1、细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）变化思考变化思考1细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)血液科病人真菌管理的系统策略血液科病人真菌管理的系统策略鉴于血液病鉴于血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订版）已经发表，关于恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订版）已经发表，关于IFD诊断和治疗策略的标准，也参考了新版指南的标准来定义诊断和治疗策略的标准，也参考了新版指南的标准来定义预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动真菌学证据真菌学证据临床放射学
2、证临床放射学证据据目标治疗目标治疗2细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1：新诊断分类新诊断分类2010版指南版指南2013版指南版指南确诊确诊(proven)确诊确诊(proven)临床诊断临床诊断(probable)临床诊断临床诊断(probable)拟诊拟诊(possible)拟诊拟诊(possible)未确定未确定(undefined)修订修订2010版指南版指南2013版指南版指南1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）3细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南
3、变化下思考)血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1：临床诊断临床诊断IFD2010版指南版指南2013版指南版指南.至少1条主要标准 或或 至少2条次要标准.（不再分主要标准及次要标准）（不再分主要标准及次要标准）.宿主因素宿主因素临床标准临床标准宿主因素宿主因素微生物标准微生物标准临床标准临床标准微生物标准微生物标准修订修订2010版指南版指南2013版指南版指南1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）4细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)2010版指南版指南2013版指南版指南宿主因素宿主因素临床标准
4、临床标准宿主因素宿主因素微生物标准微生物标准宿主因素宿主因素临床标准临床标准修订修订仅宿主因素仅宿主因素+微生物标准，缺乏临床微生物标准，缺乏临床标准者标准者 =“=“未确定未确定IFD”IFD”1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1 1：拟诊拟诊IFD5细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)确诊仍基于组织病理或无菌部位培养“临床诊断”及“拟诊”标准更为严格，存在真菌病的可靠性提高“临床标准”：取消次要标准；取消“发热”作为临床标准；强调“特异性临床表现”在诊断中的作
5、用 单纯病原学证据不足以支持存在侵袭性疾病1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1 1：诊断标准的重要变化诊断标准的重要变化6细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)不符合EORTC标准（确诊、临床诊断、拟诊）不能除外存在侵袭性真菌病 存在“灰色地带”：未确定IFD EORTC标准主要指导临床试验，不适用于指导临床实践确诊确诊 临床诊断临床诊断 拟诊拟诊IFD 未确定未确定IFD 无无IFDGrey zone：未确定未确定IFD1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第
6、四次修订）血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1 1：未确定未确定IFD的意义的意义7细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)定义：具有至少一条发生IFD的宿主因素，但又不能满足确诊、临床诊断及拟诊IFD的标准 不能否定也不能肯定存在IFD，随着新的证据出现，可能重新被划分为IFD或无IFD 确诊、临床诊断、拟诊的可靠性已经较好，将来探讨新的诊断方法将主要集中在未确定IFD人群修订修订1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（
7、第四次修订）1：未确定未确定IFD的意义的意义8细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)2008possibleprobableprovenotherRetrospective analysis of 589 episodes in 325 patients2002 criteria:IA=175 cases(30%)2008 criteria:IA=38 cases(6.45%)2002possibleprobableprovenTsitsikas AD et al.Med Mycol 2012;50:538-542EORTC新诊断标准对新诊断标准对IFD诊断的影响诊断的影响EOR
8、TC2008EORTC2008版版 v.s EORTC 2002v.s EORTC 2002版版 ：回顾性分析了回顾性分析了2005-20092005-2009年间，血液肿瘤患者的年间，血液肿瘤患者的589589次高危病程，分别采用次高危病程，分别采用EORTC2002EORTC2002及及20082008标标准进行准进行IFDIFD（IAIA）的分级诊断。）的分级诊断。9细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防-影像学指征&临床症状无真菌检测结果阴性IFD的临床证据无IFI的真菌学检测证据无预防：预防：发生在所有症状产生之前的治疗手段发生在所有症状产生之前的治疗手段1.Ma
