1、肢端肥大症的诊治进展肢端肥大症的诊治进展.1内容内容:1、生长激素的调控、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略肢端肥大症的随访策略.2 N ENGL J MED 2006;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202生生 长长 激激 素素 的的 调调 控控.3J C I 2009;119(11):3189-3202.4 N ENGL J MED 2006;355:2558-73生生 长长 激
2、激 素素 异异 常常 分分 泌泌.5J C I 2009;119(11):3189-3202生生 长长 激激 素素 瘤瘤 发发 生生 的的 分分 子子 机机 制制.6J C I 2009;119(11):3189-3202生生 长长 激激 素素 瘤瘤 发发 生生 的的 相相 关关 基基 因因.7内容内容:1、生长激素的调控、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略肢端肥大症的随访策略.8J C I 2009;119(11):31
3、89-3202.9肢端肥大症流行病学肢端肥大症流行病学发病率：发病率：3/百万人年（百万人年（Melmed S，2006）3-4/百万人年（百万人年（Cook DM，2004）患病率：患病率：60/百万百万 95%为生长激素瘤为生长激素瘤 Melmed S.N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.10肢端肥大症流行病学肢端肥大症流行病学延误诊断延误诊断 7-10 年年 诊断科室诊断科室:内科医生内科医生 40%眼科眼科 口腔科口腔科 妇科妇科 风湿科风湿科 呼吸科呼吸科 N
4、 ENGL J MED 2006;355:2558-73.11肢端肥大症的危害肢端肥大症的危害v高致病率和致死率高致病率和致死率 生长激素（生长激素（GH）过度分泌导致的代谢后果过度分泌导致的代谢后果生长激素瘤体直接压迫作用生长激素瘤体直接压迫作用.12肢端肥大症的危害肢端肥大症的危害v高致病率高致病率头颅局部受压：头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹头痛、视野缺失、颅神经麻痹（80%）骨骼畸形骨骼畸形：大关节和骨关节病大关节和骨关节病(70%)心脏结构和功能变化：心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病（心律失常、高血压、瓣膜病（60%）呼吸功能障碍：呼吸功能障碍：睡眠呼吸暂停综合征
5、（睡眠呼吸暂停综合征（50%）肿瘤：肿瘤：有争议有争议 患结肠癌风险增加患结肠癌风险增加2倍倍N ENGL J MED 2006;355:2558-73.13肢端肥大症的危害肢端肥大症的危害v高致死率高致死率 1.48 高血压高血压高血糖或糖尿病高血糖或糖尿病心脏病心脏病睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停高高GH（2-2.5ug/L)、大龄、长病程、高血压、大龄、长病程、高血压 死亡死亡率高率高高高IGF-1死亡率高死亡率高 独立预测因素：独立预测因素：GH IGF-1N ENGL J MED 2006;355:2558-73.14肢端肥大症临床特征肢端肥大症临床特征 N ENGL J MED 2006
6、;355:2558-73.15肢端肥大症诊断肢端肥大症诊断v显著的临床特征显著的临床特征v生长激素异常分泌所致生化改变生长激素异常分泌所致生化改变v病变定位病变定位.16内容内容:1、生长激素的调控、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略肢端肥大症的随访策略.17生化诊断指标生化诊断指标v生长激素（生长激素（GH）正常人脉冲式分泌，昼夜节律正常人脉冲式分泌，昼夜节律 0.6ng/ml 60ng/ml肢端肥大症患者肢端肥大症患者
7、 多数显著升高多数显著升高,节律缺失节律缺失 范围大范围大 1ng/ml 100ng/ml部分患者部分患者 GH水平低，但水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在水平仍高，提示肿瘤存在 术后术后1/3 患者最低患者最低GH1ng/ml，IGF-1水平高水平高GH 0.04ug/L(0.04ng/ml)可除外肢端肥大症可除外肢端肥大症 COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。J C I
8、 2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会中华医学会内分泌和神经外科学分会.18生长激素测定影响因素生长激素测定影响因素v生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性v年龄和营养状态的影响年龄和营养状态的影响v生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准 重复性差重复性差 方法间差异大方法间差异大v推荐用重组的人生长激素作为校正的参照推荐用重组的人生长激素作为校正的参照 N ENGL J MED 2006;355:2558-73.19生化
