有显示致畸、致突变或损害生育力的作用。目前为止临床研究已经显示替比夫定使用安全且耐受性较好。在临床目前为止临床
2、研究已经显示替比夫定使用安全且耐受性较好。在临床研究中观察到的主要安全性结果是血清肌酸激酶（研究中观察到的主要安全性结果是血清肌酸激酶（CKCK）水平升高的现）水平升高的现象，大多数象，大多数3434级升高是无症状的，并在下一次随访中降低至级升高是无症状的，并在下一次随访中降低至1212级或级或自然恢复至正常水平。极少有因为自然恢复至正常水平。极少有因为CKCK水平升高而中断或终止治疗的。水平升高而中断或终止治疗的。到目前为止全世界到目前为止全世界7070多个国家或地区都已经批准将替比夫定作为多个国家或地区都已经批准将替比夫定作为CHBCHB的治疗药物，包括美国、加拿大、欧盟、瑞士、中国、韩国
3、、印度、的治疗药物，包括美国、加拿大、欧盟、瑞士、中国、韩国、印度、巴西等等。巴西等等。素比伏临床前动物实验显示其是同类药物中唯一一个未显示致畸致癌素比伏临床前动物实验显示其是同类药物中唯一一个未显示致畸致癌致突变和线粒体毒性的药物。在美国致突变和线粒体毒性的药物。在美国FDA FDA 批准的核苷类似物中，素比批准的核苷类似物中，素比伏是唯一一个妊娠伏是唯一一个妊娠B B级的药物。级的药物。研究宗旨与目的本研究宗旨为，在中国成人HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者中，进一步观察使用替比夫定600mg片剂的疗效和安全性。本研究的主要目的是通过第52周达到HBV NDA300copies/mL的患
4、者百分比来评估替比夫定的抗病毒疗效。次要研究目的：1.评估第24周达到HBV NDA300copies/mL的患者百分比。2.评估HBV NDA在第12、24、36和52周较基线的平均下降值。3.在基线HBeAg阳性人群中，评估第52周达到HBeAg转阴/血清转换的患者百分比。4.评估基线ALT升高的患者在第24周和52周ALT恢复正常（复常）的百分比。5.评估第52周达到HBsAg转阴/血清转换的患者百分比。6.评估在第52周出现病毒突破的患者百分比。7.评估治疗中出现的、与病毒突破有关、经基因分析证实的52周病毒耐药的患者百分比。8.评估第52周的安全性指标，包括临床不良事件、异常的实验室
5、检查分级情况。研究设计本研究是一个开放、单组、多中心、开放、单组、多中心、期、期、52周的临床研究。周的临床研究。研究人群将由一组具有代表性的肝功能代偿、研究人群将由一组具有代表性的肝功能代偿、HBeAg阳性/阴性、慢性乙型肝炎中国成年患者组成。预计在中国的40-50个中心进行本项多中心研究。计划有2200名肝功能代偿的、HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎门诊患者入组。入选标准：1.16到25岁（含），男女不限。2.患者具有慢性乙型肝炎，满足以下所有条件：筛选访视并且至少六个月前的血清HBsAg均为阳性。筛选访视时在中心实验室测定血清HBV DNA水平：HBeAg阳性患者105copies/mL
6、；HBeAg阴性患者104copies/mL；筛选访视时ALT 1.3ULN并且10ULN（并需排除药物、饮酒等 非HBV因素对ALT的影响）3.患者自愿并能够遵守研究药物的服用要求和所有其他的研究要求。4.患者自愿并能够提供参加研究的书面知情同意书。全国46中心，本中心新疆医科大学第一附属医院作为其中的第45个中心。实验入组病例为 67例，其中完成52周随访患者共计44例。HBeAg阳性患者35名，HBeAg阴性患者9名。试验研究试验研究HBeAg 阳性慢性乙型肝炎代偿期肝病HBeAg阳性患者105copies/mL；HBeAg阴性患者104copies/mL（Cobas Amplicor
7、PCR检测）ALT 1.3 xULN 和 10 xULN基线活检结果符合慢性乙型肝炎的诊断24周周初步分析初步分析 一个治疗组一个治疗组52周周最终分析最终分析Lai CL,and others.Abstract 91.AASLD 2006.治疗基线特征治疗基线特征 替比夫定替比夫定n 44平均年龄平均年龄(范围范围)37(20-60)男性男性%73平均体重平均体重(范围范围)70(50-85)HBV DNA均值均值(log10)1010HBV DNA 中位数中位数(log10)ALT 平均值平均值 IU/L 142.54 24周时周时PCR检测不到率检测不到率24周时所有患者达到HBV ND
