1、公共卫生与预防医学系公共卫生与预防医学系(Department of Public Health and Preventive Medicine)第三章 病因与因果推断Causes and Causal Inference2022年10月30日1Department of Public Health and Preventive Medicinen流行病学定义流行病学是研究流行病学是研究疾病与健康状态疾病与健康状态在在人人群群中的中的分布分布及其及其影响因素影响因素，并研究，并研究防防制疾病制疾病及及促进健康促进健康的策略和措施的科的策略和措施的科学。学。回忆一下：回忆一下：2022年10月3
2、0日2Department of Public Health and Preventive Medicine 三个阶段 Who?Where?When?揭示现象揭示现象Why?找出原因找出原因How?提供措施提供措施2022年10月30日3Department of Public Health and Preventive Medicine横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究描述流行病学分析流行病学理论流行病学流行病学研究方法观察法实验法数理法临床试验现场试验实验流行病学个体试验社区试验2022年10月30日4Department of Public Health and Prevent
3、ive Medicine2022年10月30日5Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日6Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日7Department of Public Health and Preventive Medicine德国19世纪著名细菌学家发现结核菌和霍乱菌1905年获得医学诺贝尔奖 Robert Koch(1843-1910）u 每一例病人病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；u 在其他疾病患者其他疾病患者
4、中没有发现该病原体；u 该病原体能够使实验动物实验动物引发同样的疾病；u 被实验感染的动物中也能分离到该病原体病原体。2022年10月30日8Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日9Department of Public Health and Preventive MedicineModel of Disease环境环境致病因子致病因子宿主宿主平衡平衡健康健康失衡失衡疾病疾病2022年10月30日10Department of Public Health and Preventive Medicine宿主宿
5、主遗传内核遗传内核社会环境社会环境理化环境理化环境生物环境生物环境举例：举例：血友病血友病外伤外伤2022年10月30日11Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日12Department of Public Health and Preventive Medicine社会经济因素社会经济因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物学因素医学生物学因素（致病机制）（致病机制）远因远因近因近因疾病疾病2022年10月30日13Department of Public Healt
6、h and Preventive Medicine病因学明确病因学明确预防机会小预防机会小因果欠明确因果欠明确预防机会大预防机会大2022年10月30日14Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日15Department of Public Health and Preventive Medicine那些能使人们那些能使人们发病概率增加的因子发病概率增加的因子，就，就可以认为有病因关系存在；当它们之中可以认为有病因关系存在；当它们之中一个或多个不存在时，疾病频率就下降。一个或多个不存在时，疾病频率就下降。(19
7、20-1984)A causal relationship would be recognized to exist whenever evidence indicates that the factors form part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease.
8、2022年10月30日16Department of Public Health and Preventive Medicinen 人群发病概率人群发病概率,其含义是要观察一个其含义是要观察一个较大样本的人群较大样本的人群,不是一个人。不是一个人。n 人群发病概率，是指要观察人群的人群发病概率，是指要观察人群的发病率发病率。n 从公共卫生和预防医学角度提出，从公共卫生和预防医学角度提出，有利于疾病的预防有利于疾病的预防与控制与控制。2022年10月30日17Department of Public Health and Preventive Medicinen 流行病学一般将病因称为流行病学一
9、般将病因称为危险因素（risk factor），其含义就是，其含义就是指能使疾病发生概率升高的因素，包括化学、物理、生物、精神心，包括化学、物理、生物、精神心理和遗传等。理和遗传等。2022年10月30日18Department of Public Health and Preventive Medicinen 必要病因必要病因(necessary cause)(necessary cause)：指引起某种疾病发生必：指引起某种疾病发生必须具备的条件，一旦该因素缺乏，疾病就不会发生。须具备的条件，一旦该因素缺乏，疾病就不会发生。n 充分病因充分病因(sufficient cause(suffi
10、cient cause)：某因素的存在，可能：某因素的存在，可能导致某病发生的概率增加，但该病的发生并非一定具导致某病发生的概率增加，但该病的发生并非一定具有该因素。有该因素。2022年10月30日19Department of Public Health and Preventive Medicine先天因素congenital factors后天因素acquired factors遗传、性别差异等免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化学因素chemical factors社会因素social fa
