1、ICUICU的侵袭性的侵袭性念珠菌感染念珠菌感染医学课件医学课件l重视重视ICUICU的的ICIICIlICI的流行病学特征l重症患者ICI的危险因素lICI的治疗时机和治疗药物选择Hilmar W,et al.CID 2004;39:30917a:P=18y)Recovery of yeast from blood culture or other normally sterile site念珠菌霉菌总例数IFI92(念珠菌血症念珠菌血症)13(曲霉曲霉12)105ICU患者数 5561发病率 18.9/1000Infection(2013)41:645653Study designAttr
2、ibutablemortality rateRetrospective review,1996-1999;130 fatal cases(Cheng et al.,2005)42.3%Case-controlled study,1998-2000:Connecticut 214 cases,789 controls;Baltimore 529 cases,2,065 controls(Morgan et al.,2005)19-24%Retrospective,case-controlled study,1997-2001;108 cases,108 controls(Gudlaugsson
3、et al.,2003)49%Case-controlled study in liver transplant recipients,1985-1992;26 cases,52 controls(Nieto-Rodriguez et al.,1996)71%Prospective cohort study,1993-1995;4,276 admissions,42 cases(Blumberg et al.,2001)41%Active population-based laboratory surveillance study,1999-2004;207 admissions,207 ca
4、ses(Laupland et al.,2005)40%Retrospective review,1991-2003(Pfaller et al.,2007)10-49%Retrospective review,2008-2010;318 cases(Bassetti et al,2011)43.5%Mortality of CandidiasisPublish timeSettingResearch time#ICUSubject#ptsIncidenceMortality2011Italy2006-200838ICI 3181.01%46.0%2011Global2007-5-714414
5、Candidemia990.69%.2009Spain 1998-9973ICI 925.50%56.5%2009France2005-2006101ICI 271.45.9%2008France2001-200224Cadidemia 570.67%61.8%Blackwell Verlag GmbH 2011 Crit Care Med 2011;39:665670Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009 Crit Care Med 2009;37:16121618Intensive Care Med(2008)34:292299 Multi-center
6、research focusing on Candidiasis in recent yearsEPIC II研究：研究：76个国家个国家14,414例例ICU患者，患者，783例发生血流感染；其中念珠例发生血流感染；其中念珠菌感染菌感染99例，占总血流感染的比例为例，占总血流感染的比例为12.6%，排名第三；念珠菌血流感染，排名第三；念珠菌血流感染的死亡率和住院天数高于其他感染。的死亡率和住院天数高于其他感染。Crit Care Med 2011 Vol.39,No.4(112/306)(8553/96060)ICU侵袭性念珠菌感染患者死亡率高-11-Haibo Qiu,on behalf
7、of the China-SCAN Team,J Antimicrob Chemother,2013l重视ICU的ICIlICIICI的流行病学特征的流行病学特征l重症患者ICI的危险因素lICI的治疗时机和治疗药物选择白念与非白念感染预后变量变量 白念白念 非白念非白念 混合混合*死亡率死亡率1 30.2%37.4%42.9%ICU时间（天）时间（天）2 Median 18 29.0 23.0 Min,Max 1,164 2.0,354.0 9.0,120.0 住院时间（天）住院时间（天）3Median 3244.0 71.0 Min,Max 3,171 2.0,382.0 9.0,260.