8、A300copies/mL的百分比，PCR检测不到Cobas Amplicor PCR，300copies/mlHBV DNA较基线平均下降值2log1012周24周36周52周4log105log105log10开放、单组、多中心、期、52周的临床研究新疆中心（试验组）：N=4424周初步分析，52周最终分析7.5HBeAg 血清学转换(%)替比夫定治疗替比夫定治疗52周周30%患者获得患者获得HBeAg血清转换血清转换基线基线ALT2ULN,替比夫定治疗替比夫定治疗52周周30%患者患者ALT恢复正常恢复正常基线基线ALT2ULN,ALT复常率(%)替比夫定治疗52周时的病毒学突破率 3%
9、2%0%10%20%35%40%24周周52周周HBV DNA HBV DNA 突破率（突破率（%）n=44 DNA 检测不到检测不到（3年）年）?%耐药耐药*（3年）年）71%24周周HBV DNA检测不到检测不到(300copies/mL,HBeAg阴性患者:治疗24周早期强效抑制病毒?%ALT 复常复常（3年）年）替比夫定治疗替比夫定治疗HBeAg-患者患者 DNA 检测不到检测不到（3年）年）?%耐药耐药（3年）年）33.3%24周周HBV DNA检测不到检测不到(300copies/mL,?%累计累计HBeAg 血清学转换血清学转换（3年）年）HBeAg阳性患者:治疗24周早期强效抑
10、制病毒?%ALT 复常复常（3年）年）替比夫定治疗替比夫定治疗HBeAg+患者患者总结:替比夫定治疗让更多患者获得满意的治疗终点 替比夫定治疗替比夫定治疗1年年33.3%HBeAg阳性患者与阳性患者与71%HBeAg阴性患者阴性患者 HBV DNA阴阴转转累计累计HBeAg 血清学转换率为血清学转换率为50%替比夫定停药后随访替比夫定停药后随访24周周90%患者维持血清学转换患者维持血清学转换对于以下患者，替比夫定疗效可进一步优化对于以下患者，替比夫定疗效可进一步优化HBeAg阳性患者阳性患者：基线：基线 ALT2ULN且且DNA 9log HBeAg阴性患者：阴性患者：基线基线 DNA4 l
11、og10 copies/mLor 2000 IU/mL完全应答完全应答HBV DNA 300 copies/mL or 60 IU/mL部分应答部分应答HBV DNA 3004 log10 copies/mLor 602000 IU/mL 24周周:早期疗效预测早期疗效预测Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2007;5:890-97.12周周:原发性无应答评估原发性无应答评估初始治疗初始治疗患者临床结局患者临床结局如何进一步提高替比夫定治疗疗效?患者情况患者情况HBV DNA 水平ALT 水平HBeAg情况HBV 基因型 年龄/性别肝脏组织学
12、治疗前应答治疗前应答预测因素预测因素Kau A,et al.J Hepatol.2008:49;636653.Zeuzem S,et al.Journal of Hepatology.2009;51:11-20.治疗策略治疗策略治疗中应答治疗中应答预测因素预测因素HBV DNA 抑制 情况持续持续HBV DNAHBV DNA抑制抑制HBeAgHBeAg血清学转换血清学转换组织学改善组织学改善预防肝硬化与肝预防肝硬化与肝细胞癌细胞癌患者临床结局患者临床结局如何进一步优化替比夫定治疗疗效?持续持续HBV DNA抑制抑制HBeAg血清学转换血清学转换组织学改善组织学改善预防肝硬化与肝细胞癌预防肝硬化
13、与肝细胞癌患者情况患者情况HBV DNA 水平水平ALT 水平水平HBeAg情况情况HBV 基因型基因型 年龄年龄/性别性别肝脏组织学肝脏组织学治疗前应答治疗前应答预测因素预测因素Kau A,et al.J Hepatol.2008:49;636653;Zeuzem S,et al.J Hepatol.2009;In Press.替比夫定治疗能让患者获得满意的治疗终点组织学改善组织学改善肝硬化肝硬化,HCC 和死亡下降和死亡下降血清学应答血清学应答 HBeAg 转阴转阴 HBeAg 血清学转换血清学转换 HBsAg 转阴和血清转换转阴和血清转换Liaw YF et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531Eun,J.et al,AASLD 2007,Abstract#961.Niederau C.et al,N Engl J Med.May 1996;Vol 334,No.22:1422-1427.生化和肝功能检测改善生化和肝功能检测改善 ALT 胆红素胆红素,INR,白蛋白白蛋白病毒学应答病毒学应答 HBV DNA cccDNADNA抑制和抑制和HBeAg血清学转换后结果血清学转换后结果
