1、第二十六章第二十六章治疗心力衰竭的药物治疗心力衰竭的药物P230（chronic or congestive heart failure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量减少，不能满足外周组织所需心脏排出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。前不足前不足 后淤血后淤血 提高运动耐量提高运动耐量 防止心脏进一步受损防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，
2、重构防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率改善预后，降低死亡率 CHF药物治疗目标药物治疗目标1 CHF的病理生理及治疗药物分类的病理生理及治疗药物分类一、一、CHF的心肌的功能和结构的改变的心肌的功能和结构的改变 1.功能改变功能改变:1）收缩功能的下降）收缩功能的下降 正性肌力；减轻负荷正性肌力；减轻负荷 2）舒张功能障碍）舒张功能障碍 受体阻断药受体阻断药；ACEI等；等；2.结构变化结构变化:1）心肌细胞凋亡）心肌细胞凋亡 2）心肌细胞外基质各成分增加）心肌细胞外基质各成分增加 3)心肌肥厚与重构心肌肥厚与重构 后负荷后负荷-向心性肥大向心性肥大前负荷前负荷-离心性肥大离心性肥
3、大1 CHF的基本病理生理及治疗药物的基本病理生理及治疗药物二、二、CHF 时神经内分泌变化时神经内分泌变化 1交感神经系统激活交感神经系统激活 心细胞心细胞1-受体的密度下降受体的密度下降 2肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS）激活）激活 3精氨酸加压素分泌增加精氨酸加压素分泌增加 4内皮素内皮素 5其他内源性调节的变化其他内源性调节的变化 如：利钠肽如：利钠肽 1 CHF的基本病理生理及治疗药物的基本病理生理及治疗药物三、三、CHF 时心肌肾上腺时心肌肾上腺受体信号转导变化受体信号转导变化 11-受体下调受体下调 2 1-受体受体与兴奋性与兴奋性 Gs 蛋白脱
4、藕联或减敏蛋白脱藕联或减敏 3G 蛋白蛋白耦耦联受体激酶联受体激酶(GRKs)活性增加活性增加 受体与受体与 G 蛋白脱蛋白脱耦耦联联 受体减敏。受体减敏。四、抗四、抗CHF CHF 药物的分类药物的分类1.1.肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛醛固固酮酮系统抑制药系统抑制药(1)(1)血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药，如卡托普利转化酶抑制药，如卡托普利 (2)(2)血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1）拮抗药拮抗药:氯沙坦等氯沙坦等(3)(3)醛醛固固酮酮拮抗药拮抗药:螺内螺内酯酯2.2.利尿药利尿药 氢氢氯噻嗪氯噻嗪、呋呋塞米等塞米等3.3.受体阻断药受体阻断药 美托洛尔、卡维地
5、洛等美托洛尔、卡维地洛等4.4.正性肌力作用药物正性肌力作用药物 强心苷类强心苷类 地高辛地高辛 非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药 米力农，米力农，维司力农等。维司力农等。5.5.扩血管药：硝普扩血管药：硝普钠钠、肼肼屈屈嗪嗪、哌唑嗪哌唑嗪等等6.6.钙増敏药及钙通道阻滞药钙増敏药及钙通道阻滞药 血管紧张素血管紧张素 转化酶抑制药转化酶抑制药 卡托卡托普利普利 （Captopril）依那依那普利普利 （Enalapril）临床试验证明：临床试验证明：ACEI能缓解症状，降低病死率和改善预后（能缓解症状，降低病死率和改善预后（7788）基础研究证实：基础研究证实：ACEI能逆转左室肥厚，
