1、革兰阴性杆菌感染抗革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略生素应用策略ll革兰阳性球菌感染有所增长l 葡萄球菌仍占优势l 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）增多l 肺炎球菌呈现耐药 肠球菌呈现增长势头ll革兰阴性杆菌感染虽有所减少，却仍然占据优势l 大肠杆菌仍占优势l 铜绿假单胞菌感染的防治依然棘手，菌血症死l亡率居首位l 肠杆菌有所增长，耐药趋势日显加重革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略2ll耐药致病菌感染增多，导致医院感染日趋严重ll多发生在重危伤病员集中和难治性感染增多的部门l 多见于教学医院等大医院l 集中发生在重症监护病房和烧伤中心ll耐药致病菌呈现扩散趋势l 从重症监护病房和烧伤中心向各临床科
2、病房l 从住院区向门诊区l 从医院向社区l 新动向：从社区返回医院革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略3ll耐药致病菌高度增长l 因长期集中单一使用某种抗生素引起l 最早发生于六十年代，多从烧伤科引发l 最近发生于上世纪九十年代，从重症监护病房和烧伤中心引发对第三代头孢菌素耐药的致病菌增长所致ll耐药致病菌感染已经或有可能形成流行之势l 一旦发生流行，难以有效控制，死亡率会很高，后果十分严重革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略4ll原则l 及时发现，制止发展，全面控制，摆脱困境ll方法l 采取行政措施停止使用耐药的抗生素l 加强抗生素合理应用的引导l 组织策略性换药l 治疗重症感染病人，疏散重症感染患者，
3、l 关闭重症监护病房，甚至医院停止诊疗l 治疗和处理带菌者，组织有关病人出院，l 安排工作人员换岗l 严格消毒隔离制度 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略5ll加强医院感染监控管理l 定期组织流行病学调查，公布致病菌药敏检测结果，指导临床l 组织开展学术活动，宣传抗感染学术动态l 加强合理使用抗生素的宣传教育ll加强抗生素临床应用的管理l 控制抗生素使用权限l 检查医疗档案，评估抗生素使用情况l 考核抗感染防治水平 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略6ll半个多世纪的发展史，展现辉煌业绩l 感染性疾病的防治发生巨大变化l 感染性疾病和并发症的疗效明显提高l 对外科手术感染提供防治手段l 为发展高难度外
4、科手术（人工组织植入、器官移植）提供保障l 为重症和免疫机能低下的伤病员的救治提供保障ll成为现代医学重大发展和贡献之一ll当前发展势头最好和应用最多的是内酰胺类抗生素革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略7ll 青霉素类 青霉素G 半合成青霉素l 耐青霉素酶：二甲氧苯青霉素、氯唑青霉素、l 乙氧萘青霉素、氯唑青霉素、双氯青霉素l 广谱：氨苄青霉素、羧苄青霉素、哌拉西林、l 替卡西林l复合：阿莫西林+克拉维酸、替卡西林+克拉维酸、l 氨苄西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略8ll头孢菌素类头孢哌酮+舒巴坦、l 第一代l 头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定l 第二代l 头孢呋辛l 第
5、三代l 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定l 第四代l 头孢吡肟l 复方：头孢哌酮+舒巴坦 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略9ll非典型-内酰胺类l 头霉素类l 头孢西丁l 碳青霉烯类l 亚胺培南、美洛培南、帕尼培南l 单酰胺菌素（单环类）l 氨曲南l -内酰胺酶抑制剂l 克拉维酸、苏巴坦、他唑巴坦革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略10ll形势l 研制开发迅速，新品种不断更新换代ll形式l 品种：从单一发展到多种，并组成诸多家族l 抗菌活性：从低到高l 抗菌谱：从窄到广l 稳定性：从低到高l 诱导性：从高到低l 从抗菌剂到酶抑制剂l 从单剂到复方合剂革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略11ll来源l 天然来源枯
6、竭l 人工合成：成本高，周期长ll难度l 经药代动力学、抗菌活性和毒副作用筛选、l 报批、审查、通过ll耐药l 天然耐药机制与获得耐药机制l 发生较快（基因突变、质粒传播）l 滥用药物、交叉感染、医院感染ll致病菌变迁革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略12ll滥用抗生素成为世界通病ll形成滥用抗生素的诸多因素 l 临床微生物学诊断不明、用抗生素治疗目的不明、l 防治用抗生素缺乏指征、所用抗生素作用不明确、l 对药代动力学了解不深、缺乏防范毒副作用方法、l 用药剂量给药途径不当、用药时机给药间隔欠妥ll消极和盲目预防居滥用抗生素之首ll凭借狭隘经验主观臆断ll其他因素革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略1
