1、病因学研究证据的评价例题p危险因素（危险因素（risk factor）:是指与疾病的发生及其消长具有一定因是指与疾病的发生及其消长具有一定因果关系的因素，但尚果关系的因素，但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。然而，当这些因素存在时无充分依据能阐明其明确的致病效应。然而，当这些因素存在时，其相关的疾病（事件）发生率会相应增高；而当被消除后，又，其相关的疾病（事件）发生率会相应增高；而当被消除后，又可以使该病（事件）的发生率随之下降。例如：吸烟、高血压、可以使该病（事件）的发生率随之下降。例如：吸烟、高血压、高胆固醇血症等为缺血性心脏病的危险因素。高胆固醇血症等为缺血性心脏病的危险因素。p病因学
2、（病因学（etiology）:是研究致病因素作用于人体，在内外环境综合影响下，导致人是研究致病因素作用于人体，在内外环境综合影响下，导致人体发病及其发病机制的科学。体发病及其发病机制的科学。单一病因致病单一病因致病单一病因一种疾病单一病因多种疾病多病因致病多病因致病一种疾病多种病因宿主环境因素致病因素流行病学三角强调保持平衡状态以维持健康强调保持平衡状态以维持健康病因模型病因模型病因和宿主都处于环境的包围中病因和宿主都处于环境的包围中,如一个球体如一个球体,健康或疾病是宿主和环境相互作用的产物健康或疾病是宿主和环境相互作用的产物轮状模型轮状模型社会学环境理化环境生物环境宿主遗传物质 病因学研究
3、的意义病因学研究的意义p疾病的病因学研究是正确认识疾病发生疾病的病因学研究是正确认识疾病发生和流行规律的基础，也是正确诊断、有和流行规律的基础，也是正确诊断、有效预防和治疗疾病的科学基础。效预防和治疗疾病的科学基础。p应用正确的科研设计方法进行疾病病因应用正确的科研设计方法进行疾病病因的研究和评价、探求真实的因果关系的研究和评价、探求真实的因果关系，具有十分重要的意义。，具有十分重要的意义。病因学研究的设计方法病因学研究的设计方法p随机对照试验随机对照试验p队列研究队列研究p病例对照研究病例对照研究p横断面调查横断面调查p系列病例报告和个案报道系列病例报告和个案报道论证强度论证强度可行性可行性
4、设计类型设计类型性质性质可行性可行性论证强度论证强度随机对照试验随机对照试验前瞻性前瞻性差差+队列研究队列研究多数前瞻性多数前瞻性少数回顾性少数回顾性较好较好+病例病例-对照研究对照研究回顾性回顾性好好+横断面调查横断面调查断面断面好好+系列病例报告系列病例报告个案报道个案报道好好 +/+/循证医学实践步骤循证医学实践步骤临床病例：患者：男性，患者：男性，55岁。抑郁症病史岁。抑郁症病史20年，近年，近2 月月出现忧愁、情绪低落、注意力不能集中和晨间早醒。出现忧愁、情绪低落、注意力不能集中和晨间早醒。诊断患者严重抑郁发作，需要服用抗抑郁药。诊断患者严重抑郁发作，需要服用抗抑郁药。近年常用选择性
5、近年常用选择性5 羟色胺再吸收抑制剂羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）盐酸帕罗西汀作为一线抗抑郁药，有报盐酸帕罗西汀作为一线抗抑郁药，有报道称该药可能增加出血的风险。该患者近道称该药可能增加出血的风险。该患者近5 年因骨年因骨关节炎引起的疼痛，一直在服用酮洛芬肠溶胶囊剂关节炎引起的疼痛，一直在服用酮洛芬肠溶胶囊剂（一种非甾体抗炎药，（一种非甾体抗炎药，NSAID）。）。同时服用同时服用SSRI 和和NSAID 是否会增加患者胃肠是否会增加患者胃肠道出血的危险？道出血的危险？向患者推荐用药前，需要查寻向患者推荐用药前，需要查寻资料明确此问题。资料明确此问题。提出需要解决的临床问题提出需要解决的临床问
