1、v 细胞遗传学细胞遗传学是遗传学与细胞学相结合的一个遗传学分支是遗传学与细胞学相结合的一个遗传学分支学科。研究对象主要是真核生物，特别是包括人类在内的高学科。研究对象主要是真核生物，特别是包括人类在内的高等动植物。具体来说就是从细胞的角度，主要是从染色体的等动植物。具体来说就是从细胞的角度，主要是从染色体的结构和行为来研究遗传现象、找出遗传机制和遗传规律。结构和行为来研究遗传现象、找出遗传机制和遗传规律。以往研究表明，绝大多数恶性血液病都有非随机的染色以往研究表明，绝大多数恶性血液病都有非随机的染色体改变，染色体改变不但是恶性血液病诊断分型和预后评价体改变，染色体改变不但是恶性血液病诊断分型和
2、预后评价的重要标志，而且为这些疾病发病机制的研究提供了非常有的重要标志，而且为这些疾病发病机制的研究提供了非常有价值的线索。价值的线索。细胞遗传学细胞遗传学 急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有伴有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多异常的嗜酸性细胞增多 性髓性肿瘤性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案1、AML有重现遗传学异常；有重现遗传学异常；2、AML伴伴MDS相关改变；相
3、关改变；3、治疗相关性、治疗相关性AML；4、不另分类：微分化、不另分类：微分化AML；未成熟；未成熟AML；成熟型；成熟型AML；急；急 性粒性粒-单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；急性红白血病；单核细胞白血病；急性单核细胞白血病；急性红白血病；急性巨核细胞白血病；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全髓增急性巨核细胞白血病；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全髓增殖伴骨髓纤维化；殖伴骨髓纤维化；5、髓系肉瘤；、髓系肉瘤；6、Down综合征相关性髓系增殖病；综合征相关性髓系增殖病；7、原始浆细胞样树突细胞肿瘤；、原始浆细胞样树突细胞肿瘤；表表1 基于细胞遗传学和分子学异常的基于细胞遗传学和分子学异常的A
4、ML危险度分层危险度分层AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常表表2 AML七种常见的细胞遗传学异常七种常见的细胞遗传学异常AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常1、t(8;21)(q22;q22);(AML1-ETO)/AMLu 在成人在成人AML中约占中约占5-7%；多数还伴有性染色体丢失或；多数还伴有性染色体丢失或del(9)等继发性等继发性染色体异常；染色体异常；u 有有30%患者同时伴有患者同时伴有KRAS或或NRAS突变；约突变；约20-25%伴有伴有KIT基因突基因突变；变；u AML1-ETO可可抑制与造血细胞增殖、分化密切相关的基因的转录，并抑制与造血细胞增殖、分化密切相关的
5、基因的转录，并且在多种基因突变的影响下，最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而且在多种基因突变的影响下，最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而诱发白血病；诱发白血病；u 患者对化疗敏感，患者对化疗敏感，CR率高，率高，10年年OS率可达率可达61%；合并；合并c-KIT突变属于突变属于预后中危型。预后中危型。图图1 t(8;21)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常2、inv(16)(p13q22)或或t(16;16)(p13;q22);(CBF-MYH11)/AMLu 在在AML中约占中约占5-8%；约；约40%的患者伴有附加染色体异常，如的患者伴有附加染色体异常，如+2
6、2(10-15%)、+8(10-15%)、del7q(约约5%)、+21(约约5%)。约。约30%的患者伴有的患者伴有KIT基因突变；基因突变；u 细胞遗传学异常以细胞遗传学异常以inv(16)居多，而居多，而t(16;16)较少；两者都形成较少；两者都形成CBF-MYH11融合基因；融合基因；u CBF-MYH11可通过可通过NYHll尾部形成同二聚体或多聚体，抑制野生型尾部形成同二聚体或多聚体，抑制野生型AMLl的转录活性的转录活性，导致分化受阻；，导致分化受阻；u 患者对化疗敏感，患者对化疗敏感，CR率高，率高，1010年年OSOS率可达率可达55%55%；伴伴+22的预后好，但老的预后
