1、2016 丙肝医丙肝医学学知识更新知识更新主要内容主要内容123BMS 丙肝研发历程丙肝研发历程中国丙肝研究数据中国丙肝研究数据HCV 常见问题常见问题 AI 447-036 study HCV Soc survey CCgenos study 2.干扰素为基础的治疗DAA+P/R全口服DAA治疗20余年来丙肝治疗的演变余年来丙肝治疗的演变20112014疗效疗效 SVR在不断提提高高疗程疗程 疗程在不断缩短缩短服用服用 注射到 全全口服口服1991Non-structural protein 5AEssential for HCV viral replicationModulates vir
2、ion morphogenesisFirst to target NS5A1,2NS34BNS5BNS5A198920102011201220132014+DAA=direct-acting antiviral;PegIFN=pegylated interferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustained virologic response 12 weeks post-treatment;SVR24=sustained virologic response 24 weeks po
3、st-treatment;SVR4=sustained virologic response 4 weeks post-treatment.1.Choo Ql,et al.Science.1989;244(4902):359-362.2.Tellinghuisen TL,et al.Nature.2005;435(7040):374-379.4.Freeman JA,et al.Hepatology.2010 52 SUPPL.1(721A).BMS丙肝研发里程碑事件丙肝研发里程碑事件Potent,specific NS5A inhibitorInhibits multiple stages
4、of viral RNA replicationPangenotypic efficacyDiscovery of daclatasvir:potent small molecule NS5A inhibitor3198920102011201220132014+DAA=direct-acting antiviral;PegIFN=pegylated interferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustained virologic response 12 weeks post-tr
5、eatment;SVR24=sustained virologic response 24 weeks post-treatment;SVR4=sustained virologic response 4 weeks post-treatment.3.Gao M,et al.Nature.2010;465(7294):96-100.BMS丙肝研发里程碑事件丙肝研发里程碑事件 Adding daclatasvir+asunaprevir(NS3/4 protease inhibitor)to PegIFN/RBV improved SVR24 GT 1 null responders First
6、 to demonstrate that dual DAAs can enhance the efficacy of PegIFN/RBV regimen4198920102011201220132014+DAA=direct-acting antiviral;PegIFN=pegylated interferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustained virologic response 12 weeks post-treatment;SVR24=sustained virol
7、ogic response 24 weeks post-treatment;SVR4=sustained virologic response 4 weeks post-treatment.1.Choo Ql,et al.Science.1989;244(4902):359-362.2.Tellinghuisen TL,et al.Nature.2005;435(7040):374-379.3.Gao M,et al.Nature.2010;465(7294):96-100.4.Freeman JA,et al.Hepatology.2010 52 SUPPL.1(721A).DAA=dire
8、ct-acting antiviral;PegIFN=pegylated interferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustained virologic response 12 weeks post-treatment;SVR24=sustained virologic response 24 weeks post-treatment;SVR4=sustained virologic response 4 weeks post-treatment.4.Lok AS,et al.N