6、题p需要回答的问题是：需要回答的问题是：成年抑郁症患者，服用成年抑郁症患者，服用SSRI 类抗抑类抗抑郁药，与不服用抗抑郁药的患者相比，是郁药，与不服用抗抑郁药的患者相比，是否会增加严重胃肠道出血的风险？否会增加严重胃肠道出血的风险？p4个要素为个要素为：p研究对象：成年抑郁症患者p干预措施：服用SSRI 类抗抑郁药p比较的措施：不服用抗抑郁药p关心的结果：严重胃肠道出血p检索相关研究证据检索相关研究证据p检索的数据库：检索的数据库：pEvidence Based Mental HealthpClinical Evidence(http:/)pCochrane Library(www.chch
7、rane.org/index0.htm)pPubmed(http:/www.pubmed.gov)p评价研究证据评价研究证据(1)p病因研究证据病因研究证据真实性评价真实性评价：1.除暴露的危险因素/干预措施外，其它重要特征在组间是否可比？2.测量各组暴露因素/干预措施和临床结局的方法是否一致（结果测量是否客观或采用盲法）？3.是否随访了所有纳入的研究对象，随访时间是否足够长？4.研究结果是否符合病因的条件？1)因果时相关系是否明确？2)是否存在剂量效应关系？3)暴露因素/干预措施的消长是否与疾病/不良反应的消长一致？4)不同研究的结果是否一致？5)危险因素与疾病或不良反应的关系是否符合生物学
8、规律p 病因研究证据的病因研究证据的重要性重要性评价：评价：1.暴露因素与结果之间的关联强度如何？2.暴露因素与结果之间的关联强度的精确度如何？p病因研究证据的病因研究证据的适用性适用性评价：评价：1.你的患者与研究中的研究对象是否存在较大的差异，导致研究结果不能应用？2.你的患者发生疾病/不良反应的危险性如何？3.你的患者对治疗措施的期望和选择如何？价值观如何？4.是否有备选的治疗措施？评价研究证据评价研究证据(2)研究病因/不良反应时，除暴露的危险因素/干预措施外，如果研究各组间其它影响结局的因素不一致时，会影响结果的真实性。1.1.除暴露的危险因素除暴露的危险因素/干预措施外，其它重要干
9、预措施外，其它重要特征在组间是否可比？特征在组间是否可比？p例如：研究住院对例如：研究住院对(高血压高血压)病死率的影响病死率的影响病死率高病死率高社区社区病死率低病死率低专科医院专科医院（高血压患者：性别、年龄相似）（高血压患者：性别、年龄相似）（二）测量各组暴露因素（二）测量各组暴露因素/干预措施和临床结局的方法是否一致（结果测干预措施和临床结局的方法是否一致（结果测量是否客观或采用盲法）量是否客观或采用盲法）p回忆偏倚回忆偏倚(recall bias)：p访谈者偏倚访谈者偏倚(interviewer bias)：例如，采用病例对照研究调查白血病的危险因素时，白血病患者更关注自己的病况，更
10、容易回忆起过去曾经接触过的暴露因素 研究人员如果知道调查的对象为白血病患者，也会更主动、更详尽地了解患者的暴露史（三）是否随访了所有纳入的研究对象，随访时间是否足够长？（三）是否随访了所有纳入的研究对象，随访时间是否足够长？p在前瞻性研究中，随访时间越长，研究对象失访的可能性越大p观察期的长短应根据疾病/不良反应发生的自然史确定p例如例如:研究研究“铝制品是否引起早老性痴呆？铝制品是否引起早老性痴呆？”暴露因素：暴露因素：铝制品铝制品观察数周，两观察数周，两者没有关系者没有关系 早老性痴呆早老性痴呆（四）研究结果是否符合病因的条件？（四）研究结果是否符合病因的条件？p确定暴露因素确定暴露因素/
