1、类风湿关节炎诊断及治疗类风湿关节炎诊断及治疗重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院 目录目录类风湿关节炎简介145类风湿关节炎的早期诊断3类风湿关节炎的临床表现和实验室检查2类风湿关节炎的治疗类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗类风湿关节炎定义病因未明的自身免疫性疾病主要累及外周多关节的慢性炎性疾病可伴有关节外器官损害其基本病理改变为慢性滑膜炎 痛苦Discomfort 功能丧失Disability 药物毒性Drug toxicity 经济损失Dollar lost 死亡Death 4类风湿关节炎的危害RA 的 5D类风湿关节炎概况1、任何年龄均可发病，、任何年龄均可发病，30-50岁
2、多发岁多发2、男女之比、男女之比1:33、患病率：、患病率：0.2-1%4、误诊误治率：、误诊误治率：95%5、预后因治疗而异、预后因治疗而异病理分析 基本病理表现是滑膜炎，包括增生性、渗出性炎症 滑膜组织中大量淋巴细胞、浆细胞浸润 滑膜增生呈多层化 纤维血管翳形成正常滑膜正常滑膜滑膜炎滑膜炎血管翳血管翳纤维血管翳纤维血管翳正常动关节示意图正常动关节示意图正常动关节骨膜骨骼关节腔中的滑液关节囊滑膜韧带肌腱肌肉关节软骨软骨下的骨板9病理分析目录目录类风湿关节炎简介145类风湿关节炎的早期诊断3类风湿关节炎的临床表现和实验室检查2类风湿关节炎的治疗类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗临床表现临床表现
3、 晨僵 痛与压痛 关节肿胀 关节畸形 关节功能障碍1、关节表现2、关节外表现以关节表现为主以对称性受累为主要临床特点1、关节表现、关节表现1.1.以侵犯外周关节（动关以侵犯外周关节（动关节）为主节）为主近端指间（趾间）关近端指间（趾间）关节和掌指（跖指）关节和掌指（跖指）关节节腕、肘、膝、肩关节腕、肘、膝、肩关节颞颌、胸锁、髋、踝颞颌、胸锁、髋、踝关节关节2.2.多关节受累多关节受累3.3.对称性分布对称性分布13骶髂关节骶髂关节髋关节髋关节颞下颌关节颞下颌关节颈关节颈关节胸锁关节胸锁关节肩关节肩关节肘关节肘关节腕关节腕关节掌指关节掌指关节近端指近端指间关节间关节膝关节膝关节跖趾关节跖趾关节踝
4、关节踝关节跟距关节跟距关节掌趾关节掌趾关节早期常累及的关早期常累及的关节节晚期受影响的关晚期受影响的关节节近端指间关节肿胀关节表现：梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形关节表现：爪形趾，跖骨头跖屈、腓侧偏斜 距下关节内翻1、关节表现：腘窝囊肿Bakers cyst1.1.血管炎血管炎多发生于关节炎明显、类风湿因子滴度高的患者多发生于关节炎明显、类风湿因子滴度高的患者累及中、小动脉，有时包括小静脉累及中、小动脉，有时包括小静脉其发生是循环免疫复合物沉积诱导的结果其发生是循环免疫复合物沉积诱导的结果可导致下肢慢性溃疡、肢端坏疽、肠穿孔、心肌梗可导致下肢慢性溃疡、肢端坏疽、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意
5、外等死、脑血管意外等是疾病严重的表现是疾病严重的表现2.2.类风湿结节类风湿结节3.3.心、肺、眼、肾、周围神经等累及心、肺、眼、肾、周围神经等累及20关节外表现关节外表现2、关节外表现：关节外表现：关节外表现：关节外表现：腕管综合症引起大鱼际萎缩、腕尺侧肿胀腕管综合症引起大鱼际萎缩、腕尺侧肿胀关节表现：关节外表现：RA患者的甲下梗死患者的甲下梗死RA患者的下肢坏疽患者的下肢坏疽 3、类风湿关节炎影像学特征：指间关节的骨侵蚀（箭头处），指间关节的骨侵蚀（箭头处），可见软组织梭形肿胀可见软组织梭形肿胀 MCP关节破坏，腕关节完全破坏，关节破坏，腕关节完全破坏，并可见尺侧偏斜，以及并可见尺侧偏斜，
6、以及Z字畸形。字畸形。RA早期诊断：早期诊断：MRI 滑膜增厚或强化滑膜增厚或强化 骨侵蚀（早于骨侵蚀（早于X X线平片）线平片）骨髓炎（骨髓水肿）骨髓炎（骨髓水肿）肌腱炎肌腱炎 关节积液等关节积液等 滑膜增厚（腕）：滑膜增厚（腕）：MRI上上RA的标志性改变的标志性改变滑膜炎和骨髓炎（箭头）滑膜炎和骨髓炎（箭头）早于X线平片骨髓炎（圆圈）和曲肌腱腱鞘炎（箭头）简单、快速、无创、价格便宜简单、快速、无创、价格便宜 显示软组织炎症和骨及软骨的破坏显示软组织炎症和骨及软骨的破坏 有声障作用（骨内情况无法显示）有声障作用（骨内情况无法显示）人为干扰大，重复性差人为干扰大，重复性差 目前尚无较好的评分