6、防止心室的重构能逆转左室肥厚，防止心室的重构第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEAng I缓激肽缓激肽ACE抑制药抑制药Ang II血管平滑肌增血管平滑肌增殖收缩，外周殖收缩，外周阻力升高阻力升高肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌醛固酮，水泌醛固酮，水钠潴留钠潴留失活肽失活肽PGI2NO抗生长增殖、抗肥厚抗生长增殖、抗肥厚促进促进促进促进血管内皮血管内皮B2受体受体食糜酶食糜酶(chymases)AT1促进促进Ang IAng IIACE抑制药治疗心衰的作用机制【治疗治疗CHF的作用机制的作用机制】1降低外周血管阻力降低心脏后负荷。降低外周血管阻力降低
7、心脏后负荷。2减少醛固酮生成减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3抑制心肌及血管重构。抑制心肌及血管重构。4对血流动力学的影响。对血流动力学的影响。5降低交感神经活性。降低交感神经活性。Ang通过突触前膜和中通过突触前膜和中枢兴奋交感枢兴奋交感 ACEI 治疗CHF的临床应用与评价既能：既能：消除或缓解消除或缓解CHFCHF症状，提高运动耐力，症状，提高运动耐力，改进生活质量。改进生活质量。又能：又能：防止和逆转心肌肥厚降低病死率。防止和逆转心肌肥厚降低病死率。常与利尿药、地高辛等药合用常与利尿药、地高辛等药合用，作为治疗，作为治疗CHF CHF 的基础
8、药物。的基础药物。缺点：咳嗽缺点：咳嗽,血管神经性水肿血管神经性水肿等不良反应。等不良反应。二、血管紧张素受体拮抗药 直接阻断Ang与其受体的结合，发挥拮抗作用对ACE途径及非ACE途径产生的Ang都有拮抗作用也能预防及逆转心血管的重构 CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少作为对ACE抑制药不耐受者的替代品 三、抗醛固酮药 临床研究证明，常规治疗加用螺内酯可显降CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低Ang及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。利
9、尿药治疗利尿药治疗CHF中效：噻嗪类中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪如氢氯噻嗪 强效：强效：如呋塞米如呋塞米 弱效：留钾利尿弱效：留钾利尿 如如螺内酯螺内酯利尿药利尿药 治疗治疗CHF 促促Na+、水排泄，减少血容量和回心血量、水排泄，减少血容量和回心血量 久用降低血管壁久用降低血管壁Na+,血管扩张，降低心脏血管扩张，降低心脏负荷负荷消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿和外周水肿,改善心功能改善心功能临床应用临床应用 轻度轻度CHF:单独应用利尿单独应用利尿,常用常用噻嗪类噻嗪类利尿药利尿药 对对CHF伴有明显充血和郁血者尤为适用。伴有明显充血和郁血者尤
10、为适用。如如无静脉充血征象时，用利尿药并无意义无静脉充血征象时，用利尿药并无意义，反因激活神经内，反因激活神经内分泌功能，兴奋分泌功能，兴奋RAAS系统，增加血浆系统，增加血浆NA水平而产生不利影响。水平而产生不利影响。中度中度CHF:口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。药合用。严重严重CHF、慢性慢性CHF急性发作急性发作、急性肺水肿急性肺水肿或或全全身浮肿者身浮肿者:迅速强利尿，静脉给大剂量呋塞米。迅速强利尿，静脉给大剂量呋塞米。-受体阻断药受体阻断药 传统观念传统观念:CHF 时禁用时禁用受体阻断药，因其可抑制心肌收縮受体阻断药，因其可抑制心肌收縮力，
11、使心衰恶化。力，使心衰恶化。近十多年来在近十多年来在CHF的治疗上发生了根本性的转变，的治疗上发生了根本性的转变，研究证明，研究证明，CHF时交感神经系统的活性增加，对时交感神经系统的活性增加，对心肌产生有害的效应，可心肌产生有害的效应，可促促CHF 恶化。因此，该恶化。因此，该研究为研究为受体阻断药治疗受体阻断药治疗CHF奠定了重要的理论奠定了重要的理论基础。基础。一、一、受体阻断药治疗心衰的主要机制受体阻断药治疗心衰的主要机制 1.抗交感神经作用，上调抗交感神经作用，上调受体受体 2.抑制抑制RAAS 而减轻心脏的前后负荷而减轻心脏的前后负荷 3.抗心律失常与抗心肌缺血作用抗心律失常与抗心
