1、宫颈癌诊治进展流行病学我国每年宫颈癌新发病例为万，约占世界宫颈癌新发病例的28.8%，为我国妇女恶性肿瘤第1位。我国宫颈癌主要集中在我国中部地区，高发区为湖北、陕西、江西，低发区为北京、上海等地。此地理分布反映了宫颈癌发病率与经济开展状况密切相关。我国小于30岁的已婚妇女宫颈癌少见，30岁后随年龄增加发病率明显升高，顶峰为3539岁和6064岁，65岁以后呈下降趋势。流行病学近年来发现，宫颈癌有逐步年轻化的趋势；其次宫颈癌的发生与女性职业、学历及不同经济收入也有一定相关性。刘瑶等在对广东外来务工妇女和本地妇女宫颈癌的流行病学调查中发现，不同的职业人群中，工人及效劳业人员宫颈癌检出率较高；文化程
2、度较低，经济状况较差者，宫颈癌检出率较高。危险因素 人类乳头瘤病毒(HPV)吸烟 其他：多个性伴侣；早期性行为；性伴侣的性伴侣患宫颈癌；低社会经济阶层 HPV感染在有性生活的男性和女性中，至少有75将在一生中的某个时间感染HPV。HPV感染在CIN患者中为70%-78%；在CIN或CIN患者中为80%-89%；在宫颈癌患者中那么超过95%。HPV主要通过性交传播,其感染情况直接与女性的性伴侣数,性伙伴的性伴侣数有关。HPV感染具有明显的年龄相关性Peyton等调查3800例1840岁(平均年龄28岁)的妇女,HPV的感染率为39%。据统计,HPV感染的顶峰年龄为1733岁,每年新感染病例的顶峰
3、年龄为2024岁。美国不同年龄HPV的检出率:新生至10岁为1%,青春期为20%40%,2029岁为40%。之后缓慢下降至50岁到达平台区,50岁之后为5%。HPV感染具有多种亚型混合感染的特点Tarkowski等分析了312例有性活动的青春期少女生殖道HPV感染的亚型,阳性者中有50%至少感染了2种或2种以上亚型的HPV,平均26种;其中77%至少感染一种高危亚型。在这些感染者中,75%宫颈细胞学正常,21%有不能明确意义的不典型鳞状细胞(ASCUS),17%发现高度或低度鳞状上皮内病变HPV感染国外以HPV-16，HPV-18型为主，HPV总检出率为50%左右，HPV-16和HPV-18型
4、分别占40%,10%左右 我国以16、58型为主，HPV总检出率为53.5%，HPV-16和HPV-18型分别占31.9%,7.6%，明显低于国外。吸烟是CIN病变的重要危险因素且呈剂量依赖关系吸烟引起宫颈粘膜上皮内高浓度尼古丁及N-亚硝胺聚集,一方面增加病毒DNA整合到宫颈上皮细胞DNA中的危险性,另一方面可以抑制宫颈局部的免疫反响而有利HPV持续性感染存在,诱发ClN病变的开展。配偶吸烟(被动吸烟)将增加妇女高级别SIL发生的危险性。在排除相关因素(年龄、初次性交年龄、使用复合避孕药、自身吸烟习惯)之后,其配偶每吸1支烟,高级别SIL发生的危险性增加46%。病理鳞癌腺癌腺鳞癌罕见癌，包括小
5、细胞癌、腺样基内幕胞癌、腺样囊性癌等恶性黑色素瘤宫颈肉瘤转移癌诊断临床表现辅助检查：血清学、HPV检测、影像学检查宫颈活检及宫颈管搔刮术血清学HPV-16 L1或VLPs HPV-16 L1和L2是HPV的衣壳蛋白成分,其中L1占90%以上。L1或L1+L2在真核细胞内可自我组装成空心病毒样颗粒(virus-like particles,VLPs)HPV-16 L1或VLPs是HPV血清学检测的最常用指标。在浸润性宫颈癌病例中的阳性率约为4768%,在CIN中约为3981%,在正常组织中为325%。血清学HPV-16E6、E7抗体 HPV-16 E6和E7蛋白是HPV的癌蛋白。HPV-16 E