11、ctors2022年10月30日20Department of Public Health and Preventive Medicinen阐明疾病发生阐明疾病发生病因病因的需要的需要吸烟、慢性感染、空气污染、遗传因素吸烟、慢性感染、空气污染、遗传因素n疾病疾病综合防治综合防治的需要的需要降压、降脂、禁烟、适量运动降压、降脂、禁烟、适量运动n针对病因链和病因网中的某些针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节关键和薄弱环节采取措施，采取措施，就可能降低疾病发生率。就可能降低疾病发生率。2022年10月30日21Department of Public Health and Preventive
12、Medicine因因果果1 1果果2 2果果3 3吸烟吸烟癌症癌症冠心病冠心病慢支慢支电击伤电击伤2022年10月30日22Department of Public Health and Preventive Medicine因因2 2因因3 3因因1 1果果缺乏运动缺乏运动肥胖肥胖高血脂高血脂高血压高血压冠心病冠心病高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒高血压、冠心病、脑卒中、大肠癌高血压、冠心病、脑卒中、大肠癌2022年10月30日23Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日2
13、4Department of Public Health and Preventive Medicine形成假设描述性研究描述性研究病例报告病例报告现况调查现况调查生态学研究生态学研究逻辑推理逻辑推理积累分布数据积累分布数据探索流行因素探索流行因素验证假设 实验性研究实验性研究临床试验临床试验现场试验现场试验社区试验社区试验验证因果联系验证因果联系干预降低发病干预降低发病率或死亡率率或死亡率 因果推断 结合各方面因结合各方面因素进行综合分素进行综合分析、推断析、推断 检验假设 分析性研究分析性研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究检验因果联系检验因果联系由由“果果”到到“因因”由由“因因
14、”到到“果果”2022年10月30日25Department of Public Health and Preventive Medicine 事件（病例事件（病例,A A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素A,B,C,DA,B,C,D -x,w,y,zx,w,y,zA,E,F,GA,E,F,G -x,t,u,vx,t,u,v 所以，所以，x x是是A A的原因的原因举例：食物中毒者均喝过冷豆浆2022年10月30日26Department of Public Health and Preventive Medicine 事件（对照事件（对照,非非A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素B,C -(
15、x不出现不出现),w,yD,E -(x不出现不出现),z,tF,G -(x不出现不出现),u,v 所以，所以，x是是A的原因的原因举例：非食物中毒者均未喝冷豆浆2022年10月30日27Department of Public Health and Preventive Medicine (1)求同部分求同部分 +(2)求异部分求异部分 所以，所以，x是是A的原因的原因举例：食物中毒者喝过冷豆浆，非中毒者未喝过冷豆浆2022年10月30日28Department of Public Health and Preventive Medicine 事件（效应事件（效应,A）有关（暴露）因素有关（暴
16、露）因素A1,B,C -x1,w,yA2,D,E -x2,z,tA3,F,G -x3,u,v所以，所以，x是是A的原因的原因举例：冷豆浆喝的较多者发生食物中毒的比例更高吸烟、HBV感染2022年10月30日29Department of Public Health and Preventive Medicine 事件事件 有关（暴露）因素有关（暴露）因素 A,B,C -x,w,y B -w C -y 所以，剩余的所以，剩余的x是是A的的原因原因举例：多种可疑食物排除后，没有证据排除冷豆浆1972上海桑毛虫皮炎2022年10月30日30Department of Public Health an
17、d Preventive Medicine2022年10月30日31Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日32Department of Public Health and Preventive Medicine组 别观察人数发病人数发病率（）高浓度输氧组1232318.69常规输氧组 584 6.892022年10月30日33Department of Public Health and Preventive Medicine组组 别别婴儿数婴儿数发病数发病数发病率（）发病率（）试验组试验组281760.7
18、1对照组对照组37616.21组组 别别病例数病例数RLF病的轻重程度病的轻重程度轻中重失明失明试验组试验组173 725对照组对照组 64 2002022年10月30日34Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日35Department of Public Health and Preventive Medicinen 关联关联(association)：是流行病学上的术语，指两个是流行病学上的术语，指两个变变量量之间有无统计学关系之间有无统计学关系2022年10月30日36Department of Pub