9、诊断指标生化诊断指标v胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子-1(IGF-1)筛选肢端肥大症的敏感指标筛选肢端肥大症的敏感指标 同性别、年龄段正常人群水平做标准同性别、年龄段正常人群水平做标准 绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见 稳定、与稳定、与24小时平均小时平均GH水平显著相关水平显著相关 GH高到一定水平（高到一定水平（20ug/L）呈现平台）呈现平台 预后观察的有效指标预后观察的有效指标 COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed
10、 shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。J C I 2009;119(11):3189-3202.20生化诊断指标生化诊断指标v口服葡萄糖抑制口服葡萄糖抑制GH试验试验(75 g OGTT)应用应用40余年，余年，诊断的金标准诊断的金标准 口服口服75 g 葡萄糖葡萄糖 0，30，60，90，120 分钟采血分钟采血 测定测定GH水平水平 判定标准：有争议判定标准：有争议 常用常用 GH 1ng/ml 提示肢端肥大症提示肢端肥大症 需结合需结合IGF-1水平水平 GH 应应 3次次/日日 皮下注射）皮下注射）最大抑制作用在最大抑制作用在2小时
11、内，持续小时内，持续6小时小时50-70%患者患者GH和和IGF-1 水平下降水平下降 41-67%患者患者IGF-1 水平恢复正常水平恢复正常 长效制剂（长效制剂（1次次/14-28天天 肌肉注射）肌肉注射）作用与短效相似，更稳定，顺应性提高作用与短效相似，更稳定，顺应性提高奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.37生长抑素类似物生长抑素类似物-有效性和副作用有效性和副作用v葡萄糖抑制后葡萄糖抑制后GH 900n
12、g/ml）生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.42多巴胺受体激动剂作用机制多巴胺受体激动剂作用机制N ENGL J MED 2006;355:2558-73.43药物治疗药物治疗多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂vCabergoline卡麦角林卡麦角林 35%35%患者患者IGF-1IGF-1水平下降水平下降300ng/ml300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，合并泌乳素高分泌者效果更佳，50%IGF-150%I
13、GF-1水平低水平低于于300ng/ml300ng/ml半数患者肿瘤显著缩小半数患者肿瘤显著缩小作用效果较生长抑素类似物和作用效果较生长抑素类似物和GHGH受体拮抗剂弱受体拮抗剂弱与生长抑素类似物合用较单药好与生长抑素类似物合用较单药好不良反应：不良反应：胃肠道不适胃肠道不适 体位性低血压体位性低血压 COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 国内只有溴隐亭可供国内只有溴隐亭可供.44治疗药物特征比较治疗药物特征比较COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidel
14、ines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.45放射治疗放射治疗v垂体瘤术后常规治疗方法垂体瘤术后常规治疗方法v常规治疗显效时间常规治疗显效时间 10-20年年v近年热点近年热点-立体聚焦放射治疗立体聚焦放射治疗 伽码刀伽码刀(Gamma knife)质子束质子束(proton beam)直线加速器直线加速器(Linear accelerator)v缺乏不同方法间比较，但聚焦放射治疗较常规放疗缺乏不同方法间比较，但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早生化缓解时间早COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PR
15、ACT 2004;10(3):214-225.46放射治疗放射治疗适应症适应症v垂体垂体GHGH瘤术后，残留瘤体组织者瘤术后，残留瘤体组织者v与药物联用，控制与药物联用，控制GHGH和和 IGF-1IGF-1生成生成 注意：注意：每每6-126-12个月停药物，评估个月停药物，评估GHGH分泌（分泌（IGF-1IGF-1、OGTTOGTT）及垂体功能）及垂体功能COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.47放射治疗放射治疗注意的问题注意的问题v非一线治疗方法非一线治疗方法v依据残存瘤体的体
16、积和位置依据残存瘤体的体积和位置 立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经 5mm以内者以内者v放射治疗可能影响生育放射治疗可能影响生育 治疗前患者知情同意治疗前患者知情同意 COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.48放射治疗放射治疗方式选择方式选择v缺乏相应的比较研究（常规缺乏相应的比较研究（常规Vs 立体聚焦）立体聚焦）立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早 常规分割放疗评估标准欠统一常规分割放疗评估标准