11、干预措施与疾病干预措施与疾病/不良反应间的关系不良反应间的关系为因果关系：为因果关系：p1因因-果时相关系是否明确？果时相关系是否明确？因-果效应顺序的确定主要有赖于前瞻性研究，而病例对照研究、描述性研究在因-果效应时相顺序的确定上论证强度低。饮用咖啡饮用咖啡尿失禁尿失禁p2是否存在剂量是否存在剂量-效应关系？效应关系？p当暴露因素在剂量、暴露时间、暴露频度等方面与疾病的发生和损伤程度间存在相关性，则有助于确定因-果关系。p物理、化学因素的致病效应、和些药物导致的不良反应通常与剂量、接触时间成正比。每日吸烟每日吸烟1-14支p 但生物因素所导致的疾病，难以肯定剂量-效应关系（如 多少结核杆菌进
12、入人体才可能导致结核病的发生）。死亡风险增加15-24支25支50%132%220%p3暴露因素暴露因素/干预措施的消长是否与疾病的消长一干预措施的消长是否与疾病的消长一致？致？p如果随着危险因素的消长，疾病的发生率随之消长，随着治疗措施的使用或终止，不良反应的发生也随之增加或减少或消失，则有助于确定因-果关系。p例如：“反应停致胎儿海豹肢畸形”。p4不同研究的结果是否一致？不同研究的结果是否一致？p如果检索到多篇研究证据或系统评价，且为研究人员在不同地区、时间，采用不同或相同的设计和方法进行，均获得暴露因素/干预措施与疾病/不良反应关系的一致结果，则两者的因-果关系更可信，否则需要进一步研究
13、证实。p例如，有关孕妇妊娠早期服用地西泮是否会引起胎儿唇裂（oral cleft）的问题：队列研究 3篇病例-对照研究 6篇（RR=1.19；0.34 to 4.15）（OR=1.79；1.13 to 2.82）p5暴露因素暴露因素/干预措施与疾病的关系是否符合生干预措施与疾病的关系是否符合生物学规律？物学规律？因因果果有生物学的可解释性有生物学的可解释性（受科学发展水平的限制）二、病因研究证据的重要性评价二、病因研究证据的重要性评价p1暴露因素与结果之间的关联强度如何？暴露因素与结果之间的关联强度如何？相对危险度（相对危险度（RR）比值比（比值比（OR）需要暴露的人数（需要暴露的人数（NNT
14、）p2.暴露因素与结果之间的关联强度的精确度如何？暴露因素与结果之间的关联强度的精确度如何？p因果联系的强度因果联系的强度p相对危险度（RR）如：RCT或队列研究 吸烟组膀胱癌的发生率吸烟组膀胱癌的发生率 a/a+bRR=未吸烟组膀胱癌的发生率未吸烟组膀胱癌的发生率 b/b+dp相对危险度（相对危险度（RR）队列研究 暴露组暴露组(孕妇服用反应停孕妇服用反应停)后海豹儿发生率后海豹儿发生率RR=176 非暴露组非暴露组(孕妇未服用反应停孕妇未服用反应停)后海豹儿发生率后海豹儿发生率因果联系的强度因果联系的强度提示：服用反应停的孕妇，其胎儿发生海豹儿畸形的风险是 未服用反应停孕妇的176倍q比值
15、比（比值比（OR）如：病例对照研究 病例组的暴露比病例组的暴露比 a/cOR=对照组的暴露比对照组的暴露比 b/d adbcq比值比（OR）如：病例对照研究 病例组暴露比值病例组暴露比值(饮用咖啡史饮用咖啡史)OR=11 对照组暴露比值对照组暴露比值(饮用咖啡史饮用咖啡史)提示：尿失禁组饮用咖啡的机会是无尿失禁组的11倍q相对危险度（相对危险度（RR）、比值比（）、比值比（OR）的分布）的分布 RR或或 OR 1 RR或或 OR=1 RR或或 OR 3或或OR4才有意义才有意义q相相对危险度（对危险度（RR）、比值比（）、比值比（OR）的调整）的调整 （sensitivity analysis
16、)调整后：调整后：RR或或 OR明显变小明显变小-结果不可信结果不可信 RR或或 OR无明显变小无明显变小-结果可信结果可信 RR或或 OR明显变大明显变大-结果可信结果可信q上述队列研究的结果在调整多个导致基线不同的上述队列研究的结果在调整多个导致基线不同的 因素后，因素后，RR从从1.4增加为增加为1.7qRRI(Relative risk increase)：相对危险增加率：相对危险增加率 暴露组疾病发生率暴露组疾病发生率 非暴露组疾病发生率非暴露组疾病发生率 RRI =暴露组疾病发生率暴露组疾病发生率qARI (Absolute risk increase)绝对危险增加率绝对危险增加率