9、ertens J,Nucci M&J P Donnelly.Haematologica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）对具有发生对具有发生IFD高危因素的患者，在未出现任何高危因素的患者，在未出现任何症状及指征前，仍预先应用抗真菌药物以预防真症状及指征前，仍预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生菌感染的发生210细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)何为合理的预防？何为合理的预防？发病率较高 一旦发生，结果非常严重 发病后所需的治疗费用远高于预防所需费用 存在价格合理，耐受性好，有效并安全的预防药物 耐药风险低11细化侵袭性真菌感染
10、患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防经验治疗经验治疗-影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热真菌检测结果阴性阴性IFD的临床证据无无IFI的真菌学检测证据无无经验治疗：经验治疗：通常只有持续粒缺伴发热临床症状通常只有持续粒缺伴发热临床症状经验性治疗指广谱抗生素治疗经验性治疗指广谱抗生素治疗47 d无效的持无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但菌有效但37 d后再次出现发热时，给予的抗后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据学证据21.Maertens J,Nucci M&
11、J P Donnelly.Haematologica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）12细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例1 1：简要病史简要病史 患者，男，27岁，因“确诊复发难治性急淋白血病1月余，返院化疗”住院。诊断：急性淋巴细胞性白血病（B细胞性，复发，BCR/ABL P190阳性）患者入院后予以CAT方案化疗。13细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例1 1：病情变化病情变化 患者入院化疗2日后出现发热，已持续5日，最高至40.2，予碳氢酶烯类抗生素等抗细菌治疗无明显效果。胸部CT：未见明显
12、异常。血常规：中性粒细胞绝对值：0.1109/L。GM试验：阴性。思考？该患者是否应启动经验性抗真菌治疗？应该采用哪种治疗药物？14细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)CAESAR study7.1%8.6%84.3%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%Target therapy Pre-emptiveEmpiric单药治疗 96%联合治疗4%CAESAR-chemotherapyCAESAR-HSCT起始治疗单药治疗 94%联合治疗6%起始治疗4.5%13.6%82.0%0.0%10.0%20.0%30.0%40.
13、0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%TargetPre-Empiric95%的患者起始使用单药治疗，80%以上采取经验治疗的策略，无论是化疗患者还是移植患者目标治疗 抢先治疗 经验治疗目标治疗 抢先治疗 经验治疗CAESAR研究：研究：80%以上血液患者采取经验性治疗以上血液患者采取经验性治疗15细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中重要的意义在于：重要的意义在于：“争取时间争取时间”定义：以发热为主要依据：使用广谱抗生素治疗3-7天后持续性的(或 周期性的)中性粒细胞减少伴发热经验性治疗的核心价值就
14、是争取时间，挽救生命。在进行经验性治疗的同时进行诊断如果诊断是真菌感染，就需要根据患者情况考虑是继续初始治疗还是换其他抗真菌药，在治疗第7天评估疗效如果不能诊断真菌感染，就需要重新评估患者整体抗感染方案（细菌，其它复合真菌感染或新的真菌感染，病毒等）Agrawal S et al.J.Antimicrob.Chemother.2011;66:i45-i5316细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例1 1：治疗经过治疗经过 该患者予以卡泊芬净治疗（首日70mg IV,继以50mg/d IV)予以卡泊芬净3天后，体温恢复至正常，无咳嗽咳痰，血常规较前无明显变化 患者在治疗过程中
15、均未出现寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻等不良反应，患者在治疗期间的谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)均正常17细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)ECIL-4 对于经验性治疗的用药推荐对于经验性治疗的用药推荐Antifungal agentDaily doseLevel of recommendationCDC grading level of evidence forEfficacySafetyAmpho B deoxy0.5-1 mg/kg ivDIILiposomal AmB3 mg/kg ivAIIABLC5 mg/kg ivBIIABCD4 mg/kg ivBIIF
16、luconazole400 mg iv CIIItraconazole200 mg ivBIIVoriconazole2 x 3 mg/kg ivBIICaspofungin50 mgAIIMicafungin100 mgBIIIIMaertens J et al.Bone Marrow Transpl.2011:46:709-718 18细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)ECIL-4：科赛斯是经验性治疗的科赛斯是经验性治疗的A级用药推荐级用药推荐Antifungal agentDaily doseLevel of recommendationCDC grading level