17、欠统一 以往以往GH5-10ng/ml ，现在现在GH 1ng/ml IGF-1正常正常 15年年 GH5ng/ml 77%(87例例)5年年 GH2.5ng/ml 25%(28例例)6.8年年 IGF-1正常正常 2%(38例例)伽码刀伽码刀(Gamma knife)2年年 IGF-1正常正常 45%(31例例)3.5年年 IGF-1正常正常 42%(26例例)2.2年年 IGF-1正常正常 36%(64例例)COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.49放射治疗放射治疗国内资料国内资料
18、v伽码刀伽码刀(Gamma knife)2005-2008 41例例(同济医学院附属协和医院同济医学院附属协和医院)症状改善症状改善 90.9%(30/33)GH正常正常(正常范围正常范围)48.4%(16/33)GH下降下降 36.3%(12/33)问题问题:观察平均时间观察平均时间 GH正常标准正常标准 IGF-1未列入观测指标未列入观测指标林伟标林伟标,等等.立体定向和功能性神经外科杂志立体定向和功能性神经外科杂志 2009;22(2):94-972009;22(2):94-97.50放射治疗放射治疗并发症、复发预防并发症、复发预防v可能的并发症可能的并发症垂体功能低下垂体功能低下 常规
19、分割放疗常规分割放疗 长期随访长期随访 100%伽码刀伽码刀 新发新发 28%（63例）例）失明失明放射性坏死放射性坏死放射区域内肿瘤放射区域内肿瘤v复发预防？复发预防？复发率复发率2-14%。若手术完整切除，不用放疗预防复发若手术完整切除，不用放疗预防复发COOK D M,et al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.51N ENGL J MED 2006;355:2558-73不同治疗方法特点比较不同治疗方法特点比较.52J C I 2009;119(11):3189-3202.53COOK D M,et
20、al.AACE Acromegaly Guidelines。ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 治疗流程治疗流程.54监测与随访监测与随访v目的目的:严格控制生化指标严格控制生化指标(GH和和IGF-1)以降低并发以降低并发症症,减少死亡率减少死亡率v时间及项目时间及项目:术后术后1天及出院时，测定天及出院时，测定GH和和IGF-1水平水平生化和临床显示疾病非进展者生化和临床显示疾病非进展者 复查生化功能试验和垂体复查生化功能试验和垂体MRI 1次次/年年生化显示疾病进展，临床无进展者生化显示疾病进展，临床无进展者 开始治疗，已治疗者需调整治疗方案开始治疗，已治疗者
21、需调整治疗方案 复查垂体复查垂体MRI 1次次/年年有临床症状者有临床症状者 开始或调整治疗至症状消失开始或调整治疗至症状消失N ENGL J MED 2006;355:2558-73中国肢端肥大症诊治规范中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会中华医学会内分泌和神经外科学分会.55J C I 2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内中华医学会内分泌和神经外科学分会分泌和神经外科学分会根据生化结果指导治疗根据生化结果指导治疗我国指南：我国指南：*术后术后3个月复查个月复查OGTT 抑制抑制GH试验试验*术后半年复查术
22、后半年复查MRI、OGTT抑制抑制GH试验，评试验，评估并发症估并发症.56监测与随访监测与随访合并症合并症 垂体储备功能：垂体垂体储备功能：垂体-肾上腺轴和后叶功能术后立即评估肾上腺轴和后叶功能术后立即评估 甲状腺、性腺轴术后甲状腺、性腺轴术后6-12周周 接受放射治疗者需终生评估接受放射治疗者需终生评估 心功能（包括超声心动）心功能（包括超声心动）呼吸功能：血氧测定；流感、肺炎疫苗接种；戒烟呼吸功能：血氧测定；流感、肺炎疫苗接种；戒烟 血糖、高血压：生活方式、药物血糖、高血压：生活方式、药物 关节病变关节病变：GH和和IGF-1正常或稳定后手术正常或稳定后手术 肿瘤：肿瘤：肠镜检查肠镜检查
23、 无结肠息肉无结肠息肉 1次次/5年年 有有 根据数量、大小等因素决定根据数量、大小等因素决定 乳腺影像检查乳腺影像检查 前列腺特异性抗原检测前列腺特异性抗原检测Melmed S.N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225.57监测与随访监测与随访v生化指标生化指标OGTT 试验试验 GH1ng/ml，IGF-1正常正常 很少复发很少复发 研究显示，高灵敏检测研究显示，高灵敏检测GH，GH1ng/ml，50%IGF-1IGF-1完全正常并不是预防病变进展或复发所必须完全正常并不
24、是预防病变进展或复发所必须 v临床监测临床监测 包括患者面临的挑战包括患者面临的挑战生育生育整容或颌面功能修复手术整容或颌面功能修复手术对于改变了的容颜的反应对于改变了的容颜的反应检查结果的咨询和会诊检查结果的咨询和会诊N ENGL J MED 2006;355:2558-73.58监测与随访监测与随访专业团队专业团队药物治疗者需增加随访次数药物治疗者需增加随访次数高血糖及伴随其他异常者需增加随访次数高血糖及伴随其他异常者需增加随访次数v临床安全的生化终点，而非临床安全的生化终点，而非GH轴测定完全正轴测定完全正常是治疗目的常是治疗目的N ENGL J MED 2006;355:2558-73.59THANKS.60