6、6、E7抗体比HPV-16 L1或VLP具有更高的特异度。HPV-16 E6抗体在浸润性宫颈癌病例中阳性率约为5154%,CIN组为7%,正常组为06%。HPV-16 E7抗体在浸润性宫颈癌组阳性率约为3042%,CIN组为1128%,正常组为47%。该抗体在宫颈癌不同阶段阳性率有显著差异。在CIN组、宫颈癌第一、二和三或四阶段的阳性率分别是11%、21%、38%和56%。血清学鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)是由宫颈磷状细胞癌组织中别离出来的,存在于子宫、宫颈、肺等磷状细胞胞浆内,特别是在非角化癌大细胞中含量丰富。临床多采用RIA法
7、或化学发光免疫分析(CLIA)法进行检测,血清SCC正常(参考)值为02为阳性。多数妇科恶性肿瘤细胞中有端粒酶活性的表达,端粒酶活性与肿瘤大小、恶性程度、淋巴结转移、预后相关。Kyo等以TRAP-PCR法测定宫颈癌、宫颈上皮内瘤样变、正常宫颈上皮中端粒酶活性,结果发现三者中宫颈癌端粒酶活性水平最高,而宫颈癌前病变及正常组织中端粒酶活性较低。血清学碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)为一组在碱性环境中能够水解磷酯的正磷酸单酯磷酸水解酶。妇科恶性肿瘤发生时主要是胎盘型ALP(PALP)升高。临床多用单克隆RIA法检测,血清PALP正常(参考)值为038 U/L。PALP常
8、作为宫颈癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物。影像学检查 宫颈癌影像学分期的准确性有赖于其能直观显示盆腔内各器官的解剖结构、各组织间的层次及肿瘤与正常组织的差异,可多方位、多序列成像。CTMRIPET影像学检查MRI 轴面是最根本的成像方位,其可确定宫颈、阴道、宫旁以及盆壁肿瘤的延伸情况;矢状面可直观显示宫颈与阴道、宫体、膀胱及直肠的解剖关系,用以观察子宫下段、膀胱、直肠的侵袭;冠状面可见宫颈与盆隔的解剖关系,用以估价子宫旁、盆腔侧壁及子宫下段改变。国外众多文献报道认为,宫颈癌于T2WI上呈高信号,与正常宫颈基质低信号及宫旁脂肪的明显高信号有良好的信号比照,是宫颈癌分期的主要成像序列,MRI对宫颈癌分期
9、的准确率为81%94%,靠MRI对宫旁的浸润的判断具有86%94%的准确性。局部间质侵犯，轴面及矢状面见高信号的肿瘤组织周围有低信号的宫颈间质图5，轴面见高信号的肿瘤组织侵犯阴道，向左侵及左侧盆壁，左闭孔内肌受累图6，轴面可见肿瘤侵犯直肠前壁，其间隙消失，局部肠壁由高信号肿瘤组织取代影像学检查正电子发射断层显像(PET)王瑾晖等回忆分析北京协和医院2000年6月至2006年1月为评估宫颈癌是否复发行全身2-18氟-2-去氧-D-葡萄糖(FDG)PET检查的25例患者的临床资料,结果显示PET检测宫颈癌复发的敏感性和特异性分别为100%和93.1%。阳性和阴性预测值分别为81.8%和100%。因
10、此，全身FDG PET是评估宫颈癌复发的一种敏感和特异的检测手段。治疗手术放疗化疗生物治疗手术治疗手术类型手术模式转变手术并发症手术类型 根本要求是切除标本的正常组织边缘距离肿瘤病灶边缘最少达1cm以上。目前,国际上比较通用的子宫切除术分类法为Piver Rutledge 5型分类法,此分类法为FIGO妇科肿瘤委员会和IGCS(国际妇科癌症协会)所接受型:筋膜外子宫切除术型:改进根治性子宫切除术型:根治性子宫切除术型:扩大根治性子宫切除术型:局部盆腔脏器去除术型:筋膜外子宫切除术即一般的全子宫切除术范围：紧贴宫旁切断主韧带和宫骶韧带，紧贴宫颈切开阴道穹窿部型:改进根治性子宫切除术相当于传统的W