7、3ll滥用抗生素的问题屡禁不止ll耐药问题发展迅速，医院感染难以控制ll新抗生素研制开发滞后l 新抗生素进入临床已经落后于已用抗生素发生耐药的速度ll一般轮番使用抗生素，效果并不明显ll抗生素发展已经进入后时期革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略14ll产生能够水解抗生素的内酰胺酶l占耐药机制的80%ll改变细菌外膜的通透性，阻止抗生素通过l占耐药机制的12%ll改变抗生素结合的PBPs靶位点，无法发挥杀菌作用l占耐药机制的8%革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略15ll 超广谱-内酰胺酶（ESBLs）ll 高产头孢菌素酶（AmpC酶）ll 碳青霉烯类酶（金属酶及2f组-内酰胺酶）革兰阴性杆菌感染抗生素应
8、用策略16ll丝氨酸酶l A类酶（质粒介导）l C类酶（染色体介导）l D类酶（与C类酶相同，但质粒介导）ll金属酶l B类酶（染色体介导）革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略17ll由质粒介导的2be类-内酰胺酶ll能水解青霉素类、头孢菌素类（第一、二、三代）、单酰胺菌素类ll能被-内酰胺酶抑制剂所抑制ll主要产生菌为肺炎克雷伯杆菌和艾希大肠杆菌ll产ESBLs细菌是医院感染主要致病菌 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略18ll减少和控制使用第三代头孢菌素ll增加使用含-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素ll增加使用碳青霉烯类抗生素ll增加使用第四代头孢菌素革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略19ll由染色体介导l
9、l大部分肠杆菌科细菌产生l 弗劳地枸橼酸杆菌、摩根变形杆菌、l 普鲁菲登菌属ll通常表达水平低ll为诱导酶l 在有-内酰胺抗生素诱导剂存在，l 会增多产酶 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略20llA类酶（2f类酶）l 不被EDTA和舒巴坦抑制l IMI-1、NmcA能被克拉维酸抑制l Sem-1不能被克拉维酸抑制l 能水解氨曲南ll金属酶l 能水解所有的-内酰胺类抗生素l 水解氨曲南的能力较弱l 能被EDTA、巯基丙酸抑制 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略21ll加强新抗生素的研制和开发力度ll继续发挥老抗生素的防治作用ll提倡合理使用抗生素l 有诊断依据的科学用药l 按照流行病学调查结果经验用药
10、l 单一用药，不排除必要时的联合用药l 使用窄谱和抗菌活性强的药物l 广开学术交流，合理引导l 控制高档抗生素的应用ll加强消毒隔离制度革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略22ll定位l 属于治疗性用药l 旨在消灭和控制病原菌，l 具有主动治疗意义和作用的预防性用药ll目的l 针对感染性疾病和感染性并发症l 包括具有明确致病菌入侵和引发感染的病情或治疗时机ll指征l 临床和微生物学诊断结果为依据l 致病菌定植、全身和局部免疫机能减低、构成感染入侵的前提 有可能促使感染扩散和致病菌入侵的手术或操作革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略23ll主观臆断 属于盲目推测，主观设置前提，貌似积极预防，实为消极盲动ll
11、缺乏指征 缺乏以临床和检测为依据的诊断，属于主观推测口号积极，行动过左、追求放心、实属滥用、有害无效ll片面误导片面观点，主观结论，错误引导，形成流弊，祸害非浅ll酿成后果 病家增加肉体痛苦，经济负担，毒副作用，二重感染 医院增加工作负担，治疗难度，医院感染，管理问题 社会增添物资消耗，医保负担 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略24ll手术科室l 过高提升保险系数，围手术期常规使用抗生素ll盲目预防l 围术期用药混乱，术前用得过早，术后持久不停l 该追加的剂量未能保证l 剂量过大，联合过宽，毒性药物联合l 用药档次提升过快l 临床难点，以特定动物实验为依据，形成临床误导ll危害程度l 构成抗生素
12、滥用的首位原因，不良后果严重l 呼吁和推动改进力度不大，问题持续存在，提请注意革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略25ll研制开发新药l 投入总效益的20%，人工合成周期十年，品种筛选千里挑一ll继续发挥老抗生素的作用l 继续使用仍然敏感的老抗生素ll恢复耐药抗生素的敏感度l 停药三周初见成效，持续半年恢复，保持一年大部恢复 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略26ll按照循证医学要求l 实行科学用药，结合临床经验，考虑个体需要ll争取科学用药l 重视标本采集，检测有关指标，掌握耐药情况，了解药敏结果ll规范经验用药l 必须以流行病学调查为基础，有当地流行病学调查为参考l 以本单位检测结果作为依据，ll临
13、床思维和实际l 从伤病员临床实际情况出发，科学用药和经验用药相结合l 临床实际先从经验用药开始，继而根据流行病学调整用药革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略28ll计划用药l 划分一线和二线药物，计划使用l 不排除在一定条件下，将二线药物一次到位ll具体步骤l 首先按经验用药选用抗菌力强的广谱抗生素l 主张单一用药和必要时的联合用药l 继而按微生物学检测结果，换用针对性强的窄谱抗生素革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略29ll注意事项l 不得持久单一选用抗生素l 一般不得将二线药物一次到位l 药物敏感度低于70%者不得用于经验用药l 注意毒副作用，用药剂量，给药途径，用药间隔l 不得将耳肾毒性抗生素联合应