9、 Engl J Med.2012;366(3):216-224.BMS丙肝研发里程碑事件丙肝研发里程碑事件050100%PatientsDual DAA(DCV+ASV)SVR12SVR24 The first demonstration that HCV can be cured using two DAAs without PegIFN/RBV Daclatasvir+asunaprevir in GT 1b null responders High SVR rates(90%)First to show SVR with a DAA-only regimen519892010201120
10、1220132014+DAA=direct-acting antiviral;PegIFN=pegylated interferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustained virologic response 12 weeks post-treatment;SVR24=sustained virologic response 24 weeks post-treatment;SVR4=sustained virologic response 4 weeks post-treatme
11、nt.5.Chayama K,et al.Hepatology.2012;55:742-748.BMS丙肝研发里程碑事件丙肝研发里程碑事件 Difficult-to-treat GT 1 patients who had previously failed on telaprevir or boceprevir All were cured with 24-week treatment with daclatasvir+sofosbuvir,with or without RBVFirst to show 100%SVR in protease inhibitor failures602040
12、6080100%PatientsDCV+SOF:SVRSVR12(n=21)+RBV SVR12(n=20)198920102011201220132014+DAA=direct-acting antiviral;PegIFN=pegylated interferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustained virologic response 12 weeks post-treatment;SVR24=sustained virologic response 24 weeks p
13、ost-treatment;SVR4=sustained virologic response 4 weeks post-treatment.6.Sulkowski M,et al.N Engl J Med.2014;370:211-221.BMS丙肝研发里程碑事件丙肝研发里程碑事件 AI447-026:G1b;Japan AI447-031:G1b:Japan AI447-028:G1b:Global AI447-036:G1b:China,Korea,TaiwanFirst all oral regimen:DCV+ASV 2014.7 approved in Japan198920102
14、011201220132014BMS丙肝研发里程碑事件丙肝研发里程碑事件 Kumada et al.Hepatol.2014;59:2083.Hiromitsu Kumada,J Gastroenterol Hepatol.2015;Manns et al.Lancet.2014;384:1597.Wei et al.,JGH 2016 acceptedProtease Inhibitor FailuresDCV+SOF,GT 1BMS丙肝研发丙肝研发:以解决未被满足的医学需求以解决未被满足的医学需求为目标为目标All Genotypes,Including GT-3DCV-based reg
15、imens:GT 1,2,3,4Pre-and Post Liver TransplantDCV+SOFPegIFN-alfa IntolerantDCV+ASV,GT 1bHIV Co-infectionDCV+SOF,GT1-6CirrhosisDCV+ASV+BCV,GT1DCV+SOF,GT1-6Aging PatientsDCV+ASV,GT1b DCV+ASV+BCV,GT110主要内容主要内容123BMS 丙肝研发历程丙肝研发历程中国丙肝研究数据中国丙肝研究数据HCV 常见问题常见问题 AI 447-036 study HCV Soc survey CCgenos study 1
16、1.BMS中国丙肝研究数据中国丙肝研究数据 PMS study 获批前获批前获批获批/上市后上市后Real life 数据数据产品注册上市产品注册上市Unmet medical needsp AI 447-036_2014 p HCV Soc survey_2014p CCgenos study_201112.中国中国III期注册研究期注册研究 AI447-0362015 AASLD 首次发表首次发表SVR12结果结果2016 APASL 发表发表SVR24结果结果丙肝治疗医生诊疗丙肝治疗医生诊疗现状调查现状调查报告报告（HCV SOC SURVEY）李润琴李润琴 BMS 医学部，三亚医学部，