19、lic Health and Preventive Medicine暴露暴露疾病疾病合计是是否否是是ABA+B否否CDC+D合计合计A+CB+DA+B+C+DDBBCAA DCCBAA？2022年10月30日37Department of Public Health and Preventive Medicinen 任何因素和疾病之间的任何因素和疾病之间的统计学联系统计学联系都有可能都有可能是是病因病因、机遇机遇和和偏倚偏倚三者或之一、之二造成。三者或之一、之二造成。2022年10月30日38Department of Public Health and Preventive Medicine
20、n 机遇（机遇（Chance）：）：随机误差（随机误差（random error）在流行病学研究中，由于研究对象是来自某个特定总在流行病学研究中，由于研究对象是来自某个特定总体的样本，因体的样本，因样本以及测量随机变异样本以及测量随机变异等原因，导致实等原因，导致实测值（样本）与真实值（总体）之间出现的差异。测值（样本）与真实值（总体）之间出现的差异。包括包括抽样误差抽样误差和和随机测量误差随机测量误差。不可避免，影响结果精确性，但可不可避免，影响结果精确性，但可应用统计学方法予应用统计学方法予以估计或评价以估计或评价。2022年10月30日39Department of Public Hea
21、lth and Preventive Medicinen 偏倚（偏倚（Bias）：系统误差（：系统误差（systematic error）在流行病学研究的各个环节，包括研究设计、实施、在流行病学研究的各个环节，包括研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系对暴露因素与疾病关系的错误估计的错误估计，系统地歪曲了两者间的真实联系系统地歪曲了两者间的真实联系。偏倚的种类选择偏倚（selection bias）信息偏倚（information bias）混杂偏倚（confounding bias）间接关联间接关联（indirect association）
22、虚假关联虚假关联（spurious association）2022年10月30日40Department of Public Health and Preventive Medicinen 研究过程中某些人为误差或机遇，使得本来研究过程中某些人为误差或机遇，使得本来没有联系没有联系的某因素和疾病的某因素和疾病之间表现出了之间表现出了统计学上的联系统计学上的联系。n 口服避孕药口服避孕药 子宫内膜癌子宫内膜癌n 上环避孕上环避孕2022年10月30日41Department of Public Health and Preventive Medicinen 亦称继发关联（亦称继发关联（seco
23、ndary association），通常指由），通常指由混杂偏倚混杂偏倚所致的关联。所致的关联。n 白发白发 癌症癌症2022年10月30日42Department of Public Health and Preventive Medicine描述性研究分析性研究实验性研究偏倚的后果 样本对总体的推断出现系统误差样本对总体的推断出现系统误差 也可得出虚假和间接联系的假设得出虚假和间接联系的假设 产生虚假和间接联系的结论产生虚假和间接联系的结论2022年10月30日43Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日
24、44Department of Public Health and Preventive Medicinen 关联的时间顺序（关联的时间顺序（temporalitytemporality）u 指因与果出现的时间顺序：怀疑病因指因与果出现的时间顺序：怀疑病因XX疾病疾病Y Y，则，则X X必须发生于必须发生于Y Y之之前，这在病因判断中是前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件唯一要求必备的条件。2022年10月30日45Department of Public Health and Preventive Medicineu 指暴露因素与疾病之间关联程度的大小，常用指暴露因素与疾病之间关联程度的大
25、小，常用 OR OR 或或 RR RR 值来描述值来描述u 关联强度越大关联强度越大，存在，存在因果关联的可能性也越大因果关联的可能性也越大u 弱关联弱关联 0.5-1 1-2 0.5-1 1-2死亡原因死亡原因非吸烟者（非吸烟者（）吸烟者（吸烟者（）RR肺癌肺癌0.070.9012.86其他呼吸道疾病其他呼吸道疾病0.811.131.40冠状动脉栓塞冠状动脉栓塞4.224.871.15n 关联的强度（关联的强度（strengthstrength）2022年10月30日46Department of Public Health and Preventive Medicineu指某因素与某疾病的
26、指某因素与某疾病的关联关联在不同人群、不同地区、不同时间由不在不同人群、不同地区、不同时间由不同研究者用不同的研究方法进行研究均可同研究者用不同的研究方法进行研究均可获得一致性的结论获得一致性的结论；n 关联的可重复性（关联的可重复性（consistencyconsistency）幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡发病风险2022年10月30日47Department of Public Health and Preventive Medicineu指某因素只能引起某种特定的疾病，某疾病的发生指某因素只能引起某种特定的疾病，某疾病的发生必须有某因素必须有某因素的的暴露才会出现。暴露才会出现。结核病与
27、结核分枝杆菌、宫颈癌与人乳头瘤病毒结核病与结核分枝杆菌、宫颈癌与人乳头瘤病毒吸烟与肺癌吸烟与肺癌n 关联的特异性（关联的特异性（specificityspecificity）2022年10月30日48Department of Public Health and Preventive Medicineu指某因素暴露的剂量与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线；指某因素暴露的剂量与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线；u暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。n 剂量剂量-反应关系（反应关系（dose-response relationshipd