14、用l 以选用高稳定性、低诱导性、和低毒性抗生素为宜l 首先用于全身给药，其次控制局部用药l 禁止抗生素作外用革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略30ll分类l -内酰胺酶：现已发现300余种l 超广谱-内酰胺酶（ESBL）l Bush I型ESBL，即Amp C酶或头孢菌素酶l 超ESBLsl ESBL和AmpCll对策l 研制开发新的-内酰胺类抗生素l 发展-内酰胺酶抑制剂l 使用-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂l复方合剂l 使用对ESBLs和AmpC高度稳定的抗生素革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略31ll产ESBLsl 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类l 第四代头孢菌素llAmpCl 第四代头孢菌
15、素、碳青霉烯类ll产碳青霉烯类酶l 金属酶：避开-内酰胺类抗生素l A类酶（2f酶）：选用相应的抑制剂或复合抗生素 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略32ll升阶提疗法l 在经验用药中，主张逐步提升临床应用抗生素品位和档次ll降阶梯疗法l 在经验用药中，主张首先将高品位和挡次的抗生素一次用到位l 继而，根据微生物学检测结果选用敏感抗生素ll策略性换药l 停用耐药的第三代头孢菌素，l 改用高抗菌活性、高稳定性、低诱导性的广谱抗生素 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略33ll形成l 随抗生素发展过程自然形成ll提升经历l 由老药到新药，从窄谱到广谱，由抵抗菌活性到高抗菌活性，l 从低稳定性到高稳定性，由低
16、价格到高价格ll成因l 习惯逻辑思维，掌握知识落后，承受能力不足，医疗保险控制，l 用药时留一手，舍不得使用高档抗生素ll影响l 抗感染治疗战略思考，抗生素使用战术，失去最佳用药时机，l 后果无法弥补，丧失救治机会革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略34ll成因l 纠正升阶提疗法的不良后果ll前提l 重症监护病房危重病员，慢性消耗性疾病，长期使用广谱抗生素，l 恶性肿瘤接受放疗和化疗，器官移植接受免疫治疗，长期使用激素，l 免疫机能低下人群ll用药l 碳青霉烯类抗生素l 亚胺培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南ll影响 （克倍宁）l 广谱抗菌一次到位，不留一手，把握关键时刻，赢得救治时机 革兰阴
17、性杆菌感染抗生素应用策略35ll成因l 第三代头孢菌素严重耐药ll形势l 医院感染陷入困境ll目的l 选择替代第三代头孢菌素的广谱抗生素l 控制耐药致病菌引起的感染l 摆脱面对医院感染所处困境 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略36ll选药要求l 要求具有宽广抗菌谱的优势，应有较强的抗菌活性强，l 对ESBLs和AmpC高稳定性，对产酶具有较低诱导性ll选药对象l 碳青霉烯类抗生素l 亚胺培南（泰能）l 美洛培南（美平）帕尼培南（克倍宁）l 第四代头孢菌素l 头孢吡肟（马斯平）革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略37ll选药对象条件比较l 碳青霉烯类抗生素l具有抗菌谱广的突出优势，还拥有比较强的抗菌活性
18、，l对ESBLs都有较好稳定性，对AmpC的稳定性也较好，问题是容易引起二重感染，易诱导铜绿假单胞菌耐药l 第四代头孢菌素l抗菌谱和抗菌活性均较好，基本近似第三代头孢菌素，对ESBLs大部稳定性较好，对AmpC具有较好稳定性ll权衡优缺点l 在抗菌谱和酶的稳定性方面l 碳青霉烯类抗生素优于第四代头孢菌素l 在菌群失调和诱导耐药方面l 第四代头孢菌素优于碳青霉烯类抗生素革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略38ll原则性l 按照规律办事，遵守临床合理使用抗生素的基本原则l 属于普遍规律，必须认真对待l 忽略意味着无章无法，属于滥用抗生素ll灵活性l重个体化处理，灵活掌握和应用抗生素临床应用策略l属于特殊
19、规律，必须严格掌握前提要求和所限定条件l不顾前提或肆意夸大，使特殊变为一般，实属误导，l 同样会导致滥用抗生素革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略39ll循证医学l 循证医学问世宣告经验治疗时代的结束l 提示医学科学的医疗教学研应走科学规范的道路l 宣告临床医学从经验治疗阶段迈入科学治疗阶段ll临床思维l尊重科学依据，结合临床经验，针对个体治疗l防止片面科研结论的误导和狭隘经验与其他因素的影响l针对病情需要考虑和处理问题ll抗生素 属于治疗性的药物，指征应是用药前提，临床属于首要前提，科研结论需防误导，经验遵循流行病学，临床流行病学并重 结论符合病情发展，处理有益病人利益，行医符合医德规范 革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略40llESBLsl 大部对亚氨培南敏感，而对含酶抑制剂复方合剂部分敏感llAmpCl 碳青霉烯类抗生素、第四代头孢菌素ll对三种以上结构完全不同的抗生素耐药，属于多重耐药菌l 主要耐药机制为泵出l 建议联合用药ll嗜麦芽窄食单胞菌l 替卡西林+克拉维酸、环丙沙星、TMP/SMZ革兰阴性杆菌感染抗生素应用策略41l 42