17、三亚SURVEYBMS中国肝炎防治基金会中国肝炎防治基金会CFHPC肝病肝病/感染学会感染学会IMS方案及问卷设计数据分析参与讨论协助CFHPC完成项目资金支持组成专家顾问委员会方案制定及数据分析学术支持与指导.项目发起方方案及问卷定稿参与讨论数据分析保证调研的完成.调研的执行数据清理及分析完成报告合作项目合作项目BMSCFHPCCSH&CSIDIMS新加坡团队.文章书写文章书写调查调研的概要调查调研的概要15.2014.9-2014.9-10102016.012014.122015.H1执行调研执行调研总结报告及文章书写总结报告及文章书写项目启动及方案讨论项目启动及方案讨论数据分析及总结数据
18、分析及总结2015.01 试访2015.02-04 大样本访问2015.10.20 文章书写启动2016.11-12 大纲及全文书写2014.12.03 项目启动会 方案及问卷讨论2015.05-06 数据整理及分析2015.06.24 数据讨论及总结会项目沟通及合同准备项目沟通及合同准备2016.04 JGH在线发表在线发表2014.09-10 项目沟通及方案准备 2014.11.18合同签订2015.62015.77.25世界肝炎日首次发布世界肝炎日首次发布2015.1110.24肝病年会再次发布肝病年会再次发布2016.01.05 文章投稿2016.03.12 修稿2016.03.16
19、文章被接受 2016.04.08 Open Access publishing调研时间表及关键事件调研时间表及关键事件Wei L,Li J,Yang X,et al.J Gastroenterol Hepatol.2016 Apr.16.项目背景及调研内容项目背景及调研内容p 项目项目背景背景 丙肝病毒感染已经成为一个严重的公共医疗负担，但在国内不论是普通大众，还是非专科医生，对丙肝的认识都存在严重不足 希望通过本次调查，来评估医生对于丙肝的认知情况，了解他们对HCV治疗的观点，以及评估目前在诊疗方面遇到的障碍p 调查调查内容内容 医生对P/R治疗的认知水平 HCV临床实践的特点及病人特点 临
20、床实践中面临的挑战17.丙肝医生特征及分布丙肝医生特征及分布p 调查了来自全国二级以上医院 950名丙肝治疗医生（主治及主治以上），主要来自肝病科及感染科p 考虑3个因素分层抽样 全国中心城市（3）HCV高发病率省份（7）随机东部、中部和西部p 医生分布 18个省 41个城市 236家医院Highly Reported ProvinceEastNational Medical CenterMiddleWestBeijingLiaoningJilinInner MongoliaXinjiangShandongShanghaiZhejiangQinghaiYunnanGuangxiHunanGui
21、zhouAnhuiHenanGansuHubeiGuangzhou18.调研医生特征调研医生特征20%13%55%12%三级专科医院二级专科医院三级综合医院二级综合医院N=950医院分布医院分布28%39%33%主任医师副主任医师主治医师75%24%1%10年5-10年=7v 专科医生对未来治疗的预期高，尤其是疗程短、疗效高、安全性好且用药方便的药物讨论及结论讨论及结论p HCV是一个严重性被低估的公共卫生问题 p 丙肝治疗医生及公众对丙肝的认知不足p 对未来HCV治疗方案的期望 更优化的治疗方案 更优化的转诊制度 更优化的药物可及性结论及呼吁结论及呼吁p 应在患者和医疗人员中开展重点突出应在
22、患者和医疗人员中开展重点突出的丙肝知识教育，的丙肝知识教育，提高认知水平提高认知水平p 中国中国应尽早上市临床上方便、有效应尽早上市临床上方便、有效且患者可负担的且患者可负担的DAA药物药物25.Who are you working for?Know Hepatitis,Action Now!HCV Elimination!Nohep!Patients26.CCgenos 研究研究 魏岚魏岚（医学部）（医学部）2016.08 POA 三亚三亚多种基因型多种基因型1b2b6cHCV 基因型基因型1a3b3a2a or 2c6a or 6b亚型无法确认亚型无法确认Overall中国中国HCV病毒
23、基因型分布的情况病毒基因型分布的情况l 56.8%为GT1b型3a28.CCgenos 研究研究 CCgenos研究的全称：China HCV genotyping study 此项研究是对HCV抗病毒治疗的真实世界观察性研究；由北京大学人民医院牵头，中国五大地区的28家教学医院参与研究。医院医院河南省人民医院浙江大学医学院附属第一医院 北京大学人民医院华中科技大学同济医学院附属同济医院 兰州大学第一医院中南大学湘雅二院 南京医科大学第一医院（江苏省人民医院）郑州大学附属第一医院上海交通大学医学院附属瑞金医院宁夏人民医院中山大学第三医院 第三军医大学第一附属医院（西南医院）山东大学第二医院四川