8、0*混合：包括白念与非白念混合以及非白念的混合1：死亡率，P值0.3919 2：ICU时间，P值0.0173 3：住院时间，P值0.0067 Chinascan不同念珠菌感染的死亡率不同念珠菌感染的死亡率Chinascan热带念珠菌感染患者病死率较近平滑念珠菌高，较光滑念珠菌低SCOPE研究：一项前瞻性研究，美国49家医院，1890例念珠菌血流感染患者，分析各类念珠菌血症的流行现状及粗计死亡率情况36.636.650.150.127.927.943.143.158.758.739.239.20 02020404060608080白念珠菌白念珠菌(53.8)(53.8)光滑念珠菌光滑念珠菌(18
9、.8)(18.8)近平滑念珠菌近平滑念珠菌(11.4)(11.4)热带念珠菌热带念珠菌(11.1)(11.1)克柔念珠菌克柔念珠菌(2.4)(2.4)所有念珠菌所有念珠菌(100.0)(100.0)粗死亡率粗死亡率(%)(%)Clinical Infectious Diseases 2004;39:309-17.SSDD RPn1791618Death 56(31.3%)9 (56.3%)9(50.0%)0.04 CHINASCAN:Drug Susceptibility and Mortality Haibo Qiu,on behalf of the China-SCAN Team,J An
10、timicrob Chemother,2013白色念珠菌是IFI的主要病原体2007.2-2008.8,16 hospitals 18 ICUs，92 ICIInfection(2013)41:645653 25 medical centers in North America 2004-2008Diagn Microbiol Infect Dis 2012,73:293300Parameter Isolatesn(%)Total fungal species isolates 7526(100.0)Candida isolates 5526(73.4)Aspergillus isolates
11、 1001(13.3)Mucormycetes 121(1.6)Endemic131(1.7)Other mould 195(2.6)Other yeast 467(6.2)Unidentified mould 53(0.7)Unidentified yeast 32(0.4)念珠菌是IFI的主要致病菌Diagn Microbiol Infect Dis 2012,73:293300CID 2009:48(15):1695-17032004-2008 23 medical centers 2019 candidemiaEpidemiology of Candidemia in the USal
12、bicans：45.6%；non-aibicans：54.4%国内ICU侵袭性念珠菌感染 (ChinaSCAN)多中心、前瞻性、观察性研究 全国63个医院，67家ICU 96060例入住ICU患者共检出306例ICI患者（发病率0.32%）224例患者获得微生物结果Haibo Qiu,on behalf of the China-SCAN Team,J Antimicrob Chemother,2013ChinaSCAN:Candida Species(n=389)ICU念珠菌感染中白念为主Haibo Qiu,on behalf of the China-SCAN Team,J Antimic
13、rob Chemother,2013JCM,2010,48(4):13661377全球念珠菌监测数据（ARTEMIS DISK）：分析1997-2007年间全世界142个医学中心收集的来自患者各部位的256,882株念珠菌需重视非白念导致的IFI意大利意大利美国美国中国中国白念白念40.240.247.847.841.841.8近平滑近平滑373713.113.122.522.5热念热念9.89.87.57.516.816.8光滑光滑9.89.8252511.111.1Diagn Microbiol Infect Dis 2012,73:293300Global candida suscept
14、ibility in vitro(1997-2007)Pfaller MA,JCM,2010,48(4):13661377Different albicans speices susceptibility to Haibo Qiu,on behalf of the China-SCAN Team,J Antimicrob Chemother,2013Different albicans speices susceptibility to Haibo Qiu,on behalf of the China-SCAN Team,J Antimicrob Chemother,2013CHIF-NET：
15、中国酵母菌感染现状J Clin Microbiol.2012,50(12):3952-9 814 yeast strains国内近平滑念珠菌对三唑类敏感性亦较高国内近平滑念珠菌对三唑类敏感性亦较高J Clin Microbiol.2012,50(12):3952-9 CHIF-NET202株菌株株菌株热带念珠菌对三唑类敏感性热带念珠菌对三唑类敏感性J Clin Microbiol.2012,50(12):3952-9 CHIF-NET268株菌株株菌株光滑念珠菌对三唑类敏感性光滑念珠菌对三唑类敏感性J Clin Microbiol.2012,50(12):3952-9 CHIF-NET175株