12、肌缺血作用 以以NYHANYHA心功能分类心功能分类IIII III级级CHFCHF为对象，为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为适合。基础病因为扩张型心肌病者尤为适合。可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率，且患者能很好地耐受。及心律失常的发生率，且患者能很好地耐受。CHF者者长期使用长期使用-受体阻断药受体阻断药，不仅可改善临，不仅可改善临床症状和血流动力学的异常，而且可提高床症状和血流动力学的异常，而且可提高CHF患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率受体阻断药受体阻断药的应用注意的应用注
13、意1 1病种选择病种选择:对扩张型心肌病对扩张型心肌病CHF CHF 的疗效最好，的疗效最好，优于冠心病、高血压性心脏病。优于冠心病、高血压性心脏病。2 2观察的时间要长观察的时间要长，即其慢性效果显著，即其慢性效果显著，一般一般心功能的改善平均奏效时间为心功能的改善平均奏效时间为3 3 个月。个月。3 3从小剂量开始从小剂量开始，逐渐增加剂量，逐渐增加剂量,使患者能够耐使患者能够耐受又不致引起受又不致引起CHFCHF。4 4 应合并使用其它抗应合并使用其它抗CHFCHF药药，如利尿药、，如利尿药、ACEACE抑抑制药和地高辛制药和地高辛,作为基础治疗措施作为基础治疗措施。对其应用对其应用尚需
14、不断探索和总结经验。尚需不断探索和总结经验。卡维地洛卡维地洛(carvedilolcarvedilol）对对扩张型心肌病伴扩张型心肌病伴CHFCHF患者。患者。能缓解症状能缓解症状,上调上调1 1受体，拮抗过高的交受体，拮抗过高的交感效应，感效应，抑制抑制RAAS RAAS 而减轻心脏的前后负荷；而减轻心脏的前后负荷；减慢心率和减少心肌耗氧量减慢心率和减少心肌耗氧量，提高运动耐，提高运动耐力力,临床应用收到良好效果临床应用收到良好效果。比索洛尔、美托洛尔比索洛尔、美托洛尔速效：毒毛花苷速效：毒毛花苷-K,毛花苷毛花苷-丙丙慢效：洋地黄毒苷等慢效：洋地黄毒苷等不饱和内酯环不饱和内酯环第五节第五节
15、 强心苷类（强心苷类（Cardiac glycosides）传统认为强心苷的主要作用是传统认为强心苷的主要作用是:增强心肌收缩性。增强心肌收缩性。晚近研究表明，晚近研究表明，强心苷具有强心苷具有直接和间接直接和间接 改善改善CHFCHF时神经体液异常的作用时神经体液异常的作用 也是其治疗也是其治疗CHF的重要机制，可视其为的重要机制，可视其为 “神经激素调节剂神经激素调节剂”药理作用药理作用对心脏的作用对心脏的作用 1正性肌力作用正性肌力作用（positive inotropic action）即即 加强心肌收缩性加强心肌收缩性 P257(1)心脏收缩敏捷，收缩期缩短，舒张期延长，使心脏心脏收
16、缩敏捷，收缩期缩短，舒张期延长，使心脏 得到充分供血和休息得到充分供血和休息(2)增加心脏排出量增加心脏排出量(3)降低心肌耗氧量，提高心脏效率降低心肌耗氧量，提高心脏效率 抑制抑制Na+-K+-ATPase 细胞内钠细胞内钠钾钾 钠钙交换钠钙交换 胞内钙胞内钙 心肌兴奋收缩藕联加强心肌兴奋收缩藕联加强收缩加强收缩加强2K+3Na+Na+C Ca+强心苷正性肌力作用机制强心苷正性肌力作用机制+药理作用药理作用对心脏的作用对心脏的作用减慢心率作用减慢心率作用 对正常的心率无影响对正常的心率无影响 对心率增加及伴房颤的对心率增加及伴房颤的CHF显著减慢心率显著减慢心率 通过提高输出量通过提高输出量