24、大学华西医院昆明医学院第一附属医院 哈尔滨医科大学附属第二医院广西医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院第四军医大学唐都医院南方医科大学南方医院 武汉大学人民医院（湖北省人民医院）福建医科大学附属第一医院 南昌大学第一附属医院上海交通大学第一附属人民医院山西医科大学第一医院 吉林大学第一医院 中国医科大学附属盛京医院北京友谊医院 29.HY Rao et al;Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014;29:545-553中国仅存在少量的小规模或者小地区的HCV基因型研究在中国，以干扰素为基础的长期、真实世界临床研究较少。PR治疗方案
25、是我国目前主要治疗方案，中国以GT1b为主要基因型，PR治疗GT1b的SVR率为44-83%不等此研究旨分析中国汉族HCV初治患者的长期真实世界治疗方案选择和结局研究背景与目的研究背景与目的30.CCgenos 横断面研究横断面研究CCgenos 随访研究随访研究治疗未治疗初治横断面研究横断面研究(AI452-009:n=997，中国的28 家医院)HCV 初治患者的特征(年龄,性别,收入,RNA,肝硬化/HCC,等)HCV 基因型(病毒基因型分布,地理差异,IL28b,等)2011年完成5年随访研究年随访研究(AI452-018:n=512，中国的25 家医院)HCV 真实治疗模式和相关临床
26、结局(目前的治疗方式,EVR,RVR,SVR,等)长期并发症(肝硬化,HCC,死亡,等)中期分析报告的截止日期（2015年5月31日），中位数随访时间为4.1（1.2-4.3）年；研究设计研究设计&发表文献发表文献2011201220132014201520162017JGH(2014)2011 AASLD发表文献 全文 大会报道 2012 APASL 2014 APASL 2014 AASLD 2017.02 APASL 2016.10中国肝病年会JGH 2016 Jun 11.Epub ahead of print 31.多种基因型多种基因型1b2b6cHCV 基因型基因型1a3b3a2a
27、 or 2c6a or 6b亚型无法确认亚型无法确认Overall研究研究结果结果1中国中国HCV病毒基因型分布的情况病毒基因型分布的情况l 56.8%为GT1b型3a32.研究结果研究结果2患者真实世界流向患者真实世界流向进入CCgenos横断面研究N=997进入CCgenos长期随访研究N=512未治疗N=178(34.8%)治疗N=334(65.2%)治疗中退出N=10还在治疗N=11完成治疗N=313完成治疗后24周随访N=308完成治疗后12周随访N=312SVR24(ITT)N=318(308+10)达到SVR24 N=226(71.1%)失败N=92(28.9%)未达到SVR24
28、 N=77(24.2%)退出N=10(3.1%)数据丢失*N=5(1.6%)数据丢失*:患者进入治疗组但缺失评估SVR24的数据。未治疗原因未治疗原因占比占比患者暂时不同意接受治疗30.3%（54/178）其他治疗禁忌症19.7%（35/178）失代偿期肝硬化9.6%（17/178）经济原因7.9%（14/178）其他32%（57/178）参数参数未治疗组未治疗组(N=178)治疗组治疗组(N=334)差异差异(P 值值)*平均年龄,年(SD)52.8(12.19)43.2(12.94)0.000165 岁27(15.2)12(3.6)0.0001HCV 基因型/亚型,n(%)1125(70.
29、2)193(57.8)0.0180 2/343(24.2)120(35.9)610(5.6)21(6.3)1b121(68.0)190(56.9)0.0016 226(14.6)96(28.7)317(9.6)24(7.2)IL28B SNP rs12979860 CC,n(%)143(80.3)281(84.1)0.2784肝硬化,n(%)26(14.6)20(6.0)0.0012肝硬化中基因亚型，n（%）118(10.1)14(4.2)0.5726 2/36(3.4)6(1.8)62(1.1)0(0.0)1b18(10.1)14(4.2)0.8786 24(2.2)5(1.5)32(1.1
30、)1(0.3)HCV RNA,平均数 Log10 IU/mL(SD)5.9(0.9)5.9(0.9)0.3606参数参数未治疗组未治疗组(N=178)治疗组治疗组(N=334)差异差异(P 值值)*干扰素不耐受标准 符合1 标准56(31.5)89(26.6)0.2496符合1 标准101(56.7)120(35.9)0.0001符合 2 标准45(25.3)31(9.3)12w且 36w 36w且 1年且 1.5年 1.5年且3年总体对对IFN方案不耐受或无应答方案不耐受或无应答获得获得SVR12(%)疗程疗程1/5 6/25 7/12 35/39 58/82 6/10 113/17334.
31、研究结论研究结论目前中国目前中国HCV患者中有很大的未被满足的临床需求患者中有很大的未被满足的临床需求 未治疗组的基线未治疗组的基线特征特征：GT1b型占68%；肝硬化患者占14.6%；干扰素不适合占31.5%，其中1个标准占56.7%。真实世界治疗选择：真实世界治疗选择：截止2016年5月31日，仍有34.8%未治疗，主要原因为不愿意治疗和PR治疗禁忌。治疗疗效：治疗疗效：在所有完成治疗的318位患者中，总体的SVR率是71.1%，基因1b型的的SVR率更低（62.4%）。35.主要内容主要内容123BMS 丙肝研发历程丙肝研发历程中国丙肝研究数据中国丙肝研究数据HCV 常见问题常见问题 丙