17、 ARI=暴露组疾病生率暴露组疾病生率 非暴露组疾病发生率非暴露组疾病发生率qNNH(Number need to harm)导致导致1例疾病的发生需要暴露的人数例疾病的发生需要暴露的人数 NNH =1 /ARIq例：上述钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究例：上述钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究*暴露组（用钙通道阻滞剂）癌症发生率暴露组（用钙通道阻滞剂）癌症发生率=3.03%*非暴露组（未用钙通道阻滞剂）癌症发生率非暴露组（未用钙通道阻滞剂）癌症发生率=2.17%RRI=3.03%-2.17%/3.03%=28.38%ARI=3.03%-2.17%=0.86%NNH=1/0.86%=116因果联
18、系的精确度因果联系的精确度q计算计算RR或或OR的的95%可信区间可信区间 上述队列研究上述队列研究RR的的95%CI为为 1.27-2.34三、病因研究证据的适用性评价三、病因研究证据的适用性评价p1.你的患者与研究中的研究对象是否存在较大的你的患者与研究中的研究对象是否存在较大的差异，导致研究结果不能应用？差异，导致研究结果不能应用？研究对象：研究对象：性别、年龄、并发症、疾病严重程度、用药剂量、病程、依从性、社会因素、文化背景、生物学及临床特征等方面的差异p2你的患者发生疾病的危险性如何？你的患者发生疾病的危险性如何？p 针对单个病人的问题，需要根据研究证据提供的信息，估计你的患者发生疾
19、病/不良反应的危险性。p3你的患者对治疗措施的期望和选择如何？你的患者对治疗措施的期望和选择如何？价值观如何？价值观如何？医务人员在进行医疗决策时，除了参考研究证据提供的信息，还需要让患者知道干预措施可能带来的利弊，充分表达他们的期望、价值观和选择，双方共同制订医疗决策。p4是否有备选的治疗措施？是否有备选的治疗措施？p 在临床实践中，同一种疾病常常有多种治疗措施可供选择。因此，医生应告知患者和与137患者讨论每一种措施的利弊，最后决定采用哪一种治疗措施 应用举例应用举例p临床问题：妊娠期高血压病是否增加日后发生高血压临床问题：妊娠期高血压病是否增加日后发生高血压和脑卒中的风险？和脑卒中的风险
20、？p引用文献：Wilson BJ，Watson MS，Prescott GJ，Sunderland S,Campbell DM,Hannaford P,Smit WCS.妊娠期高血压病与日后发生高血压及卒中危险的关系：队列研究的结果.英国医学杂志中文版2004；7(2)：81-87.p原文出处：Wilson BJ，Watson MS，Prescott GJ，Sunderland S,Campbell DM,Hannaford P，Smit WCS.Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in
21、later life：results from cohort study.BMJ 2003：326：845-849.文献评价：文献评价：一、病因研究证据真实性评价一、病因研究证据真实性评价p1除暴露的危险因素/干预措施外，其它重要特征在组间是否可比？p本研究为回顾性队列研究，包括3 个队列：头胎单胎妊娠被诊断患有先兆子痫或者子痫的所有妇女（子痫组）、头胎单胎妊娠被诊断患有妊娠高血压的所有妇女（妊娠高血压组）、头胎单胎妊娠没有血压升高病史的所有妇女（对照组）。p3 个队列在个人资料、分娩年龄及分娩年代方面相匹配，但与对照组比较，2 个暴露组的研究对象较少从事职业等级为IIII的非体力工作和较少吸