7、好，但老年患者或伴年患者或伴KIT基因突变者预后差。基因突变者预后差。图图2 inv(16)或或t(16;16)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常3、t(15;17)(q22;q21);(PML-RAR)/AMLu 在在AML中约占中约占5-13%；约；约40%的的APL伴有附加染色体异常，最常见伴有附加染色体异常，最常见+8异常（异常（10-15%）；另有）；另有34-45%的患者伴有的患者伴有FLT3 突变；突变；u PML-RAR可以阻滞粒细胞分化和成熟，同时异常早幼粒细胞凋亡不可以阻滞粒细胞分化和成熟，同时异常早幼粒细胞凋亡不足，从而骨髓中堆积大量的异常早
8、幼粒细胞；足，从而骨髓中堆积大量的异常早幼粒细胞；u 患者对化疗、患者对化疗、ATRA及砷剂敏感，及砷剂敏感，CR率高，率高，1010年年OSOS率可达率可达81%81%；伴伴+22的预后好，但老年患者或伴的预后好，但老年患者或伴KIT基因突变者预后差。基因突变者预后差。图图3 t(15;17)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常4、t(9;11)(p22;q23)(MLLT3-MLL)/AMLu 在成人在成人AML中约占中约占2%，儿童，儿童AML中约占中约占10%；u 可伴有附加染色体异常，最常见可伴有附加染色体异常，最常见+8异常（异常（20%），其他异常可有
9、），其他异常可有+6、+19、+20等，但不影响预后；等，但不影响预后；u 为中等危险性为中等危险性AML，其预后比其它累及，其预后比其它累及11q23染色体异常的患者稍好，染色体异常的患者稍好，1010年年OSOS率为率为39%39%。图图4 t(9;11)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常6、t(6;9)(p22;q34);(DEK-NUP214)/AMLu 在在AML中约占中约占1-2%；u 部分患者伴有部分患者伴有+8、del12p、+13、复杂染色体异常，、复杂染色体异常，69%的儿童、的儿童、78%的成人患者伴有的成人患者伴有FLT3-ITD基因突变；
10、基因突变；u 此型的预后差，生存期短，儿童此型的预后差，生存期短，儿童4年年OS率接近率接近0，成人，成人1010年年OSOS率仅为率仅为27%27%。图图6 t(6;9)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常7、t(1;22)(p13;q13);(RBM15-MKL1)/AMLu 该型占该型占AML的的1%；患者多为婴儿及儿童，在儿童急性巨核细胞白血；患者多为婴儿及儿童，在儿童急性巨核细胞白血病多见；病多见；u 60%的患儿仅有的患儿仅有t(1;22)的异常，稍大的儿童常有超二倍体核型的异常，稍大的儿童常有超二倍体核型2,+19,+der(1)t(1;22),+6,
11、+21；u 此型的预后中等，儿童此型的预后中等，儿童3年年EFS率接近率接近50%。图图7 t(1;22)AML遗传学改变遗传学改变AML伴伴MDS相关改变相关改变u AML伴多系增生异常可为原发性，也可既发于伴多系增生异常可为原发性，也可既发于MDS或或MDS/MPD；u 约占成人约占成人AML的的1/4-1/3，多为老年发病；，多为老年发病；u 染色体异常类似于染色体异常类似于MDS，-7/7q、-5/5q-、+8、+9、+11、11q-、12p-、-18、+19、20q-和和+21常见，较少见的有常见，较少见的有t(2;11)、t(1;7)和和3q21与与3q26的易位；的易位；u in
12、v(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)和和ins(3;3)的患者常伴血小板增多。的患者常伴血小板增多。inv(3)(q21q26)也见于其它类型的也见于其它类型的AML和和MPD，伴血小板增多，骨髓，伴血小板增多，骨髓中巨核细胞增多；中巨核细胞增多；u t(3;21)(q21;q26)常与治疗相关，或见于常与治疗相关，或见于CML急变期，而急变期，而t(3;5)(q25;q34)表现为多系增生异常，但无血小板增多。表现为多系增生异常，但无血小板增多。u 患者的患者的CR率低，预后差。率低，预后差。AML伴伴MDS相关改变相关改变1、-5/5q-AMLu 约占约占AML的的6%