11、ertheim手术范围：比型子宫切除术切除更多的宫旁组织,保存远端输尿管及膀胱的血供。输尿管从输尿管隧道别离,保存完整的膀胱子宫韧带,切除1/2宫骶韧带及主韧带,一般同时切除盆腔淋巴结。型:根治性子宫切除术即Meigs手术范围：切除广泛的阴道旁、宫旁组织及盆腔淋巴结,子宫动脉在髂内动脉处结扎,输尿管完全从输尿管隧道游离,膀胱子宫韧带完全切除,保存远端输尿管与膀胱上动脉之间小局部侧部组织,以减少输尿管阴道瘘的发生。宫骶韧带在靠近骶骨处切除,主韧带在靠近骨盆侧壁处切除,切除阴道上1/3,切除盆腔淋巴结。型:扩大根治性子宫切除术范围：切除更广泛的阴道旁组织和宫旁组织，必要时切除卡内动脉和输尿管壁上的
12、所有组织。输尿管从膀胱子宫韧带完全游离、切除膀胱上动脉周围的组织、切除3/4的阴道。适应证：放疗后中央型复发的病例型:局部盆腔脏器去除术v包括全盆、前盆和后盆去除术v前盆去除术包括切除子宫、宫颈、阴道、膀胱和尿道v后盆去除术包括切除子宫、宫颈、阴道、直肠v全盆去除术包括切除子宫、宫颈、阴道、尿道、直肠、膀胱。v适应证：中央型复发或肿瘤包绕输尿管远端或合并膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘病例盆腔淋巴结切除术 是宫颈癌最根本的淋巴切除术式，提倡连续整块切除。切除范围是:上界:髂内、外动脉交叉处上3cm处,髂总淋巴结 下界:旋髂深静脉横跨髂外动脉处,腹股沟深淋巴结 外界:腰肌外表 内界:输尿管外侧 底部:闭孔
13、神经外表 该范围内的所有淋巴脂肪组织等均需全部切除。为了减少淋巴囊肿的形成,对髂总、腹股沟深、髂内外动脉交叉、闭孔窝上、闭孔窝下等5处淋巴管进行结扎。手术模式转变保存生育功能宫颈锥切术 a1期的鳞癌患者假设切除组织边缘无浸润、血管淋巴间隙无浸润、颈管内诊刮阴性,因其淋巴结转移率低于1%,复发的时机很小,可选择锥切术以保存生育功能。宫颈广泛切除术 对Ia1-Ib期，肿瘤直径2cm的未生育年轻患者可选用，从子宫峡部横断宫颈,切除阴道上段12cm,1/2主韧带和1/2宫骶韧带,宫颈成形，同时行盆腔淋巴结切除。手术模式转变保存卵巢功能 将卵巢移位至盆腔放射野外,以保存其内分泌功能。移位前应行双侧卵巢活
14、检,送快速冰冻病理检查,以证实无肿瘤转移。适应证 对于临床分期为b1期术后需辅助放疗的宫颈鳞癌患者,年龄40岁;肿瘤直径3 cm;无宫体和宫旁侵犯;无血管或淋巴管浸润;无淋巴结转移。手术模式转变保存性功能 行阴道延长术,以尽量减少对患者性功能和性生活质量的影响，目前常用术式为腹膜代阴道手术。适应证 临床分期为b1期 肿瘤直径100 ml，发生率为12.9%43%,合并尿路感染为3.1%，是子宫颈癌根治术后最常见的并发症。主要原因 为手术时切断子宫主韧带和子宫骶骨韧带中的交感神经和副交感神经,导致术后膀胱逼尿肌功能减弱,排尿困难。绝大局部患者在23周内恢复正常排尿。处理 掌握手术指征,适当缩小手