7、系统目前尚无较好的评分系统 高频探头（高频探头（1020MHZ）RARA早期诊断：超声检查早期诊断：超声检查超声：滑膜炎Aggressive rheumatoid arthritisLoss of cartilage(side by side comparison)II MCP joint,rightII MCP joint,left超声：早期骨破坏4、类风湿关节炎实验室检查1、自身抗体、自身抗体 类风湿类风湿因子，因子，CCP抗体等抗体等2、免疫球蛋白相关化验、免疫球蛋白相关化验 血沉、血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白，蛋白电泳电泳3、常规检查、常规检查 血常规、尿常规、肝血常规、
8、尿常规、肝/肾功能肾功能4、遗传标记、遗传标记 HLA-DR4/DR1类风湿因子类风湿因子(Rheumatoid Factor,RF)类风湿因子是抗人或动物的变性IgG的FC片段抗体。其本身是免疫球蛋白，有IgG、IgM、IgA型等。类风湿关节炎70%80%病例阳性，其滴度与疾病活动性、严重性相关。此外也见于SLE、干燥综合征、系统性硬化、混合性结缔组织病等。5%正常人（+），但很少出现IgG型RF和IgA型RF。血清阴性脊柱关节病如强直性脊椎炎、瑞特综合征、炎性肠病性关节炎和银屑病关节炎RF均阴性。环瓜氨酸肽(CCP)1983年 证实profilaggrin降解成filaggrin伴随 精氨
9、酸脱亚氨基成瓜氨酸1989年 构建Filaggrin(filament aggregating protein)基因文库(cDNA)1998年 证实瓜氨酸是AFA的抗原决定簇的 组成性成分2000年 根据filaggrin cDNA合成瓜氨酸肽，修饰后形成含二硫键的环瓜氨酸肽 (cyclic citrullinated peptide，CCP)目录目录类风湿关节炎简介145类风湿关节炎的早期诊断3类风湿关节炎的临床表现和实验室检查2类风湿关节炎的治疗类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗诊断诊断p 诊断主要依靠临床表现、自身抗体、诊断主要依靠临床表现、自身抗体、X线改变线改变（尽早摄包括腕关节在内
10、的双手相和受累关节（尽早摄包括腕关节在内的双手相和受累关节相）相）p 典型病例按典型病例按RA1987年年ACR分类标准诊断（不分类标准诊断（不利于早期诊断）利于早期诊断）p 对不典型、早期对不典型、早期RA患者，可行患者，可行MRI以求早期诊以求早期诊断，按断，按ACR/EULAR2009分类标准分类标准ACR-87标准的制定：不利于早期诊断标准的制定：不利于早期诊断Arnett et al.,Arthritis&Rheumatism 1988;31:315-24 晨僵晨僵1小时，持续至少小时，持续至少6周周 多关节炎，多关节炎，14个区域中至少个区域中至少3个区域的关节受个区域的关节受累，
11、持续至少累，持续至少6周周 手关节炎，持续至少手关节炎，持续至少6周周 对称性关节炎，持续至少对称性关节炎，持续至少6周周 类风湿皮下结节类风湿皮下结节 类风湿因子阳性类风湿因子阳性 X线提示关节骨质破坏等改变线提示关节骨质破坏等改变受累关节数(0-5)1 中大关节中大关节0 2-10 中大关节中大关节1 1-3 小关节小关节2 4-10 小关节小关节3 10 至少一个为小关节至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)RF或抗或抗CCP均阴性均阴性0 RF或抗或抗CCP至少一项低滴度至少一项低滴度2 RF或抗或抗CCP至少一项高滴度至少一项高滴度3滑膜炎持续时间(0-1)6周周0 6周周1急性
12、期反应物(0-1)CRP或或ESR均正常均正常 06分或以上分或以上肯定肯定RA诊断诊断ACR/EULAR2009年年RA诊断标准诊断标准小关节不包括：远端指间关节、第一腕掌关节、第一跖趾关节2009RA2009RA分类标准同分类标准同ACR87ACR87标准的区别标准的区别1、排除其他疾病为前提排除其他疾病为前提2 2、强调抗、强调抗CCPCCP抗体和抗体和RFRF3 3、增加了、增加了CRPCRP和和ESRESR4 4、废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎、废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎5 5、不再把持续、不再把持续6 6周作为必要条件周作为必要条件2009年标准诊断年标准诊断RA的必备