13、，多为老年发病；，多为老年发病；u-5很少单独出现，常合并其他染色体异常，如很少单独出现，常合并其他染色体异常，如-7、+8、+21；u 5q-可单独出现，也可以合并其他染色体异常，当合并有复杂核型时提可单独出现，也可以合并其他染色体异常，当合并有复杂核型时提示预后差；示预后差；5q-导致多种肿瘤抑制基因表达的缺失，如导致多种肿瘤抑制基因表达的缺失，如CTNNA1、EGR1、RPS14、miR-145和和miR-146a，这些基因的缺失参与了，这些基因的缺失参与了AML的发病；的发病；u-5/5q-也见于治疗相关的也见于治疗相关的AML。图图8-5/5q-AML遗传学改变遗传学改变AML伴伴M
14、DS相关改变相关改变2、-7/7q-AMLu 含有含有-7异常的异常的AML约占约占AML的的10%，其中只有，其中只有-7异常的占异常的占5%，合并，合并其他核型异常的占其他核型异常的占5%；u 7q-也经常出现在也经常出现在AML中，常在中，常在q22-q34间断裂，最常见为间断裂，最常见为7q31.1；u 一些染色体异位性一些染色体异位性AML中中-7/7q-是常见的第二位染色体异常；例如是常见的第二位染色体异常；例如-7在在50%的的inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21q26)AML中可见；中可见；u-7/7q-或或-5/5q-也常见于有烷化剂接触或照射史的也常见于有烷化
15、剂接触或照射史的AML患者中。患者中。图图9-7/7q-AML遗传学改变遗传学改变治疗相关性治疗相关性AMLu 烷化剂治疗相关的烷化剂治疗相关的AML中位潜伏期为中位潜伏期为5-6年，常先发生年，常先发生MDS，近，近2/3的的患者为患者为RCMD；也有患者直接表现为；也有患者直接表现为AML，伴多系增生异常；，伴多系增生异常；u 常有克隆性细胞染色体异常，类似于常有克隆性细胞染色体异常，类似于AML多系增生异常和原发性多系增生异常和原发性MDS-RCMD或或MDSRAEB，主要是，主要是5号号/及及7号染色体长臂的部分或全号染色体长臂的部分或全部缺失，或不平衡易位；部缺失，或不平衡易位；5号
16、染色体长臂缺失常包含号染色体长臂缺失常包含5q23-q32；u 也可见非随机的也可见非随机的1、4、12、14和和18号染色体异常；复杂核型最为多见；号染色体异常；复杂核型最为多见；u 患者一般对化疗不敏感，生存期短。患者一般对化疗不敏感，生存期短。治疗相关性治疗相关性AMLu Topo II抑制剂治疗相关抑制剂治疗相关AML发病潜伏期短，常无发病潜伏期短，常无MDS期；期；u AML中遗传学异常主要为中遗传学异常主要为11q23或或MLL基因的平衡易位，主要是基因的平衡易位，主要是t(9;11)、t(11;19)和和t(6;11)，也可见，也可见t(8;21)、t(3;21)、inv(16)
17、、t(8;16)和和t(6;9)等，等，t(15;17)(q22;q21)也有报道；也有报道；u 患者的疗效和预后与遗传学异常的类型有关。患者的疗效和预后与遗传学异常的类型有关。AML不另分类型不另分类型1、AML微分化型微分化型u 即即FAB分型中的分型中的M0，占，占AML的的5%，绝大多数为成人患者；，绝大多数为成人患者；u 染色体异常不具特异性，最常见的为复杂核型、染色体异常不具特异性，最常见的为复杂核型、+13、+8，+4和和-7；u 患者预后较差，患者预后较差，CR率较低，生存期短，早期复发率高。率较低，生存期短，早期复发率高。2、AML不成熟型不成熟型u 即即FAB分型中的分型中
18、的M1，占，占AML的近的近10%，大多为成人患者，中位发，大多为成人患者，中位发病年龄病年龄46岁；岁；u 无特征性的重现性染色体异常；绝大多数患者无特征性的重现性染色体异常；绝大多数患者IgH和和TCR基因为胚基因为胚系结构；系结构；u 高白细胞数者病情进展较快。高白细胞数者病情进展较快。AML不另分类型不另分类型3、AML成熟型成熟型u 即即FAB分型中的分型中的M2，占，占AML的的3045%，见于各年龄阶段，见于各年龄阶段，40%的的患者大于患者大于60岁，小于岁，小于25岁者占岁者占20%；u 伴嗜碱粒细胞增多的病例可有伴嗜碱粒细胞增多的病例可有12p11-13缺失或易位缺失或易位