17、反射性减慢反射性减慢 增加增加心肌对心肌对迷走迷走神经的神经的敏感性敏感性 强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。性心律失常的主要依据。药理作用药理作用对心脏的作用对心脏的作用3.3.对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维 自律性自律性 降低降低 增高增高 传导性传导性 减慢减慢 有效不应期有效不应期 缩短缩短 缩短缩短 迷走兴奋迷走兴奋 促钾外流抑钙内流；促钾外流抑钙内流；过度过度Na+-K+-ATPase抑制抑制 药理
18、作用药理作用对神经对神经 内分泌作用内分泌作用兴奋脑干副交感中枢兴奋脑干副交感中枢降低降低CHFCHF患者的血浆肾素水平患者的血浆肾素水平中毒量中毒量:兴奋延髓催吐中枢兴奋延髓催吐中枢(CTZ)明显增加交感神经冲动发放明显增加交感神经冲动发放药理作用药理作用 利尿作用利尿作用 改善肾血流量 抑制肾小管Na+-K+-ATPase 对血管的作用对血管的作用 直接收缩血管平滑肌体内过程体内过程 地高辛口服吸收的生物利用度约地高辛口服吸收的生物利用度约60%80%约约25%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 地高辛在组织中分布：地高辛在组织中分布：肾心胰肝骨骼肌脑肾心胰肝骨骼肌脑 代谢转化不多，代谢转化不多
19、，主要被氢化成二氢地高辛后再被水解成主要被氢化成二氢地高辛后再被水解成不同产物不同产物 每日以原形（每日以原形（60%90%）经肾排出）经肾排出，小部分地高辛经，小部分地高辛经胆道排泄，约达口服量的胆道排泄，约达口服量的7%。t1/2 为为33 36 小时。小时。对伴有房颤或室率快的心功能不全疗效对伴有房颤或室率快的心功能不全疗效最佳最佳 对瓣膜病、风心(高度二尖瓣狭窄除外)、冠心和高心所导致的心功不全疗效较好 对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能不全疗效差 对肺心、活动性心肌炎(如风湿活动期)或严重心肌损伤,疗效也较差,且容易发生中毒。1.1.心房纤颤心房纤颤:抑制房室传导，增加隐匿传导抑
20、制房室传导，增加隐匿传导,减慢心室率减慢心室率2.2.心房扑动心房扑动 缩短心房不应期，使房扑转为房颤缩短心房不应期，使房扑转为房颤 转为房颤后，停用强心苷，部分恢复窦性节律转为房颤后，停用强心苷，部分恢复窦性节律3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 兴奋迷走神经活性，抑制房室传导，因而有效兴奋迷走神经活性，抑制房室传导，因而有效 胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻、胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。腹痛。某些神经症状如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、某些神经症状如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视黄、绿视症症及视力模糊等视觉障
21、碍。及视力模糊等视觉障碍。快速型心律失常快速型心律失常:其中以其中以室性早搏室性早搏为多见早见为多见早见机制：高度抑制机制：高度抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP 迟后除极（迟后除极（有人主张应用有人主张应用CaCa2+2+通道阻滞药通道阻滞药）房室传导阻滞房室传导阻滞：迷走神经兴奋性；高度抑制迷走神经兴奋性；高度抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP 窦性心动过缓窦性心动过缓:抑制窦房结抑制窦房结最严重、最危险的不良反应最严重、最危险的不良反应 停药。停药。1.过速性心律失常过速性心律失常 静脉滴注钾盐静脉滴注钾盐(细胞外细胞外K+可阻止强心苷与膜可阻止强心苷与膜Na+-K+ATP酶