17、 of evidence forEfficacySafetyLiposomal AmB3 mg/kg ivAIICaspofungin50 mg ivAIIMaertens J et al.Bone Marrow Transpl.2011:46:709-718 19细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)RCT研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效与研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效与L-AMB相当，安全性和耐受性更佳相当，安全性和耐受性更佳Walsh TJ,et al.N Engl J Med.2004 Sep 30;351(14):1391-402.数据显示，卡泊芬净比L-AmB治疗
18、的患者在以下三个方面具有更好的结果：治疗后至少7天的生存期、成功治疗基线真菌感染和无过早停药而中断研究。20细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)OR1代表AmB获益J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 1:i2535一项对所有的系统性抗真菌药物一项对所有的系统性抗真菌药物RCT进行的进行的meta分析。药物包括分析。药物包括AMB所有剂型、伊曲康唑、所有剂型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。共有伏立康唑和卡泊芬净。共有7项设计良好的多中心项设计良好的多中心RCT进行了经验治疗生存获益的进行了经验治疗生存获益的meta分析分析Meta分析证实：卡泊
19、芬净用于经验性治疗，是唯一优分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一优于两性霉素于两性霉素B显著提高患者生存期的药物显著提高患者生存期的药物21细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)系统性抗真菌药物对肝脏的影响系统性抗真菌药物对肝脏的影响因肝酶升高导致治疗中断的比例比例最高的药物为米卡芬净，比例最低为卡泊芬净 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010,54(6):240924191989-2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净和伊曲康唑，比例最低为卡泊芬净00.511.5
20、22.53AmB(4775)Itra(293)Flu(692)Vori(881)CAS(1075)MIK(66)22细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1 1：经验性治疗药物推荐经验性治疗药物推荐 2010版指南2013版指南伊曲康唑两性霉素B卡泊芬净伏立康唑米卡芬净伊曲康唑卡泊芬净两性霉素B米卡芬净伏立康唑修订修订指南指南提高卡泊芬净提高卡泊芬净作为经验性治疗选择级别：根据国内外研究、指南作为经验性治疗选择级别：根据国内外研究、指南1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修
21、订）23细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动DE-I I影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无真菌检测结果阴性阴性生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无无无IFI的真菌学检测证据无无有有临床上存在这样一类病人，他们只临床上存在这样一类病人，他们只存在生物标记物或显微镜检查或痰存在生物标记物或显微镜检查或痰培养阳性结果，但无其它临床证据培养阳性结果，但无其它临床证据或影像学证据或影像学证据诊断驱动治疗：诊断驱动治疗：“未确定未确定”2 2类型类型I I患者患者1.Maertens J,Nucci M&J P Donnelly
22、.Haematologica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）24细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)PCR诊断证据驱动的治疗与经验性治疗的结果诊断证据驱动的治疗与经验性治疗的结果相比并无明显优势相比并无明显优势Hebart et al.Bone Marrow Transplant 2009;43:553-561.异体移植病人氟康唑预防经验性治疗N=207持续粒缺伴发热120小时或胸片阴影“PCR-基础的真菌治疗”N=196一次PCR阳性或者持续粒缺伴发热120小时或者胸片阴影Liposomal AmB 3 mg/kgLiposom
23、al AmB 3 mg/kg76 of 207(36.7%)发热 58%胸片阴影 23%Proven/Probable IFI：8.2%112 of 196(57.1%)PCR阳性50%发热 27%胸片阴影 13%Proven/Probable IFI:8.2%P0.0001在在100100天的天的IFIIFI发生率和发生率和生存率，两生存率，两组没有差异组没有差异25细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动DE-I III II-影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）Radiologic