19、,也可有也可有t(6;9)(p23;q34)/DEK-CAN融合基因；极少数患者有融合基因；极少数患者有t(8;16)(p11;p13)；u 患者经强化治疗有效，患者经强化治疗有效，t(6;9)的患者总的预后较差。伴的患者总的预后较差。伴t(8;21)的患者的患者应归类为应归类为t(8;21)(q22;q22)/AML。AML不另分类型不另分类型4、急性粒、急性粒-单核细胞白血病单核细胞白血病(AMML)u 即即FAB分型中的分型中的M4，占，占AML的的15-25%，以年龄较大的患者多见，中，以年龄较大的患者多见，中位发病年龄为位发病年龄为50岁；岁；u 绝大多数患者无特异的细胞遗传学异常，
20、有绝大多数患者无特异的细胞遗传学异常，有inv(16)或或11q23/MLL基因基因重排的应另列诊断；重排的应另列诊断；u 患者需接受强化治疗，预后不一。患者需接受强化治疗，预后不一。AML不另分类型不另分类型5、急性单核细胞白血病、急性单核细胞白血病u 即即FAB分型中的分型中的M5a和和M5b，M5a占占AML的的5-8%，主要见于年青患，主要见于年青患者；者；M5b则占则占3-6%，主要见于成人；，主要见于成人；u 11q23缺失或易位主要见于缺失或易位主要见于M5a，偶可见于，偶可见于M5b，需另列诊断；，需另列诊断；u t(8;16)(p11;p13)可见于可见于M5b；u 患者常需
21、强化治疗。患者常需强化治疗。AML不另分类型不另分类型6、急性红白血病、急性红白血病u 根据有无原始粒细胞显著增多而分为根据有无原始粒细胞显著增多而分为M6a(红白血病，即红白血病，即FAB分型中分型中的的M6)和和M6b(纯红白血病纯红白血病)两类；两类；u M6a主要见于成人，占主要见于成人，占AML的的5-6%；M6b极罕见，可见于任何年龄极罕见，可见于任何年龄阶段；阶段；u 本组疾病无特异的遗传学异常。常见伴多个染色体结构异常的复杂核本组疾病无特异的遗传学异常。常见伴多个染色体结构异常的复杂核型，尤以型，尤以5和和7号染色体异常最多见；号染色体异常最多见；u M6a临床恶性程度较高，原
22、始粒细胞比例可逐渐增多，中位生存期仅临床恶性程度较高，原始粒细胞比例可逐渐增多，中位生存期仅为为25个月；个月；M6b原发耐药，中位生存期仅为原发耐药，中位生存期仅为3个月。个月。AML不另分类型不另分类型7、急性原始巨核细胞白血病、急性原始巨核细胞白血病u 为为FAB分型的分型的M7，超过，超过50%的原始细胞属于巨核细胞。本病占的原始细胞属于巨核细胞。本病占AML的的35%，见于成人和儿童患者；，见于成人和儿童患者；u 成人患者无特异的核型异常，有时可见成人患者无特异的核型异常，有时可见inv(3)(q21;q26)，但也见于其，但也见于其它类型它类型AML；u 儿童、特别是婴儿患者可有儿
23、童、特别是婴儿患者可有t(1;22)(p13;q13)；u 继发于间质胚细胞瘤的年青男性患者可见包括继发于间质胚细胞瘤的年青男性患者可见包括12p等臂染色体在内的等臂染色体在内的数种染色体异常；数种染色体异常；u 患者的预后常常很差，特别是有患者的预后常常很差，特别是有t(1;22)的婴儿患者。的婴儿患者。AML不另分类型不另分类型8、急性嗜碱粒细胞白血病、急性嗜碱粒细胞白血病u 为为AML的一种罕见类型的一种罕见类型(1%)；u 可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症的表现；可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症的表现；u 患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化，部分患者为患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化
24、，部分患者为CML的急性变；的急性变；u 患者无特异的核型异常，少数患者为原发性患者无特异的核型异常，少数患者为原发性Ph染色体阳性的染色体阳性的AML；u 患者预后一般较差。患者预后一般较差。AML不另分类型不另分类型9、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化u 是一类罕见的是一类罕见的AML类型，主要见于成人；类型，主要见于成人；u 既可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后；既可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后；u 常有严重的全血细胞减少，脾不大或稍肿大，临床进展快，化疗反应常有严重的全血细胞减少，脾不大或稍肿大，临床进展快，化疗反应差，生存期短；差，生存期短；u 无特异的