16、菌株株菌株光滑念珠菌对三唑类耐药率高，对棘白光滑念珠菌对三唑类耐药率高，对棘白菌素类较敏感菌素类较敏感J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90光滑念珠菌对棘白菌素耐药率亦有所升高光滑念珠菌对棘白菌素耐药率亦有所升高 近期来自美国多中心监测的数据显示光滑念珠菌不仅对唑类同时对棘白菌素类药物同样存在耐药率升高的问题Curr Fungal Infect Rep 2012,6:154164回顾2001-2004和2008-2010年间SENTRY研究中169株对氟康唑耐药光滑菌菌株对棘白菌素药物的敏感性耐药率分别为anidulafungin(9.3%),casp
17、ofungin(9.3%),micafungin(8.0%)这种耐药来自于获得性的Fks1 and Fks2膜本体蛋白基因型的改变J Clin Microbiol.2012,50(4):1199-1203棘白菌素的应用与近平滑念珠菌血症成正相关回顾性研究分析了美国一家大型医疗中心2002年至2006年469例念珠菌血症与抗真菌药物的使用情况结果显示2002至2006年近平滑念珠菌血症发生率显著增加(P=0.02)，卡泊芬净的使用显著增长(P0.5 or 0.4 correctedCandida score(Leon 2006)Surgery on ICU admissionTPNSevere
18、sepsisCandida colonization 3 pointsMost known risk predictive models for invasive candidiasis in critically ill patients Candida score validationLen C et al Crit Care Med.2009;37:1624-33 近平滑念珠菌的特点 具有I、II、III三种基因型 毒力相对较低 易于在全肠外营养液中生长 在导管及植入装置中形成生物膜 易通过手部在院内传播 更易累积危重新生儿FEMS Microbiol Rev 2012,36:28830
19、5Clin Microbiol Rev.2008,21(4):606-25光滑念珠菌流行病学特点 既往认为人体黏膜组织的非致病性的共生菌 近年检出率逐年增高免疫抑制剂、HIV 感染病死率高 耐药率高FEMS Microbiol Rev 2012,36:288305热带念珠菌特征 双相型单细胞酵母菌在人体中无症状时为酵母型，呈圆形或椭圆形在侵犯黏膜组织致病时，常表现为菌丝型，为长条型的假菌丝 热带念珠菌致病力与白色念珠菌相当或稍强FEMS Microbiol Rev 2012,36:288305l重视ICU的ICIlICI的流行病学特征l重症患者ICI的危险因素lICIICI的治疗时机和治疗药物
20、选择的治疗时机和治疗药物选择死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系抗真菌治疗起始时间抗真菌治疗起始时间死亡率死亡率Garey et al.CID 2006;43:25-31.P=.0009P=.000976%22%72%7%21%2%1,655 pts409 treated(24.7%)1,107 pts224 treated(20.2%)EPCAN.IC:5.5%CAVA I.IC:5.2%253 pts(SAC)80 treated(32.0%)CAVA II.IC:12.2%11%53%36%Leon C,et al.EJCMID 2009Leon C,et al.CCM 2009SAC:Se
21、vere Abdominal ConditionTargetedEmpiricalProphylaxisAntifungal Therapy Prophylaxis：16（5.2%）Triazoles 15;caspofungin2;others 1nAntifungal therapy268(87.6%)Not therapy38 (12.4%)ReasonDischarge from ICU after diagnosis 15Death before,or soon after,diagnosticconfirmation 13Abandon 10Total306 (100%)Haibo
22、 Qiu,on behalf of the China-SCAN Team,J Antimicrob Chemother,2013 Initial TreatmentDiagnose at initial treatment n(%)EmpiricalNo diagnose，no Mycological evidence74 (27.6%)PreemptiveNo diagnose，have Mycological evidence28 (10.4%)TargetedDiagnose166(62%)No albicans spieces52 Have albicans spiecesNo dr