13、条件的必备条件1、关节炎或滑膜炎临床（关节肿胀压痛）、超声、关节炎或滑膜炎临床（关节肿胀压痛）、超声、MRI2、排除其他疾病、排除其他疾病 其他注意事项：其他注意事项：受累关节数：指压痛或肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一受累关节数：指压痛或肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节（拇腕关节，腕掌关节（拇腕关节，1stCMC）和第一趾关节（）和第一趾关节（1stMTP）中大关节：肩、肘、膝、踝、髋关节中大关节：肩、肘、膝、踝、髋关节小关节：掌指关节（小关节：掌指关节（MCPs）、近端指间关节（）、近端指间关节（PIPs）、第一指间）、第一指间关节（关节（1stIP）、（）、（MTP2
14、-5）、腕关节）、腕关节抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA51早期早期RA的概念的概念6个月 5年不等，一般80%发现异常 可预测早期RA关节破坏，尤其是骨髓水肿 高分辨率超声对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X线的7倍 能检测滑膜炎和骨侵蚀 能鉴别滑膜增厚与积液 鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚 PDUS检测血流影像学关节骨质破坏的早期识别类风湿关节炎的鉴别诊断类风湿关节炎的鉴别诊断1 1、骨关节炎、骨关节炎2 2、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮3 3、风湿性关节炎、风湿性关节炎4 4、血清阴性脊柱关节病、血清阴性脊柱关节病5 5、痛风、痛风目录目录类风湿关节炎简介145类风湿关节
15、炎的早期诊断3类风湿关节炎的临床表现和实验室检查2类风湿关节炎的治疗类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗类风湿关节炎治疗目的和方式类风湿关节炎治疗目的和方式561、减轻或消除症状如：关节肿痛、压痛、晨僵、关节外症状等2、控制疾病进展防止和减少关节、骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能3、促进已破坏关节、骨的修复 休息 关节制动（急性期）关节功能锻炼（恢复期）物理疗法等一般治疗 非甾体类抗炎药 改善病情药（慢作用药）肾上腺皮质激素 中医药（雷公藤多甙片）药物治疗 关节置换 滑膜切除术外科手术治疗RA的药物治疗1、NSAIDs2、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素3、D DMARD
16、sMARDs4、生物制剂生物制剂RA的药物治疗1、NSAIDs2、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素3、D DMARDsMARDs4、生物制剂生物制剂RA的药物治疗：NSAIDSNSAIDS常用药物有：常用药物有：双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、洛索洛芬钠、塞双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、洛索洛芬钠、塞来昔布、尼美舒利等来昔布、尼美舒利等用药原则：用药原则：单用避免联合使用单用避免联合使用药物评价：药物评价：基础的抗炎和止痛药物；仅仅缓解患者疼基础的抗炎和止痛药物；仅仅缓解患者疼痛，对病程没有影响痛，对病程没有影响主要副作用：主要副作用：胃肠道、肾脏损害、心血管事件胃肠道、肾脏损害、心血管事件减少副作用减
17、少副作用 消化道消化道 肾脏肾脏RA的药物治疗1、NSAIDs2、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素3、D DMARDsMARDs4、生物制剂生物制剂RA的药物治疗：激素常用药物有：常用药物有：强的松、德宝松、甲基强的松龙、地塞米松等强的松、德宝松、甲基强的松龙、地塞米松等用药原则：用药原则：桥治疗、避免长期使用和单独使用；桥治疗、避免长期使用和单独使用；联合其他联合其他DMARDSDMARDS药物评价：药物评价：最可靠、最有效和最迅速的药物最可靠、最有效和最迅速的药物 缓解疼痛和晨僵优于缓解疼痛和晨僵优于NSAIDsNSAIDs主要副作用：主要副作用：胃肠道、骨质疏松、脂肪再分布、高血胃肠道、骨质