15、术范围,防止过多切除宫旁韧带和神经纤维;手术操作轻柔,尽量减少神经纤维的损伤;术后加强导尿管的护理。术后并发症淋巴囊肿 发生率为2%20%。原因 术后腹膜后留有死腔,淋巴回流受阻,盆腔引流不畅形成腹膜后淋巴囊肿处理 对直径 10cm有压迫病症或伴发热者，已在B超指示下穿刺抽液，26个月内病症消失，囊肿缩小。术后并发症脏器损伤 主要发生在泌尿系和肠道,尤以盆腔黏连严重者原因 为子宫旁炎性黏连严重,解剖结构发生严重改变,导致游离输尿管时损伤处理 术中立即行修补术并置入输尿管支架放疗v术后预防性照射的指征子宫切除术后意外发现的宫颈癌两个以上的淋巴结转移宫旁、附件受侵病变侵及深肌层(1/2)癌细胞分化
16、差和腺癌有脉管癌栓肿瘤直径4cm化疗辅助治疗，主要是针对晚期或已扩散宫颈癌的术后或放疗后的辅助治疗同步放化疗，作为放疗增敏剂新辅助化疗，针对局部巨块型肿瘤放疗或手术前的应用同步放化疗(concurrent chemotherapy and radio-therapy,CCR)近年,由世界权威机构GOG(Gynecologic Oncology Group),RTOG(Radiation Therapy On-cology Group)和SWOG(the South West Oncology Group)组织的5项临床随机对照试验结果证明,同期化放疗较单纯放疗能明显提高无瘤生存率和总体生存率,
17、降低复发和死亡风险;其中以铂类为根底的同期化放疗较单纯放疗可减少死亡风险30%50%,尽管急性毒副反响更严重,但常为一过性,而且远期副反响发生率相近。同步放化疗该项研究结果说明单药顺铂较单药羟基脲更为有效单用顺铂与含铂类的联合用药疗效相似,但毒性更轻5-FU是治疗宫颈癌的有效药物,同期化放疗较单纯放疗可提高Ib2IIb期单侧宫旁受累患的生存率,而对更晚期的患者无效;并且对每日一次放疗患者比每日两次者的疗效好每周顺铂与5-FU持续灌注的同期化放疗疗效相当羟基脲的合用只会增加毒性反响,不会改善生存连续给予34个疗程的化疗者较仅接受12个疗程化疗者生存率更高重度贫血会严重降低化放疗的疗效同步放化疗
18、关于CCR方案的报道较多，哪一方案为最正确选择尚无定论根据文献报道应用病例较多的方案是DDP+5FU方案，即DDP 70 mg/m2及5FU 1 000 mg/m2，每3周重复1次，共2次，与放疗同时进行。也有单用DDP 40mg每周1次，共6次，与放疗同步进行。新辅助化疗放疗前 目前已有9项随机临床试验说明,放疗前化疗与单纯放疗相比,不能提高生存率。9项随机试验中,7项研究结果说明,放疗前新辅助化疗与单纯放疗的生存率差异无显著性。另两项研究那么显示,其生存率低于单纯放疗组。新辅助化疗术前 近年,不少学者进行了术前化疗的研究,结果说明,新辅助化疗后手术较单纯手术能显著提高患者的手术切除率,降低
19、淋巴结转移、宫旁浸润、脉管癌栓等的比例,并能提高5年生存率,延长生存期。适应证:巨块型(4 cm)宫颈癌，I b2期及II a期者目前的术前新辅助化疗方案以DDP、BLM为主,有效率为76%100%,完全缓解率为11%46%。综合治疗原位癌及a1期 推荐型子宫切除术。合并VAIN者,必须切除病变局部的阴道。需保存生育功能者,可仅做锥切,术后Pap涂片密切随访。a2期 推荐型子宫切除术和盆腔淋巴结切除术;没有侵犯淋巴、血管区者,可进行型子宫切除术和盆腔淋巴结切除术;希望保存生育功能者,可用锥切或经阴道广泛宫颈切除术及腹膜外或腹腔镜盆腔淋巴结切除术。综合治疗b1,a4 cm同期放化疗，常用盆腔外照