24、al signs on CT(Dense,well-circumscribed lesions(s)with or without a halo sign,air-crescent sign,or cavity)Not considered necessary真菌检测结果阴性阴性生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无Negative Positive biomarker or microscopy or cultureTissue positiveIFD的临床证据无无无无YesYesYes IFI的真菌学检测证据无无有有无NoYesYes临床上存在这样一类病人，临床上存在这样一类病人，他们只
25、存在非典型影像学他们只存在非典型影像学结果，但无其它临床证据结果，但无其它临床证据或真菌学证据或真菌学证据诊断驱动治疗：诊断驱动治疗：“未确定未确定”2 2类型类型II II患者患者1.Maertens J,Nucci M&J P Donnelly.Haematologica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）26细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动DE-I III IIIIIIII-影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）Not consi
26、dered necessary真菌检测结果阴性阴性生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性Positive biomarker or microscopy or cultureTissue positiveIFD的临床证据无无无无无YesYes IFI的真菌学检测证据无无有有无有有YesYes临床上存在这样一类病临床上存在这样一类病人，他们存在非典型影人，他们存在非典型影像学结果及真菌学证据像学结果及真菌学证据，但无其它临床症状，但无其它临床症状1.Maertens J,Nucci M&J P Donnelly.Haematologica 2012;97:
27、325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）诊断驱动治疗：诊断驱动治疗：“未确定未确定”2 2类型类型IIIIII患者患者27细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例2 2：简要病史简要病史 患者，男，81岁，因“确诊急性髓细胞白血病8月余,入院化疗”住院 诊断：急性髓细胞白血病 入院后予以HA方案化疗28细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例2 2：病情变化病情变化 患者化疗后，体温在38.0-38.8度之间波动，已持续4日。有明显咳嗽、咳痰。两肋疼痛，有胸闷不适感。抗生素（头孢吡肟、万古霉素）以及氟康唑治疗无效 痰培养：阴性 BAL
28、 GM试验 ODI:3.7 胸部CT：毛玻璃状阴影思考？该患者是否应启动抗真菌治疗？应该采用哪种治疗药物？29细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例2 2：治疗经过治疗经过 该患者予以卡泊芬净治疗（首日70mg IV,继以50mg/d IV)予以卡泊芬净4天后，患者体温恢复至正常，无咳嗽咳痰 患者在治疗过程中均未出现寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻等不适 治疗2周后，肺部阴影完全吸收 患者在治疗期间的肝肾功能均正常30细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)tree-in-bud and ground glass and small consolidations
29、 诊断驱动治疗：诊断驱动治疗：“未确定未确定”1 1类型患者胸部类型患者胸部CTCT特点特点1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）31细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)按照血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订版）诊断标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未确定患者在临床中广泛存在且接受治疗针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更多的科学依据理论上，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药物，都可以作为这部分患者的治疗选择(基于现有一些证据，以及
30、经验性治疗研究的结果作为参考）考虑到药物的毒性和耐受性数据，以及患者诊断的未确定性，以及卡泊芬净在经验性治疗中有效安全兼备的特点，卡泊芬净可能是这类患者的合适选择血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1：未确定未确定IFD患者的治疗讨论患者的治疗讨论32细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)法国血液科真菌流调研究：法国血液科真菌流调研究：卡泊芬净是卡泊芬净是“未确定未确定”患者治疗中最主要抗真菌药物患者治疗中最主要抗真菌药物Herbrecht R,et al.Indicat
31、ions and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8.注：应用脂质体两性霉素B的患者中大多数（63.6%）为未成年患者。卡泊芬净在成年患者中应用比例最高（32.47%）。患者比例（%）未确定患者抗真菌药物应用比例33细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)