22、烟。作者未描述其它基线资料，但在结果分析计算RR时，采用多元Logistic 回归分析法调整了随访过程中年龄、体重指数、社会阶层以及吸烟行为的影响。p2测量各组暴露因素/干预措施和临床结局的方法是否一致（结果测量是否客观或采用盲法）？p暴露与否的确定是根据Aberdeen 市的产妇与新生儿数据库的记录，该数据库准确记录了1951 年开始在该院分娩妇女的分娩事件。因此暴露因素的确定应该是准确的。p问卷调查时，所有妇女均不知道研究假说，以防止在报告当前健康状况时出现偏差。参与体检的研究护士也不了解被检查妇女的队列分组情况。因此，对研究对象和测量结果的人员均采用了盲法。p3是否随访了所有纳入的研究对
23、象，随访时间是否足够长？p3 个队列总共有3595 名妇女，研究进行了两次随访，社区随访在分娩后26 年进行，随访到了1963 名（54.6%）妇女；国家随访在分娩后29 年进行，随访到了2790 名（77.7%）妇女。因此，研究随访时间足够长，但未能随访到所有纳入的研究对象。4研究结果是否符合病因的条件p（1）因-果时相关系是否明确？p本研究为回顾性队列研究，妊娠前有慢性高血压的所有妇女均不进入本研究。因此，因-果时相关系明确。p（2）是否存在剂量-效应关系？p 研究中未描述妊娠期高血压者血压水平高低与日后高血压和脑卒中发生率高低间是否有关系，即是否存在剂量-效应关系。（3）暴露因素/干预措
24、施的消长是否与疾病的消长一致？p本研究中不可能对相同观察对象进行暴露因素与疾病间是否存在消长关系的研究。暴露组(孕妇服用反应停)后海豹儿发生率3 个队列在个人资料、分娩年龄及分娩年代方面相匹配，但与对照组比较，2 个暴露组的研究对象较少从事职业等级为IIII的非体力工作和较少吸烟。病因研究证据真实性评价：医务人员在进行医疗决策时，除了参考研究证据提供的信息，还需要让患者知道干预措施可能带来的利弊，充分表达他们的期望、价值观和选择，双方共同制订医疗决策。因此，研究随访时间足够长，但未能随访到所有纳入的研究对象。同时服用SSRI 和NSAID 是否会增加患者胃肠道出血的危险？向患者推荐用药前，需要
25、查寻资料明确此问题。未服用反应停孕妇的176倍RRI=3.计算RR或OR的95%可信区间RRI=3.干预措施：服用SSRI 类抗抑郁药RR或 OR 1p（4）不同研究的结果是否一致？p本研究的结果与其它研究均证明：有妊娠高血压、先兆子痫或者子痫病史的妇女日后有更大的患高血压以及相关疾病的危险，但未发现冠状动脉性心脏病的病残率与病死率显著增加，可能与本研究对暴露因素的确定不依赖回忆、而是用数据库资料确定有关。p另外，本研究利用不同的数据库资料如问卷调查、体检和住院等确定暴露因素与疾病的关系，结果和结论均一致。p（5）危险因素与疾病的关系是否符合生物学规律？p 本研究未提供危险因素与疾病关系的生物
26、学依据。二、病因研究证据的重要性评价二、病因研究证据的重要性评价p1暴露因素与结果之间的关联强度如何？p与血压正常组相比，每7 例妊娠高血压妇女中，日后就多1 例发生高血压，而每5 例先兆子痫或者子痫妇女中，日后就多1 例发生高血压。p2暴露因素与结果之间的关联强度的精确度如何？p本研究只给出了调整后RR 的95%可信区间，均不包括1，因此与对照组相比，RR 值均有统计学意义。从可信区间下限发现，妊娠高血压组日后发生高血压的最小风险为对照组的1.13 倍，子痫组日后发生高血压的最小风险为对照组的1.77 倍。p综上所述，妊娠期高血压病能增加日后发生高血压相关疾病的风险，对妊娠高血压组，其调整的相对危险（RR）为1.133.72 不等，对先兆子痫或者子痫组调整的相对危险（RR）为1.403.98不等。因此，应早期诊断和治疗，以减少日后高血压及卒中的发生。