20、射加腔内近距离照射,同时每周用顺铂增敏。A点剂量为8590 Gy,B点5560 Gy。假设有髂总淋巴结或主动脉旁淋巴结转移,需扩大照射范围。型子宫切除术和双侧盆腔淋巴结切除术,术后辅助放疗。假设有髂总淋巴结或主动脉旁淋巴结转移,需扩大照射范围并加或不加化疗。新辅助化疗3个疗程后手术,术后加或不加辅助放疗或化疗。综合治疗b,和a期 主要采用盆腔外照射结合腔内近距离照射,同时用顺铂增敏化疗。放疗不敏感者,放疗后手术加化疗。b期 大多数癌症中心采用全盆腔放疗结合化疗来控制病症。复发癌 复发及难治性宫颈癌患者的处理和预后取决于病变程度、初次治疗的方式以及复发病灶的形式和特点。放疗后 宫颈局部复发和孤立
21、的主动脉旁淋巴结转移一般预后较好。其中小子宫和/或阴道复发患者可以行广泛性子宫切除,或同时进行盆腔淋巴结清扫。对原放疗野内复发病灶,再给予中等剂量的照射也非常容易出现组织坏死或瘘,因此不建议再放疗。复发癌对初次进行广泛性子宫切除术后的复发及难治性宫颈癌患者,放化疗的效果明显好于单独放疗。对于放疗或手术加放疗后盆腔局部复发而无远处转移的中心型复发患者,通常进行盆腔廓清术。锁骨上淋巴结复发的患者通常接受放化疗。对局部复发或仅有腹主动脉旁淋巴结复发患者进行放疗或手术,生存期明显延长,复发癌化疗 由于鳞癌对化疗不敏感;而且局部复发患者的病灶发生在原放疗野,肿瘤被纤维化的组织包裹,不利于药物进入肿瘤内部
22、而影响疗效;此外,复发及难治性宫颈癌患者常有输尿管梗阻,肾功能受损影响化疗药物的应用。因此,对复发及难治性宫颈癌患者而言单纯的化疗根本上是姑息性的。化疗方案仍以铂类药物为主,患者对铂类单药的反响率8%25%,对铂类药物联合化疗的反响率为41%76%,但联合化疗对生存率无明显改善。紫杉醇和卡铂联合化疗对晚期或复发性宫颈癌患者平安有效，主要不良反响为骨髓抑制和神经病变。宫颈癌合并妊娠I A1期 维持至足月，假设再无生育要求，可于产后6周根据复查情况保守观察或行全子宫切除术。I A2期及II B1期 妊娠20周以前的多建议终止妊娠，行剖宫取胎术同时行广泛子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术，年轻者可保存一侧
23、卵巢。妊娠20周以后、对保存胎儿要求强烈者，可在严密监测下延迟到胎儿肺成熟后行剖宫产术，同时行广泛子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术，年轻者同样可以保存一侧卵巢。宫颈癌合并妊娠晚期宫颈癌 即II B2期以上，首选放疗，如胎儿能够存活，可先剖宫产然后放疗;如胎儿不能存活，应根据孕周决定放疗时机，早孕可直接放疗，流产后再给腔内放疗;中、晚孕患者应先剖宫取胎，然后给予常规放疗。有人主张晚孕宜延迟至胎儿肺成熟后再行剖宫产，术后2周开始放疗;也有学者认为晚期宫颈癌不宜延迟治疗，应尽早放疗。预后影响因素 HPV型别临床病理 临床分期、淋巴结转移 肿瘤体积、宫颈深间质浸润、宫旁或宫颈旁浸润分子生物学 与细胞凋亡有
24、关，如：Survivin,bal-2 与肿瘤侵袭、转移、血管生成有关，如：MMP,VEGFHPV型别HPV18 的增强子较HPV16具有更强的促进癌基因E6、E7的转录水平，因此其致癌性高于HPV16。HPV18在癌组织中的整合率和E2基因的缺失率更高,而E2基因不仅具有抑制E6、E7癌基因转录作用而且本身也可以抑制细胞的生长。HPV18阳性宫颈癌患者的淋巴结转移率高、5年存活率相对较低。淋巴结转移 淋巴结转移是影响宫颈癌预后的最重要因素之一,不少文献报道,淋巴结转移是宫颈癌独立的预后指标。王孝忠等回忆性分析中山大学肿瘤防治中心1993年12月1996年12月收治的a-b期、以手术治疗为主的9