18、疏松、脂肪再分布、高血压、糖尿病等压、糖尿病等RA的药物治疗：激素药物使用方法：药物使用方法：口服、肌肉注射、关节腔注射或静脉注射口服、肌肉注射、关节腔注射或静脉注射药物使用剂量：药物使用剂量：1、早期早期RA(病程病程2年年)使用小剂量激素使用小剂量激素(强的松强的松 7.5mg/日日)可有效的控制炎症和避免关节破坏可有效的控制炎症和避免关节破坏 2、大剂量或超大剂量激素并联合大剂量或超大剂量激素并联合DMARDsDMARDs作为作为桥治疗桥治疗(bridge therapy)(bridge therapy)可以更有效的控制病情可以更有效的控制病情 3 3、激素冲击治疗、激素冲击治疗(甲强龙
19、甲强龙 1g/day)1g/day)尚有待验证尚有待验证RA的药物治疗1、NSAIDs2、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素3、D DMARDsMARDs4、生物制剂生物制剂RA的药物治疗：DMARDS常用药物有：常用药物有：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羟氯喹、雷公藤多苷、硫唑嘌呤等硫酸羟氯喹、雷公藤多苷、硫唑嘌呤等用药原则：用药原则：联合使用联合使用RA的药物治疗：DMARDS常用药物有：常用药物有：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤等，雷公藤多苷硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤等，雷公藤多苷用药原则：早期治疗，
20、用药原则：早期治疗，联合使用联合使用传统DMARDs68药物 起效 时间 常用剂量 给 药途径 毒性反应 甲氨蝶呤 1-2个月 7.5-15mg Qw 口服肌注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见）。柳氮磺吡啶 1-2个月 1 0 0 0 m g Bid-Tid 口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用。来氟米特 1-2个月 10-20mg Qd 口服腹泻、搔痒、转氨酶升高，脱发、皮疹。羟基氯喹 2-4个月 2 0 0 m g Bid 口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者 雷公藤1-2个月20mgBid
21、或Tid口服皮疹，肝功损害，偶有骨髓抑制，有生殖毒性传统DMARDs甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX）uMTX：核心药物(Anchor Drug)u小剂量(7.5-15mg/w)每周使用是长期最有效和安全的药物u大剂量(2030mg/w)时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量u初始治疗可单用MTXu快加：5mg/w，慢减：2.5mg/wu合并使用叶酸明显减少胃肠副作用u有肺间质病变、或使用后骨髓抑制、不能耐受的胃肠道反应、重度肝功能损害，换用其他DMARDS传统DMARDs来氟米特来氟米特u疗效与甲氨喋呤相似u起效时间1-2月u剂量1020mg qdu主要副作用：腹泻、搔痒、转氨酶升
22、高，脱发、皮疹。有肺间质病变慎用。传统DMARDs柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶u疗效弱于MTX、来氟米特u起效时间1-2月u剂量1000mg bidtidu主要副作用：皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用。硫酸羟氯喹硫酸羟氯喹u疗效弱于MTX、来氟米特，用于轻型类风湿或联合用药u起效时间1-2月u剂量200mg bidu主要副作用：偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性传统DMARDs雷公藤多苷雷公藤多苷u疗效弱于MTX、强于柳氮磺吡啶及硫酸羟氯喹u起效时间1月左右u剂量20mg tidu主要副作用：肝功能、肾功能、骨髓移植及生殖毒性。二线药物二线药物u环磷酰胺u环孢素Au硫唑嘌呤DMARD