25、细胞遗传学异常，但核型常有异常，可见复杂核型，也常有无特异的细胞遗传学异常，但核型常有异常，可见复杂核型，也常有5、7号染色体异常。号染色体异常。与与Down综合征相关的髓系白血病综合征相关的髓系白血病u 在患有在患有21-三体综合征三体综合征(Down syndrome)的婴儿中，约的婴儿中，约10%的患者可的患者可出现短暂的异常髓细胞生成，出现类似出现短暂的异常髓细胞生成，出现类似AML的形态学改变，但无异的形态学改变，但无异常的克隆性细胞遗传学改变，部分原因为获得性常的克隆性细胞遗传学改变，部分原因为获得性GATA1基因突变；基因突变；u 需进行细胞遗传学检查以排除需进行细胞遗传学检查以
26、排除AML;如出现染色体异常，提示向白血如出现染色体异常，提示向白血病转化；病转化；u 70-80%该类患者无需治疗在数周或数月内异常髓细胞生成症状消失；该类患者无需治疗在数周或数月内异常髓细胞生成症状消失；在在20-30%该类患者中即使没有该类患者中即使没有t(1;22)也可转变为也可转变为AMKL。急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有伴有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤
27、性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）u 40%60%的的MDS患者具有非随机的染色体异常，其中以患者具有非随机的染色体异常，其中以-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-和和-Y最为多见。最为多见。u MDS患者常见的染色体异常中，部分异常具有特异性诊断价值，包患者常见的染色体异常中，部分异常具有特异性诊断价值，包括括-7/7q-、-5/5q-、i（17q）/t（17p）、）、-13/13q-、11q-、12p-/t（12p、9q-、idic（X）（）（q13）、）、t（11;16）（）（q23;p13.3）、）、
28、t（3;21）（q26.2;q22.1）、）、t（1;3）（）（p36.3;q21.2）、）、t（2;11）（）（p21;q23）、）、inv（3）（）（q21;q26.2）和）和t（6;9）（）（p23;q34）;图图10 MDS遗传学改变分布图遗传学改变分布图J Mol Diagn.2014;16(2):145-58.29MDSu 而而+8、20q-和和-Y亦可见于再生障碍性贫血及其他非克隆性血细胞减少亦可见于再生障碍性贫血及其他非克隆性血细胞减少疾病，部分伴有单纯疾病，部分伴有单纯+8、20q-或或-Y的患者免疫抑制治疗有效，且长期的患者免疫抑制治疗有效，且长期随访未出现提示随访未出现提
29、示MDS的形态学依据。的形态学依据。MDS图图11 MDS细胞遗传学分层对生存期的影响细胞遗传学分层对生存期的影响J Clin Oncol.2012;30(8):820-9.2012年，年，MDS预后国际工作组依据预后国际工作组依据5个个MDS数据库，共数据库，共7012例例MDS患者患者的结果，研究染色体核型对预后的影响，将染色体核型分为的结果，研究染色体核型对预后的影响，将染色体核型分为5 个级别。个级别。MDS表表3 MDS细胞遗传学危险度分层（细胞遗传学危险度分层（IPSS-R）J Clin Oncol.2012;30(8):820-9.MDS表表4 MDS IPSS-R积分表积分表M
30、DS常见的细胞遗传学异常常见的细胞遗传学异常1、-5/5q-u 是是MDS最常见的染色体异常；最常见的染色体异常；5q-普遍缺失区域包含普遍缺失区域包含40个表达于造个表达于造血干祖细胞的基因；血干祖细胞的基因；u 5q-综合征其临床特征包括：大细胞性贫血、血小板正常或者升高、综合征其临床特征包括：大细胞性贫血、血小板正常或者升高、巨核细胞分叶不良；巨核细胞分叶不良；u 5q-综合征转化为急性髓系白血病的几率较低，小于综合征转化为急性髓系白血病的几率较低，小于10%；u 来那度胺治疗来那度胺治疗5q-综合征能取得细胞遗传学缓解，独存在的综合征能取得细胞遗传学缓解，独存在的5q-综合综合征征预后
31、良好；预后良好；MDS常见的细胞遗传学异常常见的细胞遗传学异常2、-7/7q-u 7号染色体单体在号染色体单体在MDS患者中亦属常见，尤其是在继发性患者中亦属常见，尤其是在继发性MDS的患者，的患者，检出率高达检出率高达50；u 此类患者预后差，平均年龄较此类患者预后差，平均年龄较5q-患者年轻，有伴发重症感染的倾向，患者年轻，有伴发重症感染的倾向，迅速转为白血病的风险较高；迅速转为白血病的风险较高；u 7号染色体单体亦可见于唐氏综合征、范科尼贫血及再生障碍性贫血号染色体单体亦可见于唐氏综合征、范科尼贫血及再生障碍性贫血向克隆性疾病转化的过程中；向克隆性疾病转化的过程中；MDS常见的细胞遗传学