32、肝与耐药丙肝与耐药 DUAL与肝功能不全与肝功能不全 DUAL与肾功能与肾功能不全不全36.中国中国期研究期研究(AI447-036)：耐药：耐药相关数据相关数据1.Wei et al.,2016 APASL oral presentation.JGH 2016 accepted.2.McPhee F et al.2016 APASL.Poster P-010237.HCV与与HBV复制与耐药特点复制与耐药特点HCV HBV 病毒复制&RAVs持续性肝细胞质内复制无潜伏病毒池 -可治愈 -RAVs通常不会永久保存 不同RAVs持续时间有差异 NS5A相关RAV可持续数年肝细胞核内以cccDNA
33、为模版进行复制存在潜伏病毒池 -多数患者无法治愈 -RAVs可储存保留耐药短期影响基线RAV可能会对SVR产生一定的影响 -不同的HCV基因型或亚型有所不同 -不同的DAA方案产生的影响有所不同目前尚无出现肝脏失代偿、肝衰竭等严重后果的报道，HBV DNA/ALT 复燃肝脏炎症活动增加肝功能失代偿风险耐药长期影响目前研究显示耐药对于丙肝长期临床结局无明显影响-尚有待更多临床证据肝脏疾病进展 增加HCC发生风险耐药对公共卫生的影响可能产生免疫逃逸突变株1.庄辉等，中国病毒病杂志，2013，113;2.Margeridon-Thermet and Shafer.Viruses.2010;2:269
34、6.3.Soriano et al.J Antimicrob Chemother.2008;62:4.JM Pawlotsky.Gastroenterology 2016 5、Pawlotsky.Therap Adv Gastroenterol.2009;2:205;38.DCV+ASV临床研究中特定临床研究中特定3-4级实验室检查异常级实验室检查异常参数参数(发生率发生率%)%)中国中国036研究研究b b（期研究期研究）全球临床研究全球临床研究（/期研究期研究）DCV+ASVn=159DCV+ASVn=918aALT升高升高（5.1 ULN）1%4%AST升高升高（5.1 ULN）2%3%
35、TBIL升高升高（2.6 x ULN）1%1%a:HALLMARK DUAL（AI447028）、HALLMARK NIPPON（AI447026）、AI447017和AI447011研究的汇总数据。b：036研究总体安全性信息：疗程中的严重不良事件少见（3%），且均被认为与研究药物无关；不良事件导致中止治疗也少见（1%）；疗程中发生1例患者死亡，被认为与研究药物无关。DCV label;ASV label39DCV+ASV联合治疗联合治疗：肝脏安全肝脏安全性如何？性如何？临床研究数据：临床研究数据：-918例丙肝患者（全球及日本/期研究）的安全性汇总分析显示：3/4级实验室检查异常：ALT
36、4%，AST 3%-中国期研究：3/4级实验室检查异常：ALT 1%，AST 2%；整体安全性与耐受性良好。肝功能异常的发生与转归：肝功能异常的发生与转归：-肝酶升高的具体机制不明，现有研究提示可能与ASV相关-发生ALT/AST升高的中位时间为治疗开始后13周（范围：424周）-多数情况下继续用药治疗仍恢复至正常范围，终止治疗肝酶升高可逆-84.2%（16/19）因肝酶升高而终止治疗的患者获得了SVR肝功能的监测肝功能的监测：-最初12周，至少每2周监测一次肝酶，之后每4周一次，直至治疗完成 -ALT和AST水平升高的趋势都需要更频繁的监测-如果治疗中ALT水平升高10倍ULN，则应该立即终
37、止治疗且不再使用40DCV和和ASV的药代动力学的药代动力学1.Gao et al.Nature.2010;465:96.2.Nettles et al.Hepatology 2011;54:1956 3.ASV Japan PI;4.Adapted from Eley et al.Clin Pharmacokinet 2015;54:1205-1222.41.DAA主要代谢途径主要代谢途径eGFR15ml/min或血透病或血透病人是否需要剂量调整人是否需要剂量调整说明书推荐意见说明书推荐意见Sofosbuvir肾脏未知CrCl30mi/min时不推荐Ledipasvir肝脏可能无需调整未知D
38、aclatasvir 肝脏无需调整Simeprevir肝脏可能无需调整CrCl 90 ml/minOOOOOStage 2(mild)GFR 6089 ml/minOOOOOStage 3(moderate)GFR 3059 ml/minOOOOOStage 4(severe)GFR 1529 ml/minOO*NNOStage 5(renal failure)GFR15 ml/min or dialysisOO*NNNO:无需剂量调整.N:无相应推荐剂量.Kwo PY,Badshah MB.Curr Opin Organ Transplant 2015;20:235-41*对于重度肾损害肌酐清除率（CrCl）30 mL/min且未接受血液透析的患者，阿舒瑞韦软胶囊的推荐剂量为100mg，每日一次45.Thank you for your attention!46.