23、s联合用药总结73MTX、LEF肯定有效抗疟药、SASP、CyA和注射金可能有效依木兰、青霉胺尚待验证中药（雷公藤，青藤碱，白芍总甙）联合用药优于单一用药MTX用于所有联合用药方案MTX+LEF、MTX+TII、MTX+SASP、MTX+HCQ、MTX+CyA、MTX+SASP+HCQ等联合小剂量激素和/或生物制剂RA的药物治疗1、NSAIDs2、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素4、生物制剂生物制剂3、DMARDSRA的药物治疗：生物制剂RARA生物制剂生物制剂缓解症状缓解症状控制炎症控制炎症改善功能改善功能抑制骨破坏抑制骨破坏绝大多数有效，甚至达到临床缓解！绝大多数有效，甚至达到临床缓解！肿瘤坏
24、死因子抑制剂的治疗机制uTNFa阻滞剂依那西普（益赛普）(etanercept)英夫利昔单抗（infliximab)阿达木单抗（adalimumab)uIL-1 R拮抗剂uIL-6 单抗uCTLA4-Ig融合蛋白u抗CD20单抗u已上市治疗RA的生物制剂1.针对细胞因子2.针对细胞间信号传递3.针对B细胞77目录目录类风湿关节炎简介145类风湿关节炎的早期诊断3类风湿关节炎的临床表现和实验室检查2类风湿关节炎的治疗类风湿关节炎治疗的策略：达标治疗EULAR 2009治疗RA指南提出了RA治疗的策略：目标治疗(Treat-To-Target)参考了“真实(real world)”治疗经验，追求个
25、体化治疗充分考虑到了科学性和经济性的关系提出了皮质激素治疗RA的地位涉及到了减药和停药的问题79严密控制严密控制 密切随访：疾病活动期至少每月随访1次 疾病稳定期：至少每3月随访1次 根据随访结果调整治疗方案 直到疾病缓解或达到低度活动，并尽可能长期维持（大于6月）。评价指标评价指标uDASDASuDAS28DAS28uSDAISDAI（简化疾病活动指标）（简化疾病活动指标）uCDAICDAI（临床疾病活动指标）（临床疾病活动指标）临床上我们常用患者疼痛程度，肿胀压痛关节数量、程度，临床上我们常用患者疼痛程度，肿胀压痛关节数量、程度，血沉、血沉、CRPCRP（C C反应蛋白）等来判断疾病活动度
26、反应蛋白）等来判断疾病活动度疾病活动水平疾病活动水平:DAS44和和DAS28的比较的比较DAS 44DAS28临床缓解不等于没有疾病活动临床缓解不等于没有疾病活动如何确定治疗方案或调整方案如何确定治疗方案或调整方案 2010年年EULAR RA治疗指南治疗指南第第1步步诊断诊断RA（ACR87或或ACR/EULAR2010)使用来氟使用来氟米特、米特、SASP或注或注射金射金使用使用MTXMTX没有没有MTX禁忌证禁忌证有有MTX禁忌证禁忌证第第1步失败步失败:转入第转入第2步步否否在在3-6个月个月内达标内达标是是继续原方继续原方案案短期联合低短期联合低或高剂量或高剂量GSc第第2步步第第
27、1步治疗失步治疗失败败单独使用单独使用第第2种传统种传统DMARD或或联合治疗联合治疗(糖皮质激素糖皮质激素)加用加用TNF拮抗剂拮抗剂有预后不良因素有预后不良因素无预后不良因素无预后不良因素第第2步失败步失败:转入第转入第3步步无无在在3-6个月个月内达标内达标是是继续治继续治疗疗高滴度高滴度RF/RF/抗抗CCPCCP病情高度活动病情高度活动早期骨破坏早期骨破坏否否在在3-6个月个月内达标内达标第第2步治疗失败步治疗失败转换其它生物制剂转换其它生物制剂在在3-6个月内达标个月内达标是是继续治疗继续治疗否否第第3步步生物制剂生物制剂传统传统DMARD2012年ACR治疗推荐更新Arthrit
28、is Care&ResearchVol.64,No.5,May 2012,pp 6256392012年ACR治疗推荐更新低低高高疾病活疾病活动度动度DMARDS单药单药预后不良预后不良无无有有中中DARMDS联联合治疗合治疗两或三个联合两或三个联合预后不良预后不良无无DARMDS单药单药 或或MTX+HCQAnti-TNF+/-MTX或或两联或三联两联或三联DMARDS有有早期早期RARA因素因素因素因素20102010年年EULAREULAR关于停药关于停药/减量的建议减量的建议TaperingDMARDs1.应在持续缓解状态下考虑2.在停药DMARDs之前，优先考虑生物 制剂和激素的停用3.停药后容易复发，并且难以再次达到缓解状态，故应慎重考虑 1.根据临床状态，尽早停止或者减量 1.应在缓解持续几个月的状态下考虑，专家对“持续”的定义为至少12个月2.应该逐渐的减量或者拉大给药间隔，同时继续DMARDs的治疗 Ann Rheum Dis 2010 69:964-975生物制剂皮质激素缺少国际的权威指南或者建议关于“when and how to stop drug therapy”91总结Thanks