32、异常常见的细胞遗传学异常2、-7/7q-u 7号染色体上与恶性转化相关的基因可能定位于号染色体上与恶性转化相关的基因可能定位于7q35-36区域；区域；u 儿童的儿童的-7患者可同时伴有患者可同时伴有NFl和和WTl基因的异常表达，一般会迅速转基因的异常表达，一般会迅速转化为急性白血病；成人的化为急性白血病；成人的-7患者并无特别的临床特征；患者并无特别的临床特征；u-7 MDS的分子学研究显示常存在的分子学研究显示常存在RAS、AML1基因的突变及基因的突变及P15INK4B基因的超甲基化；基因的超甲基化；u-7/7q-MDS患者应用阿扎胞苷取得了一定的效果。患者应用阿扎胞苷取得了一定的效果
33、。急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有伴有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案MPN1、慢性粒细胞白血病（、慢性粒细胞白血病（CML）CML是首个被识别的发病与特定染色体或基因相关的肿瘤性疾病，其是首个被识别的发病与特定染色体或基因相关的肿瘤性疾病，其标志性特征为标志性特征为Ph染色体，即染色体，即t(9；22)
34、(q34；q11)，致病基础为位于，致病基础为位于9q34上的上的c-ABL易位至易位至22q1l上上BCR基因基因3端，形成端，形成BCR-ABL融合基因融合基因；图图12 Ph染色体染色体结结构示意图构示意图MPN1、慢性粒细胞白血病（、慢性粒细胞白血病（CML）u CML诊疗和监测理念的变更诊疗和监测理念的变更u 化疗时代的追求缓解症状或血液学反应化疗时代的追求缓解症状或血液学反应u 干扰素时代的追求细胞遗传学反应干扰素时代的追求细胞遗传学反应u 造血干细胞移植造血干细胞移植(HSCT)和酪氨酸激酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时代的追求分子学时代的追求分子学反应反应MPN1、慢性粒
35、细胞白血病（、慢性粒细胞白血病（CML）TKI治疗中治疗中3、6、12个月以及之后任意时间点的血液学、细胞遗传个月以及之后任意时间点的血液学、细胞遗传学和分子学反应已被列人国内外学和分子学反应已被列人国内外CML诊疗推荐或指南的诊疗推荐或指南的TKI反应反应评估标准，不仅用于评估疗效，更重要的是为了早期识别耐药或评估标准，不仅用于评估疗效，更重要的是为了早期识别耐药或疾病进展，从而指导干预治疗疾病进展，从而指导干预治疗；月月最佳最佳警告警告失败失败3ELNPh+35%或BCR-ABL110%无CHR或Ph+95%NCCNPh+35%或BCR-ABL110%不适用Ph+35%或BCR-ABL11
36、0%6ELNPh+0%和/或BCR-ABL135%和/或BCR-ABL110%NCCNPh+35%或BCR-ABL110%不适用Ph+35%或BCR-ABL110%12ELNBCR-ABL10.1%BCR-ABL1 0.1-1%Ph 0%BCR-ABL1 1-0.1%NCCNPh+0%不适用Ph 0%12个月后ELNBCR-ABL10.1%CCA/ph丧失CHR，CCyR，MMR，基因突变，CCA/Ph+NCCNPh+0%不适用丧失CHR，CCyR，MMR，基因突变，CCA/Ph+表表5 CML5 CML国际指南中早期分子学反应定义国际指南中早期分子学反应定义MPN2、真性红细胞增多症（、真性
37、红细胞增多症（PV）u 染色体异常发生率约染色体异常发生率约15-25，常见的异常有，常见的异常有del(20)、+8、+9，另外，另外还有还有dup(1q)、del(13q)、del(5q)等等；u+8在异常核型中的比率为在异常核型中的比率为20，常单独出现，有时伴有，常单独出现，有时伴有+9；u+9在异常核型中的比率为在异常核型中的比率为16-20。有报道认为，。有报道认为，+9预示着预示着PV急变急变机率的增加，尤其当机率的增加，尤其当+9和和dup(1q)同时存在时同时存在时；u 随着并发症的出现及疾病的进展，异常核型的发生率增加，并且有随着并发症的出现及疾病的进展，异常核型的发生率增