28、ose-response relationship）2022年10月30日49Department of Public Health and Preventive Medicine支气管肺癌死亡率（支气管肺癌死亡率（1/101/10万）万）2022年10月30日50Department of Public Health and Preventive Medicineu指能从指能从生物学发病机理生物学发病机理上建立因果关联的合理性；上建立因果关联的合理性；u不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定不成立。不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定不成立。n 生物学合理性（生物学合理性（
29、biologic plausibilitybiologic plausibility）2022年10月30日51Department of Public Health and Preventive Medicine幽门螺杆菌胃窦部黏膜的上皮细胞刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌胃窦D细胞释放生长抑素胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害胃酸分泌过多十二指肠酸液浓度的升高十二指肠内的胃上皮化生黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡发病的生物学机制2022年10月30日52Department of Public Health and Preventive Medicineu指某因素与疾病二
30、者的分布相符合。指某因素与疾病二者的分布相符合。n 关联的一致性（关联的一致性（coherencecoherence）2022年10月30日53Department of Public Health and Preventive Medicineu指用实验方法证实指用实验方法证实去除可疑病因去除可疑病因可引起某疾病可引起某疾病发生频率的下降或消灭发生频率的下降或消灭，则表明该则表明该因果关联存在终止效应因果关联存在终止效应（cessation effectcessation effect），其作为因果），其作为因果关联的判定标准论证强度很高。关联的判定标准论证强度很高。n 实验证据（实验证据（
31、experimental evidenceexperimental evidence）组组 别别婴儿数婴儿数发病数发病数发病率（）发病率（）高浓度高浓度281760.71低浓度低浓度37616.212022年10月30日54Department of Public Health and Preventive Medicine关联的关联的时间顺序时间顺序是必须满足的；是必须满足的；关联的关联的强度强度、关联的、关联的可重复性可重复性、剂量反应关系剂量反应关系及及实验证实验证据据有非常重要的意义；有非常重要的意义；其他标准可作为参考；其他标准可作为参考；在因果关系的判断中，在因果关系的判断中，并不
32、一定要求所有标准全部满足并不一定要求所有标准全部满足，但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。2022年10月30日55Department of Public Health and Preventive Medicine 流行病学研究实例 1951-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明显增加。1961年开始怀疑与反应停有关。2
33、022年10月30日56Department of Public Health and Preventive Medicine2022年10月30日57Department of Public Health and Preventive Medicine国 家反应停销售量(公斤)短肢畸形例数葡萄牙37 2瑞 士1136奥地利2078挪 威6011 荷 兰14025英 国25826比利时5769349德 国300995000一、描述性研究一、描述性研究2022年10月30日58Department of Public Health and Preventive Medicine反应停销量短肢畸形
34、例数20151051501005019581959196019611962反应停销量（占销售总量的比例）短肢畸形例数年份西德反应停销量与短肢畸形例数的关系2022年10月30日59Department of Public Health and Preventive Medicine二、病例对照研究服用反应停史服用反应停史畸形儿的母亲畸形儿的母亲对照对照合合 计计有有34(68.0%)2(2.2%)36无无1688104合计合计50901402=69.40,P0.001,OR=93.52022年10月30日60Department of Public Health and Preventive
35、Medicine孕妇使用反孕妇使用反应停史应停史患肢体缺陷的儿患肢体缺陷的儿童数童数(%)无肢体缺陷无肢体缺陷的儿童数的儿童数合计合计怀孕后怀孕后0-8周周用过用过10（42）1424早期未用过早期未用过51（0.24）21,43421,485RR=175,AR=41.76%三、队列研究三、队列研究2022年10月30日61Department of Public Health and Preventive Medicine1961年年12月后西德市场停止出售反应停，从月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作童便很少发生这种畸形。这亦可看作
36、“干预研究干预研究”的例子。的例子。反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法。法。四、病因判断四、病因判断2022年10月30日62Department of Public Health and Preventive Medicinen 掌握病因掌握病因概念概念、病因、病因研究思路研究思路、因果关联、因果关联推断推断标准。标准。n 熟悉病因熟悉病因模型模型、病因、病因分类分类、Mill准则准则、因果、因果联联接方式。接方式。