25、9例宫颈鳞癌患者，发现临床分期、原发灶大小与宫颈癌淋巴结转移呈正相关,分化程度与淋巴结转移呈负相关；闭孔淋巴结可能是宫颈癌的前哨淋巴结；髂总淋巴结转移者,治疗应更积极、个体化,单侧闭孔淋巴结转移者,预后较好,或可行术后补充治疗,而代之以密切随访。宫颈癌的筛查细胞学HPV检测阴道镜宫颈活检HPV检测 最近，美国阴道镜及宫颈病理协会(ASCCP)和美国癌症协会(ACS)等权威组织为临床医师如何应用HPV DNA检测联合细胞学筛查提供如下建议：对30岁以上妇女除细胞学筛查外还应行HPV DNA检测；对于细胞学和HPV检测结果均为阴性的妇女可3年后再行筛查；对于细胞学正常而HPV 检测阳性的妇女发生H
26、SIL病变的可能性相对较低，故不必常规行阴道镜检查，但这些妇女应在612个月后复查细胞学和HPV DNA检测；对于细胞学和HPV检测均异常者应积极行阴道镜检查。筛查人群及间隔时间美国癌症协会2002年11月提出初次性生活后3年开始筛查,但首次筛查 21岁70岁,且至少3次筛查结果正常或10年内无异常筛查结果和已行全子宫切除术的妇女可停止筛查30岁妇女筛查的间隔时间传统涂片者1年1次或液基细胞学者2年1次年龄30岁,且连续3次正常结果后可间隔23年1次筛查人群及间隔时间Alberta医学协会推荐 18岁,且有性生活的妇女均应参加宫颈癌的筛查 69岁且在最近3年内至少2次(间隔大于3个月)获得满意
27、并无异常的宫颈细胞学涂片,且无宫颈恶性肿瘤或宫颈癌前病变史妇女可停止筛查 69周岁但无筛查史者,建议间隔6个月以上,连续2次细胞学涂片满意,且结果正常者才可停止筛查。筛查的间隔时间推荐每年1次。筛查人群及间隔时间2003年8月中国癌症研究基金会制定了宫颈癌筛查指南对于一般人群,筛查开始年龄:经济兴旺的大中城为2530岁,而经济欠兴旺地区为3540岁对于有多个性伴侣或经常有不洁性行为的高危人群筛查起始年龄应提前 65岁妇女如果在之前10年内有两次阴性的筛查结果,那么停止筛查间隔时间推荐每年1次细胞学筛查,连续2次均为正常者间隔时间延至3年,假设连续2次HPV和细胞学筛查均正常,间隔时间可延至58
28、年。宫颈癌筛查最正确方案宫颈癌筛查最正确方案 高危高危HPV检测检测+液基细胞学检查液基细胞学检查 HPV阴性CytoASC-US HPV阳性CytoASC-US HPV阴性CytoASC-H HPV阳性CytoASC-H阴道镜检查阴道镜检查/多点活检多点活检+ECC 随访随访次次/35年年 随访随访次次/年年 相应治疗相应治疗(+)()宫颈宫颈癌筛查一般方案筛查一般方案高危高危HPV检测检测+传统巴氏涂片传统巴氏涂片 HPV阴性CytoASC-US HPV阳性CytoASC-US HPV阴性CytoASC-H HPV阳性CytoASC-H阴道镜检查阴道镜检查/多点活检多点活检+ECC 随访随访次次/35年年 随访随访次次/年年 相应治疗相应治疗(+)()宫颈宫颈癌初级筛查方案筛查方案肉眼观察肉眼观察(VIA)+碘试验碘试验VIA阳性阳性VIA阴性阴性活检病理检查活检病理检查相应治疗相应治疗定期随访定期随访展望宫颈癌是可以预防的宫颈癌是可以早期发现、早期诊断和治疗的宫颈癌的治疗效果是良好的宫颈癌是可以被消灭的
