1、第第1111章章:抗肿瘤药内容抗肿瘤药内容抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类第一节：烷化剂第一节：烷化剂烷化剂作用机制烷化剂作用机制烷化剂的分类及代表药烷化剂的分类及代表药盐酸氮芥盐酸氮芥环磷酰胺环磷酰胺塞替派塞替派卡莫司汀卡莫司汀白消安白消安达卡巴嗪达卡巴嗪顺铂顺铂直接作用于直接作用于DNADNA的抗肿瘤药物总结的抗肿瘤药物总结第二节：抗代谢药物第二节：抗代谢药物(干扰干扰DNA合成药物合成药物)一、一、抗代谢药物的分类抗代谢药物的分类核苷酸与脱氧核苷酸核苷酸与脱氧核苷酸抗代谢物设计原理抗代谢物设计原理1、嘧啶类抗代谢物、嘧啶类抗代谢物2、嘌呤类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物3 3、叶酸类抗代谢物、
2、叶酸类抗代谢物二、典型代表药物二、典型代表药物嘧啶类：氟尿嘧啶嘧啶类：氟尿嘧啶 嘌呤类：巯嘌呤嘌呤类：巯嘌呤叶酸类：甲氨蝶呤叶酸类：甲氨蝶呤第三节：抗肿瘤抗生素第三节：抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素作用机制抗肿瘤抗生素作用机制一、放线菌素一、放线菌素（多肽类抗生素）（多肽类抗生素）二、盐酸多柔比星二、盐酸多柔比星（蒽醌类抗生素）蒽醌类抗生素）第四节：抗肿瘤的植物药有效成分第四节：抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物及其衍生物抗有丝分裂影响蛋白质合成药物抗有丝分裂影响蛋白质合成药物一、羟喜树碱一、羟喜树碱二、硫酸长春碱二、硫酸长春碱三、紫杉醇三、紫杉醇讲授人：叶发青讲授人：叶发青三、紫杉醇三、紫杉醇结构特
3、点结构特点:1 1、二萜类二萜类化合物，骨架化合物，骨架66，8 8，66三环骈合，有三环骈合，有ABCDABCD四个环四个环2 2、有、有1111个手性碳原子个手性碳原子3 3、C2C2的苯甲酰氧基，的苯甲酰氧基，C4C4的乙酰的乙酰基是基是活性必需基团活性必需基团。4 4、C1C1的叔羟基的叔羟基，（桥头，（桥头OHOH）空）空间位阻大，间位阻大，反应性低反应性低。5 5、C7C7和和C2C2仲仲OHOH较活泼较活泼，可修饰，可修饰，得水溶性较大的前药得水溶性较大的前药6 6、有、有三个三个酯基酯基C6H5CNHOOHHOHC6H5 C C CO OCCH3OH3CCOOC6H5COHOH
4、OHOOO123456789101112131415123ABCD紫杉醇(Paclitaxel)，商品名：Taxol(泰素)二萜类化合物*萜萜紫杉醇作用机制与特点紫杉醇作用机制与特点讲授人：叶发青讲授人：叶发青紫杉醇作用机制与特点1 1、紫杉（红豆杉）：紫杉醇是从、紫杉（红豆杉）：紫杉醇是从红豆杉红豆杉属植属植物中分离出的具有抗癌活性的二萜生物碱类物中分离出的具有抗癌活性的二萜生物碱类成分，已用于临床。成分，已用于临床。2 2、作用机制：作用机制：作用于聚合状态微管，使微管作用于聚合状态微管，使微管束的正常动态再生受阻束的正常动态再生受阻3 3、TaxolTaxol于于19831983年进入临
5、床，年进入临床，19941994年在中国上年在中国上市，国产针剂于市，国产针剂于19981998上市上市4 4、特点：、特点：水溶性差，水溶性差，生物利用度低生物利用度低来源受到限制，来源受到限制，红豆杉中含量很低，（最高红豆杉中含量很低，（最高0.07%0.07%），紫杉生长缓慢，树皮剥去后不能），紫杉生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡。再生，树木将死亡。全合成比较复杂全合成比较复杂，价格昂贵。，价格昂贵。讲授人：叶发青讲授人：叶发青萜1 1、萜的含义、萜的含义:萜类化合物是一类由甲戊二羟酸衍生而成，基本碳架萜类化合物是一类由甲戊二羟酸衍生而成，基本碳架具有二具有二个或二个以上异戊二烯
6、单位结构特征个或二个以上异戊二烯单位结构特征的化合物。开链萜烯分子式的化合物。开链萜烯分子式具有具有（）n n通式通式2 2、无环单萜（、无环单萜（acyclic monoterpenoidacyclic monoterpenoid）常见的三种类型常见的三种类型 月桂烷型月桂烷型 薰衣草烷型薰衣草烷型 艾蒿烷型艾蒿烷型3 3、双萜类、双萜类(diterpenoids)(diterpenoids)是由是由4 4个异戊二烯单位构成、含个异戊二烯单位构成、含2020个碳个碳原子原子的化合物类群的化合物类群CH2CHCCH2CH3讲授人：叶发青讲授人：叶发青硫酸长春碱12345678910111213
7、1415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO123456791011121315161718H2SO48结构特点结构特点:1 1、一个含、一个含吲哚核的四稠合环吲哚核的四稠合环与一个含与一个含二氢二氢吲哚核的五稠合吲哚核的五稠合环以碳键直接相连。环以碳键直接相连。2 2、共有、共有9 9个不对称中心个不对称中心。分别为。分别为C2C2、C3C3、C4C4、C5C5、C12C12、C19C19、C2C2、C4C4、C18C183 3、结构中、结构中有有4 4个个N N原子原子，其中有，其中有2 2个个N N原子以原子以-NH-NH，NCHNCH3 3存在，碱性很弱，存在，碱