38、加，并且有新的异常核型出现，在髓样化生期可有新的异常核型出现，在髓样化生期可有70-90的异常核型出现，而的异常核型出现，而在转化为急性白血病时异常核型的发生率可达到在转化为急性白血病时异常核型的发生率可达到90-100。MPN3、原发性血小板增多症原发性血小板增多症（ET）u ET 患者核型异常相对少见，仅约患者核型异常相对少见，仅约5%存在非特异性异常存在非特异性异常；u 接受化疗患者的染色体异常检出率明显高于未治疗时，疾病转化时接受化疗患者的染色体异常检出率明显高于未治疗时，疾病转化时也会出现新的染色体异常也会出现新的染色体异常；u ET中最常见的染色体异常是中最常见的染色体异常是+8、
39、+9、13q-和和20q-。MPN4、原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化（PMF）u 染色体异常发生率约染色体异常发生率约40，常见的有，常见的有20q-、13q-、+8、+9、12p-以以及及1号或号或7号染色体的异常；号染色体的异常；u 2009年国际协作组（年国际协作组（IWG-MRT）颁布了）颁布了PMF的国际预后积分系统的国际预后积分系统（IPSS），但仅适用于初诊未治疗的患者。），但仅适用于初诊未治疗的患者。2010年提出了国际动态年提出了国际动态预后评分系统（预后评分系统（DIPSS），适用于处于疾病任何时点的患者。近期），适用于处于疾病任何时点的患者。近期又提出国际动态预后评分系
40、统加强版（又提出国际动态预后评分系统加强版（DIPSS-plus），综合了核型、），综合了核型、血小板计数和输血状态的预后信息（表血小板计数和输血状态的预后信息（表6）。）。急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有伴有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案MPN1、慢性粒单核细胞白血病（、慢性粒单核细胞白血病（CMML
41、）u 患者的中位患者的中位OS期约期约20个月，且可能与骨髓原始细胞的比例有关；个月，且可能与骨髓原始细胞的比例有关；u 15-30的的CMML患者可进展为患者可进展为AML；u 染色体异常发生率约染色体异常发生率约20-30，常见的有，常见的有+8、-Y、+21、复杂核型以、复杂核型以及及7号染色体异常。号染色体异常。MPN1、慢性粒单核细胞白血病（、慢性粒单核细胞白血病（CMML）表表7 西班牙西班牙CMML细胞遗传学分层（细胞遗传学分层（2011年）年）Haematologica.2011;96(3):375-83.MPN1、慢性粒单核细胞白血病（、慢性粒单核细胞白血病（CMML）表表8
42、 梅奥诊所和法国协作组梅奥诊所和法国协作组CMML细胞遗传学分层（细胞遗传学分层（2014年）年）Am J Hematol.2014;89(12):1111-5.MPN2、不典型慢性粒细胞白血病不典型慢性粒细胞白血病（aCML）与骨髓增生）与骨髓增生异常异常/骨髓增殖性肿瘤，无法分类（骨髓增殖性肿瘤，无法分类（MDS/MPN-U）u aCML染色体异常发生率约染色体异常发生率约56-82，MDS/MPN-U染色体异常发生染色体异常发生率约率约36-43；u 常见的有常见的有+8、-Y、i17q、-7/7q-、复杂核型；、复杂核型；u 细胞遗传学危险度分层可参考细胞遗传学危险度分层可参考MDS
43、IPSS分层。分层。MPN2、不典型慢性粒细胞白血病不典型慢性粒细胞白血病（aCML）与骨髓增生）与骨髓增生异常异常/骨髓增殖性肿瘤，无法分类（骨髓增殖性肿瘤，无法分类（MDS/MPN-U）表表9 aCML与与MDS/MPN-U细胞遗传学异常的比较细胞遗传学异常的比较Blood.2014;123(17):2645-51.MPN3 3、幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病(JMML)JMML)u 是一种少见的儿童慢性粒细胞白血病，是起源于多能造血干细胞异是一种少见的儿童慢性粒细胞白血病，是起源于多能造血干细胞异常的克隆性疾病，治疗反应及预后差常的克隆性疾病，治疗反应及预后差；u 患儿的患
44、儿的Ph染色体及染色体及BCR/ABL融合基因均为阴性；融合基因均为阴性；u 文献报道约文献报道约25-30的患儿有单体的患儿有单体7，其他核型异常仅约，其他核型异常仅约5-10。MPN3、幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病(JMML)表表10 JMML诊断标准（国际诊断标准（国际JMML协助组）协助组）急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有伴有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多异常的嗜酸性细胞增