32、-34-J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8未未确确定定患患者者中中性性粒粒细细胞胞减减少少伴伴发发热热法国血液科真菌流调研究结果：法国血液科真菌流调研究结果：卡泊芬净是治疗卡泊芬净是治疗“未确定未确定”成人患者中最主要的药物成人患者中最主要的药物34细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动DE-I III IIIIIIIIIVIV-影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据(致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞）No
33、t considered necessary真菌检测结果阴性阴性生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 Tissue positiveIFD的临床证据无无无无无有有Yes IFI的真菌学检测证据无无有有无有有无Yes诊断驱动治疗：诊断驱动治疗：拟诊拟诊IFDIFD患者患者2 2拟诊拟诊IFD临床上存在典型影像学结果及临床症状，即便无真菌学检测阳性结果，临床上存在典型影像学结果及临床症状，即便无真菌学检测阳性结果，我们也定义为真菌感染我们也定义为真菌感染“拟诊拟诊”患者患者1.Maertens J,Nucci M&J P Donnelly.Haemato
34、logica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）35细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例3 3：简要病史简要病史 患者男性，67岁，“确诊多发性骨髓瘤2年余，末次化疗后1月”入院 诊断：多发性骨髓瘤 既往经过VAD、D-PACE、M2+雷利度胺等多次化疗 本次入院后予以VID方案化疗（VDS 1mg d1-4+IDA 5mg d1，3+DEX 40mg d1-4）36细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例3 3：病情变化病情变化 患者化疗第8天出现发热，已持续4日，体温最高至39.9度。有咳嗽、少许咳痰，活
35、动后有明显胸闷、气促。广谱抗生素治疗无效 查体：两肺可闻及哮鸣音及湿罗音 血常规：WBC 6.2109/L，HGB 75g/L，PLT 30109/L 发热第四天胸部CT：两肺感染，小结节及絮状渗出影多见，真菌感染可能大 GM试验：阴性发热第4天胸部CT思考？该患者是否应启动抗真菌治疗？应该采用哪种治疗药物？37细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)病例病例3 3：治疗经过治疗经过 该患者予以卡泊芬净治疗（首日70mg IV,继以50mg/d IV)予以卡泊芬净5天后，患者体温恢复至正常范围。无明显咳嗽、咳痰。无胸闷、胸痛等不适 患者在治疗过程中均未出现寒战、头痛、恶心、呕吐、腹泻
36、等不适 患者在治疗期间肝肾功能均正常 胸部CT：两肺感染，较前片吸收 好转体温正常10天后胸部CT38细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)Nodule with halo-sign/cavity within consolidationMycology negative诊断驱动治疗：诊断驱动治疗：拟诊拟诊1IFD胸部胸部CT特点特点1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）39细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)早期早期CT诊断下卡泊芬净治疗诊断下卡泊芬净治疗侵袭性真菌感染有效率达侵袭性真菌感染有效率达64.7%35.364.70102030405060
37、70治疗无效治疗有效患者比例（%）Dignan FL,et al.An early CT-diagnosis-based treatment strategy for invasive fungal infection in allogeneic transplant recipients using caspofungin first line:an effective strategy with low mortality.Bone Marrow Transplant.2009 Jul;44(1):51-6.一项英国临床研究，共纳入99例连续病例，均为同种异体移植患者。出现抗生素治疗无效的
38、中性粒细胞减少性发热（72h）和HRCT阳性结果的患者予以早期卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d）。14天后复查CT，观察卡泊芬净的应答率和患者生存率。40细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)CT证据支持下证据支持下卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%21790102030405060708090治疗无效治疗有效98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）患者比例（%）卡泊芬净治疗有效率为卡泊芬净治疗有效率为79%79%一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患
39、者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。A.Bonini,et al.Caspofungin for invasive aspergillosis:A single-centre prospective study.J Clin Oncol 27,2009(suppl;abstr e20618).From 41细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动目标治疗目标治疗-I III III