23、ug susceptibility31 Have albicans spieces and drug susceptibility83Haibo Qiu,on behalf of the China-SCAN Team,J Antimicrob Chemother,2013抗真菌治疗药物的调整 调整用药的比例：132 例（49.3%）其中：调整1次：68 例；调整2次：33 例；调整3次：31例 第一次调整用药的依据：菌检或药敏报告菌检或药敏报告 33%33%病情发展，治疗效果不佳病情发展，治疗效果不佳 27%27%原经验性治疗，现确诊 15%治疗有效，病情改善 9%按说明书调整 4%不良反应
24、3%治疗治疗IFIIFI医师最常选择的药物医师最常选择的药物 Mycoses,2005,49:226231lRetrospectivelIn 4 Teaching Hospl225 casesl2411 Patient-days美国美国起始抗真菌治疗方案起始抗真菌治疗用药方案 单药：264(98.5%)；2药联合：4 (1.5%)起始抗真菌治疗用药种类起始抗真菌治疗用药种类：氟康唑(37.7%)，卡泊芬净(23.9%)，伏立康唑(18.3%)，米卡芬净(8.6%)，伊曲康唑(8.2%)，两性霉素B(1.9%)氟康唑+卡泊芬净：2例，氟康唑+伊曲康唑：1 例，两性霉素B+卡泊芬净 1例 起始抗真
25、菌治疗方案选择依据：疾病严重程度：根据 APACHE评分 60.1%脏器功能：根据SOFA评分 44%安全性：避免使用肾毒性 39.6%、根据血肌酐35.4%、根据肌酐清除率 10.4%避免药物相互作用：30.2%避免耐药：近期使用唑类药物 4.5%、近期检出耐药菌株 1.1%其他：40%Regional variations in antifungal agents usedCrit Care Med 2011;39:665 670Infection(2013)41:645653Antifungal agents 2009IDSA2009IDSA：非非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症中性粒细胞
26、减少患者的念珠菌血症大部分成人患者的一线治疗推荐大部分成人患者的一线治疗推荐(A-I)氟康唑 负荷剂量 800 mg(12 mg/kg),随后400 mg/d(6 mg/kg/d)棘白菌素类卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d米卡芬净：100 mg/d阿尼芬净：负荷剂量200 mg，随后100 mg/d针对不同人群，专家组赞同的用药选择针对不同人群，专家组赞同的用药选择20092009指南：指南：非非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症中性粒细胞减少患者的念珠菌血症光滑念珠菌的治疗推荐光滑念珠菌的治疗推荐首选棘白菌素(如卡泊芬净)(B-III)未明确分离株敏感性时，不建议换用氟康唑或伏立
27、康唑(B-III)对于起始接受氟康唑或伏立康唑治疗、病情得到临床改善、随访培养阴性的患者可以继续使用唑类完成治疗(B-III)近平滑念珠菌的治疗推荐近平滑念珠菌的治疗推荐推荐采用氟康唑(B-III)对于起始接受棘白菌素(如卡泊芬净)治疗、病情得到临床改善、随访培养阴性的患者可以继续使用棘白菌素(如卡泊芬净)(B-III)2009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症可选治疗：两性霉素可选治疗：两性霉素B的使用推荐的使用推荐如果对其他抗真菌药物不耐受或无其他抗真菌药物可以选择两性霉素B脱氧胆酸盐(AmB-d)0.51.0 mg/kg/d或脂质体两性霉素B(LFAmB)35 mg/kg/d(A-I
28、)分离株对氟康唑敏感（如白色念珠菌）以及病情临床稳定的患者建议从AmB-d或LFAmB转换为氟康唑(A-I)可选治疗：伏立康唑的使用推荐可选治疗：伏立康唑的使用推荐400 mg(6 mg/kg)，2次/d，共2剂；随后200 mg(3mg/kg)，2次/d，治疗念珠菌血症有效(A-I)但是与氟康唑相比优势很小推荐作为1)克柔念珠菌或2)伏立康唑敏感的光滑念珠菌病例的降阶梯口服治疗(BIII)Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl.5):112 26 experts from 13 European countriesClin Microbiol Infect 2
29、011;17(Suppl.5):112Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl.5):1122012欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）指南Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl.7):1-77*If C.parapsilosis is identified,step-down to fluconazole may occur earlier.总 结l ICU患者是IFI的高发人群，其IFI的发病率呈明显上升态势l 流行病学逐步发生改变l ICU患者IFI的诊治现状：低确诊率和抗真菌治疗时机过晚l ICU患者IFI诊治的当务之急，即应尽早启动经验性治疗l 循证验证与指南的改变-68-
