1、中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗上海瑞金医院上海瑞金医院沈志祥沈志祥原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）1929年Bailey首先描述临床上重视近几十年发病率在升高与其他脑部肿瘤不一样PCNSL 对治疗有反应，强烈的治疗方案可使PCNSL持续缓解甚至治愈强烈治疗可使神经系统显著功能紊乱流行病学尸解证实：PCNSL约占所有脑部肿瘤的1%,淋巴瘤的12%全国资料：19731975与19821984 PCNSL发病率3倍增加 而眼淋巴瘤增加为1.5倍 眼淋巴瘤与其他结外淋巴瘤 有类似增加，但PCNSL不成 比例近10年发病率逐渐上升,比20年前增加了3-17倍病理免疫组化：区别PCNSL与高度恶性神经
2、胶质瘤和转移性癌极为有用.LCA（白细胞普通抗原）可鉴别恶性细胞为白细胞，但一部分PCNSL可LCA（-）90%为B细胞（CD20+），常为弥漫大细胞，免疫母大细胞、淋巴母细胞亚型 原发性T淋巴细胞PCNSL也有报道（CD3+，CD45RO+）,少见组织学PCNSL与系统性NHL不能区别生物学：PCNSL生物行为似侵袭性应被认为是 高度恶性细胞遗传学：已证实有染色体1，6，7和14号克隆性异常存在，与系统NHL相似细胞表面标志：NCAM和integrin与系统性淋巴 瘤相似Kumanishi等：4例/5例PCNSL有P15和P16 丢失发病机理PCNSL可来自系统性淋巴瘤种植于多种脏器包括脑。
3、免疫系统可识别排除除脑部外淋巴瘤 脑部为免疫特许的部位，允许恶性淋巴细胞存在、发展 但不同意见：其他免疫特许部位睾丸 无PCNSL相伴随的淋巴瘤发病机理 另一理论：在炎症过程后，淋巴细胞陷留于CNS遭受恶变PCNSL 但炎症过程总是唯一吸引T淋巴细胞，而PCNSLB细胞为主 而且PCNSL发病率并不因为CNS炎症增加而 已知：T淋巴细胞正常情况有通道进出CNS B淋巴细胞正常情况无通道进出CNS临床特征免疫正常:60岁;免疫缺陷:30岁典型患者为5570岁老人就诊前常仅有数周症状史早期症状常为认知和个性变化反映PCNSL偏爱涉及额叶、胼胝体、脑室四周深部结构PCNSL在约1/3患者为多病灶，可
4、表现任何局灶性神经系统症状10%患者有癫痫发作，较神经胶质瘤和转移癌发病率低年轻（90单纯放疗复发率高，10-14月内复发率80多数为照射野内复发，中位OS 13-16月5年OS 3-4 化疗后加放疗可明显提高疗效全脑RT多年来是标准的治疗手段，也是必要的病变的弥漫性浸润颅脊柱RT并不增加额外生存好处，通常伴明显副反应，限制化疗进行全脑RT最适剂量：有争议一般认为40-50Gy，额外剂量增加并不改善局部肿瘤控制或存活 适用于任何颅内肿块所致血管性水肿 PCNSL皮质激素有强大溶瘤作用 在40%患者可使肿瘤溶解和X线片上退缩作用快速（24-48h），肿瘤退缩症状减轻皮质激素通过BBB药物亚硝脲类
5、（BCNU,Me-CCNU,ACNU）甲基苄肼(Procarbazine)VM-26,Teniposide MTX/CF Ara-C,liposomal Ara-C IT Doxil,Idarubicin Docetaxel Temozolomide,Tamodal 化疗使用明显改善PCNSL疗效 但标准化疗方案（CHOP、MACOP-B）对PCNSL无效无法穿透血脑屏障HDMTX：最佳单因子选择 标准剂量并不透过血脑屏障 1g/m2 可使颅脑内肿瘤杀灭3.5g/m2可使CSF内肿瘤杀灭最佳方案：HDMTX或其他化疗疗效药物RT化疗联合化疗方案方案例数RT结果其他DHAP10+/-70%反应4
6、0%持久缓解4例初治6例复发PCV10+100%反应，中位存活30m1例接受卡莫司汀MTX3.5g/m213+92%反应，中位存活9m+最长存活54m+MTX3.5g/m225+88%反应，中位存活33m59%复发率MTXBBBD74-65%CR中位存活40.7mMTX1g/m231+64%反应，中位存活41mPCNSL治疗进展(1)Abrey31MTX 1g/m2,侧脑室侧脑室MTX+HD-Ara-c+RT42m，5yOS 22CT 放疗放疗Abrey(65岁岁)MTX 3500m g/m2+VCR+PCB(X 5)+RT60msMTX 2500m g/m2+VCR+PCB(X 5)+RT3
7、0ms化化+放疗放疗 放疗放疗OBrienMTX 1g/m22RTPR 1333m 神经 13%GlassMTX 3.5g/m21-6RT8833m 8%认知障碍DeAngelisMTX2.5g/m2+24m 60岁 90%存活1年将会发生上述病症 一般于治疗一年内发生症状年轻患者：完成治疗7-10年后发生脑血管病变，或独立发生或与脑白质病共存颅脑RT后10-20年可发生加速脑血管硬化儿童：接受HD MTX可发生中风样意外 常于化疗后数天或数周发生，常可自发缓解PCNSL本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解可损伤邻近内膜导致脑血管意外发生复发联合治疗复发危险约50%，常于完成最初治疗的二年内，但复发
8、也可迟至5年发生有眼或软脑膜病变更易复发复发主要在脑原发病灶或远侧 全身复发约占10%进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用HDMTX、HD Ara-C、HD-CTX强烈化疗+自身PBSCT标准治疗 类似于儿童中应用方法IT（MTX，Ara-C，Dx）HDCT（MTX 1500mg/m2，Ara-C 2g/dx5）颅脑照射 上述方法可使CNS复发率从30%减少到5-10%，但颅脑照射仍有争议（疗效和毒性）CNS预防（成人ALL）不同亚型CNS预防滤泡性和其他淋巴细胞性淋巴瘤 CNS累及可能性1%，预防不必要（除非转型）Burkitt和淋巴母细胞性（T或B）淋巴瘤SCNSL预防治疗（IT、HDM