40、IIIIIIVIV影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据(致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞真菌检测结果阴性阴性生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无无无无无有有有有IFI的真菌学检测证据无无有有无有有无有有目标治疗之一：目标治疗之一：临床诊断临床诊断IFD患者患者临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我们定义为真菌感染们定义
41、为真菌感染临床诊断患者临床诊断患者临床诊断临床诊断IFD1.Maertens J,Nucci M&J P Donnelly.Haematologica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）42细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动目标治疗目标治疗-I III IIIIIIIIIVIV临床诊断确诊 影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据(致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞不必需真菌检测结果阴性阴性生物标记物阳性或显
42、微镜检查或痰培养阳性无生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性组织培养或血培养阳性IFD的临床证据无无无无无有有有有有有IFI的真菌学检测证据无无有有无有有无有有有有临床上存在组织学培养或血培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊临床上存在组织学培养或血培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊断，我们也可断，我们也可确诊为真菌感染确诊为真菌感染确诊确诊IFD1.Maertens J,Nucci M&J P Donnelly.Haematologica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）目标治疗之二：目标治疗之二：
43、确诊确诊IFD患者患者43细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)德国研究：卡泊芬净治疗确诊曲霉菌病总应答率高达德国研究：卡泊芬净治疗确诊曲霉菌病总应答率高达70.7%，一线治疗应答率达，一线治疗应答率达63.6%44细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)未确定IFD症状及影像微生物结果发热发热非特异非特异症状症状非特异非特异症状症状特异特异症状症状特异特异症状症状预防预防经验经验治疗治疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗目标治疗目标治疗拟诊临床诊断确诊确诊确诊诊断诊断治疗策略无IFD血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）
44、1：新指南变化下卡泊芬净的临床循证现状和发展新指南变化下卡泊芬净的临床循证现状和发展卡泊芬净未来探索领域1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）卡泊芬净已有证据45细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)经验性治疗策略：指南推荐卡泊芬净作为主要选择药物 诊断驱动治疗策略：该领域现有药物均存在临床循证不足，考虑到药物毒性和耐受性数据，卡泊芬净具备安全有效优势，是不错的药物选择；未来应继续探索该领域的证据目标治疗策略：卡泊芬净作为念珠菌血症首选药物血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1：卡泊芬净治疗卡泊芬净治疗I
45、FD优势地位优势地位1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）46细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)按照血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订版）诊断标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未确定患者在临床中广泛存在且接受治疗针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更多的科学依据理论上，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药物，都可以作为这部分患者的治疗选择(基于现有一些证据，以及经验性治疗研究的结果作为参考）考虑到药物的毒性和耐受性数据，以及患者诊断
46、的未确定性，以及科赛斯在经验性治疗中有效安全兼备的特点，科赛斯可能是这类患者的合适选择血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）1：未确定未确定IFD患者的治疗讨论患者的治疗讨论47细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)总总 结结经验性治疗是很多血液科医生常用的治疗模式，建议使用有更多临床依据指南推荐级别高的产品，如科赛斯科赛斯、脂质体两性霉素B等拟诊患者，建议采取早期抗真菌治疗策略，可以提高患者生存率；科赛斯科赛斯对于早期CT证据诊断驱动下，一线治疗反应率良好对于指南中新分类“未确定”患者，目前没有更多RCT数据。然而，治疗的需要和药物的选择引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这群病人获得更多的科学依据 -但由于缺乏更多关于有效性的证据，药物选择应优先遵循毒性小耐受性 好的原则，而科赛斯科赛斯可能是这类患者兼具疗效和安全性的合适选择48细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)ThanksThanks49细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式(指南变化下思考)