45、多 性髓性肿瘤性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案MPN1 1、伴有、伴有PDGFRAPDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤p男性患者多见，发病高峰年龄约男性患者多见，发病高峰年龄约40岁，儿童罕见；岁，儿童罕见；p常表现为脾大（常表现为脾大（60%），贫血，血小板减少，嗜酸粒细胞增高），贫血，血小板减少，嗜酸粒细胞增高（70%）；）；p目前发现了约目前发现了约6个个PDGFRA的伙伴基因，其中的伙伴基因，其中FIP1L1-PDGFRA融合融合基因是最常见的重排形式；基因是最常见的重排形式；p伊马替尼对伊马替尼对FIP1L1-
46、PDGFRA阳性的患者有效，但对其他融合基因的阳性的患者有效，但对其他融合基因的疗效不确定。疗效不确定。MPN1 1、伴有、伴有PDGFRAPDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤表表11 PDGFRA融合蛋白及相应染色体异常融合蛋白及相应染色体异常MPN1 1、伴有、伴有PDGFRAPDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤图图13 FIP1L1/PDGFRA融合基因结构图融合基因结构图MPN2 2、伴有、伴有PDGFRBPDGFRB异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤p发病率仅占发病率仅占MP
47、N的的1.8%，男性患者多见，发病高峰年龄约，男性患者多见，发病高峰年龄约61岁，儿岁，儿童罕见；童罕见；p常表现为脾大，贫血，嗜酸粒细胞和单核细胞增高；常表现为脾大，贫血，嗜酸粒细胞和单核细胞增高；p目前发现了约目前发现了约20个个PDGFRB的伙伴基因，其中的伙伴基因，其中ETV6-PDGFRB融合融合基因是最常见的重排形式基因是最常见的重排形式;p多数患者对伊马替尼敏感。多数患者对伊马替尼敏感。MPN2 2、伴有、伴有PDGFRBPDGFRB异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤表表12 PDGFRB融合蛋白及相应染色体异常融合蛋白及相应染色体异常MPN2 2、
48、伴有、伴有PDGFRBPDGFRB异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤图图14 ETV6-PDGFRB融合基因结构图融合基因结构图MPN3 3、伴有、伴有FGFR1FGFR1异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤/8p11/8p11骨髓增殖综合症骨髓增殖综合症(EMS)EMS)以外周血白细胞计数明显增高、骨髓中髓系增生、嗜酸细胞增多和淋以外周血白细胞计数明显增高、骨髓中髓系增生、嗜酸细胞增多和淋巴母细胞淋巴瘤巴母细胞淋巴瘤/白血病为特白血病为特征；征；化疗效差，预后差。目前只有异基因造血干细胞移植能有效控制该病，化疗效差，预后差。目前只有异
49、基因造血干细胞移植能有效控制该病，非移植的患者中位生存期仅非移植的患者中位生存期仅12月；月；所有病例均涉及所有病例均涉及8p11的的FGFRl基因易位，新融合蛋白通过诱导基因易位，新融合蛋白通过诱导FGFRl基因二聚体化，组成性激活酪氨酸激酶活性，导致细胞增殖及恶性转基因二聚体化，组成性激活酪氨酸激酶活性，导致细胞增殖及恶性转化。化。3 3、8p118p11骨髓增殖综合症骨髓增殖综合症(EMS)EMS)表表13 与与FGFRl形成融合蛋白的伙伴基因形成融合蛋白的伙伴基因3 3、8p118p11骨髓增殖综合症骨髓增殖综合症(EMS)EMS)表表14 不同染色体核型患者的临床特征不同染色体核型患
50、者的临床特征MPN3 3、8p118p11骨髓增殖综合症骨髓增殖综合症(EMS)EMS)EMS短期内将进展为急性白血病，中位转化期短期内将进展为急性白血病，中位转化期6-9月；月；当疾病进展时，通常会出现遗传学改变，如当疾病进展时，通常会出现遗传学改变，如+8、+9、+12、+19、+21、-7、7q-、7p-，9号衍生染色体和复杂细胞遗传学；号衍生染色体和复杂细胞遗传学；+21被证实在疾病向白血病转化过程中明显增加，与转化机制相关。被证实在疾病向白血病转化过程中明显增加，与转化机制相关。细胞遗传学为多种髓系肿瘤的诊断分型及预后评价提供细胞遗传学为多种髓系肿瘤的诊断分型及预后评价提供了重要的依