22、的结合，故能阻止毒性的发展酶的结合，故能阻止毒性的发展)2.心动过缓或心动过缓或II、III度房室传导阻滞度房室传导阻滞 用阿托品解救，用阿托品解救，禁用钾盐。禁用钾盐。苯妥英钠苯妥英钠:与强心苷争夺与强心苷争夺NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，能抑制早搏、心酶，能抑制早搏、心动过速，并不减慢房室传导。动过速，并不减慢房室传导。利多卡因利多卡因:解救室性过速及心室颤动。解救室性过速及心室颤动。地高辛抗体地高辛抗体Fab片段片段:对危及生命的极严重中毒者，静脉注射，能对危及生命的极严重中毒者，静脉注射，能迅速结合并中和地高辛，使后者脱离迅速结合并中和地高辛，使后者脱离Na+-K+-ATPN
23、a+-K+-ATP酶而解除毒性酶而解除毒性.强心苷类药物的安全范围窄强心苷类药物的安全范围窄 抗心律失常药抗心律失常药（奎尼丁、胺腆酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮等）提高地高辛血药浓度提高地高辛血药浓度、减少地高辛用量 苯妥英苯妥英钠钠 降低地高辛血药浓度降低地高辛血药浓度 拟肾上腺素药 提高心肌自律性 排排钾钾利尿药致低血利尿药致低血钾钾加重强心加重强心苷苷毒性毒性 药物的正性肌力作用在药物的正性肌力作用在CHF 治疗中的治疗中的意义与地位正受到挑战，但正性肌力意义与地位正受到挑战，但正性肌力作用药治疗作用药治疗CHF 至少到目前为止似不至少到目前为止似不宜完全摒弃。宜完全摒弃。P239 扩张小
24、动脉扩张小动脉 血管扩张药血管扩张药 扩张静脉扩张静脉 血压血压 外周阻力外周阻力 回心血量回心血量 冠脉供血冠脉供血 后负荷后负荷 前负荷前负荷 改善心功能改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗氧耗 肺楔压肺楔压 CHF 好转好转一、应用依据一、应用依据 缓解症状，改进血流动力学效应、提高运动缓解症状，改进血流动力学效应、提高运动耐力和生活质量，但耐力和生活质量，但多数多数未能降低病死率。未能降低病死率。血管扩张药治疗血管扩张药治疗CHFCHF的根据为：的根据为：扩张静脉减少静脉回心血量，降低前负荷扩张静脉减少静脉回心血量，降低前负荷，进进而降低肺楔压，而降低肺楔压，LVEDP等，缓解肺部充
25、血症状。等，缓解肺部充血症状。扩张小动脉降低外周阻力，降低后负荷扩张小动脉降低外周阻力，降低后负荷，进而进而改善心功能，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血改善心功能，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。和冠状动脉供血不足等不利影响。二、常用药物比较二、常用药物比较药物药物 作用部位及机制作用部位及机制 前负荷前负荷 后负荷后负荷硝酸酯类硝酸酯类主要扩张静脉主要扩张静脉 +硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 肼屈嗪肼屈嗪 扩张小动脉扩张小动脉 0 +硝普钠硝普钠
26、扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉 +哌唑嗪哌唑嗪 扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉 +钙拮抗药钙拮抗药 扩张动脉扩张动脉 0 +ACEACE抑制药抑制药 扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉 +根据患者血流动力学效应：根据患者血流动力学效应：前负荷升高为主前负荷升高为主:宜用扩张静脉为主的硝酸宜用扩张静脉为主的硝酸酯类酯类 后负荷升高为主后负荷升高为主:宜用扩张动脉为主的肼屈宜用扩张动脉为主的肼屈嗪等嗪等 前后负荷都升高者前后负荷都升高者，则应兼顾用药。，则应兼顾用药。剂量应参考血压及肺楔压而定剂量应参考血压及肺楔压而定，一般以维持，一般以维持血压于血压于90-100 mmHg/50-60 mmHg、维持、维持肺楔压在肺楔压在1518mmHg 为宜。为宜。钙増敏药及钙通道阻滞药钙増敏药及钙通道阻滞药 钙増敏药降生存率钙増敏药降生存率 钙通道阻滞药氨氯地平钙通道阻滞药氨氯地平 伴高血压心绞痛的患者伴高血压心绞痛的患者