9、TX、HD Ara-C、CRT）SCNSL明显下降DLBCL和PTCL-NOS缺乏统一意见IPI高危（LDH、结外一个以上病灶累及）SCNSL睾丸累及、副鼻窦累及SCNSL上述患者应选择预防性CNS治疗PCNSL有病变原发、限于CNS、表达CD20的特点抗CD20单抗不能透过BBB，经Ommaya囊向侧脑室注射化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用辅以由易于透过BBB的药物为主组成的全身化疗方案，以期进一步增加疗效和清扫全身潜在病变免疫治疗研究目的 探索经探索经OmmayaOmmaya囊脑室内注射美罗华囊脑室内注射美罗华 治疗治疗B B细胞细胞PCNSLPCNSL的安全性和有效性的
10、安全性和有效性 (包括颅内感染）包括颅内感染）*J Neurooncol,2002,59:213-6 J Neurooncol,2002,59:213-6 Ann Hematol,2001,80 Suppl 3:B113-7 Ann Hematol,2001,80 Suppl 3:B113-7 研究对象B B细胞细胞PCNSLPCNSL患者（自患者（自20022002年）年）入选标准入选标准 (1)B-cell(1)B-cell来源来源:所有标本取自颅内病变切除和所有标本取自颅内病变切除和 /或或活检，经形态和免疫组化证实。活检，经形态和免疫组化证实。(2)(2)经增加经增加CTCT和和 /或
11、或MRI,MRI,PET PET证实病变局限于证实病变局限于CNSCNS（包括大脑半球、脑干、小脑、蛛网膜、脊髓）。（包括大脑半球、脑干、小脑、蛛网膜、脊髓）。(3)(3)临床体检除外浅表淋巴结肿大及占位病变。临床体检除外浅表淋巴结肿大及占位病变。(4)(4)胸、腹、盆腔胸、腹、盆腔CTCT除外淋巴结肿大和实性占位病变。除外淋巴结肿大和实性占位病变。(5)(5)骨髓穿刺骨髓穿刺骨髓活检除外淋巴瘤骨髓浸润。骨髓活检除外淋巴瘤骨髓浸润。安置Ommaya囊原发原发CNSCNS淋巴瘤淋巴瘤 患者埋入患者埋入Ommaya Ommaya 囊，药物通过脑囊，药物通过脑室内导管导入侧室内导管导入侧脑室脑室侧脑
12、室侧脑室脑室内导管脑室内导管Ommaya 囊囊肿瘤组织肿瘤组织Ommaya 囊，囊，脑室内免疫化疗脑室内免疫化疗全身化疗全身化疗*W1W2W3A试验设计(新诊断患者)W4W5W6W7W8MTX 10mg+Dex 5mg Ara-C 25mg+Dex 5mg 美罗华美罗华 3050 mg+Dex 2mg B方案A MTX 35g/m2,d1 VCR 2mg,d1 Ifosfomide 800 mg/m2,d24 Dex 10mg/m2,d24方案B Carmustine 125 mg,d1 Teniposide 50mg or Etoposide 100mg,d13 Vindestine 4mg
13、,d1 Dex 20mg,d14 W9Cycle 1Cycle 2W10Cycle 1Cycle 2AB*美罗华美罗华 500-600 mg weekly 4-6Cycle 3疗效评估治疗前后神经精神症状、体征的变化。治疗前后神经精神症状、体征的变化。每每2-32-3个月复查脑个月复查脑CTCT、MRIMRI或或PETPET。CSFCSF随查。随查。ResponseBrain ImagingCorticosteroids DoseEye ExaminationCSF CytologyCRNo contrast enhancementNoneNormalNegativeCRuNo contras
14、t enhancementMinimal abnormalityAnyAnyNormalMinor RPE abnormalityNegativePR50%decrease in enhancing tumorNo contrast enhancementIrrelevantIrrelevantMinor RPE abnormal or normalDecrease in vitreous cells or retinal infiltrateNegativePersistent of suspiciousPD25%increase in lesionAny new site of disea
15、se:CNS or systemicIrrelevantRecurrent of new ocular diseaseRecurrent or positive CR,complete response;CRu,unconfirmed complete response;RPE,retinal pigment epithelium PR,partial response;PD,progressive disease Abrey LE,et al.JCO 2005,23:5034-5043PCNSL疗效标准International Primary CNS lymphoma Collaborative Group,2004患者资料可评估患者可评估患者 8 8男性男性 /女性女性 6/26/2中位年龄中位年龄 (岁岁)54(38-78)54(38-78)新发病新发病 /复发患者复发患者 7/17/1CD20+CD20+8 8 疗效治疗后治疗后3月月CR/CRu 8/8中位生存时间中位生存时间(月月)30 (7-92)持续缓解持续缓解 7/8复发复发 2/8死亡死亡 1/8