8、性很弱，不能与酸成盐。不能与酸成盐。另另2 2个位于个位于六氢及四氢吡啶环中的叔氮原子六氢及四氢吡啶环中的叔氮原子，可以与酸成盐。可以与酸成盐。4 4、2 2个甲氧甲酰基（个甲氧甲酰基（-COOCH-COOCH3 3），），1 1个乙酰个乙酰氧基（氧基（-OCOCH-OCOCH3 3），），1 1个游离的叔个游离的叔-OH-OH，1 1个个和和C-1C-1位的位的N N原子以氢键结合的叔原子以氢键结合的叔-OH-OH，1 1个个芳香芳香-OCH-OCH3 3作用机制：作用机制：干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成硫酸长春碱性质硫酸长春碱性质讲授人：叶发青讲授人：叶发青硫酸长春碱性质性质：性质：1、硫酸
9、长春碱分子中具有、硫酸长春碱分子中具有吲哚环结构吲哚环结构，极易被氧化极易被氧化，故在光照或加热，故在光照或加热情况下很容易变色。情况下很容易变色。2、对、对热具有不稳定性热具有不稳定性，加热时，一分子中，加热时，一分子中-COOCH3发生迁移，到另发生迁移，到另一分子的一分子的N原子上，随后发生类似原子上，随后发生类似Hofmann型的消除型的消除。123456789101112131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3COO1234567910111213151617188123456789101112131415161718OCH3NHNOOONNOHOHOCH3C
10、OO1234567910111213151617188123456789101112131415161718OCH3CH3COO1234567910111213151617188NHNOOONNOHOHOheatheat讲授人：叶发青讲授人：叶发青抗有丝分裂影响蛋白质合成药物抗有丝分裂影响蛋白质合成药物原理：原理：抗有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的抗有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力亲和力，通过干扰细胞周期的有，通过干扰细胞周期的有丝分裂阶段（丝分裂阶段（M期），从而期），从而抑制细胞分裂和增生抑制细胞分裂和增生。分类：分类：1、在微管蛋白上有一个结合位点的药物。、在微管蛋白上有一个结合位
11、点的药物。主要药物：主要药物：秋水仙碱秋水仙碱（毒性大，临床上只用于抗痛风和风湿性关节痛）（毒性大，临床上只用于抗痛风和风湿性关节痛）2、在微管蛋白上有二个结合位点的药物。、在微管蛋白上有二个结合位点的药物。主要药物：主要药物：长春碱类、美登木素等生物碱长春碱类、美登木素等生物碱。与未受损的微管蛋白在。与未受损的微管蛋白在“生生长末端长末端”有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体合成微管。有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体合成微管。3、作用在聚合状态微管的药物、作用在聚合状态微管的药物主要药物：主要药物：紫杉烷类（紫杉醇）紫杉烷类（紫杉醇）：它作用于聚合状态微管，使微管束的：它作用于聚合状
12、态微管，使微管束的正常动态再生受阻正常动态再生受阻讲授人：叶发青讲授人：叶发青抗代谢药物的分类抗代谢药物的分类 抗代谢药物抗代谢药物干扰干扰DNA合成的药物合成的药物 1、嘧啶拮抗剂、嘧啶拮抗剂 主要药物：主要药物：氟尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、环胞苷氟尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、环胞苷 2、嘌呤拮抗剂、嘌呤拮抗剂 主要药物：主要药物：巯嘌呤、巯磺嘌呤钠巯嘌呤、巯磺嘌呤钠 3、叶酸拮抗剂、叶酸拮抗剂 主要药物：主要药物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤讲授人：叶发青讲授人：叶发青直接作用于直接作用于DNA破坏其结构和功能抗肿瘤药物总结破坏其结构和功能抗肿瘤药物总结烷化剂氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤醇
13、类环磷酰胺异环磷酰胺美法仑塞替派卡莫司汀白消胺三氮烯咪唑类 达卡巴嗪肼类 丙卡巴嗪金属铂配合物顺铂、卡铂、奥沙利铂、舒铂博莱霉素类 水溶性碱性糖肽抗生素。结构中含有多个少见的氨基酸、糖、嘧啶环、咪唑、平面二噻唑环直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡DNA拓扑异构酶DNA拓扑异构酶DNA拓扑异构酶喜树碱、水溶性衍生物伊立替康、拓扑替康非嵌入型嵌入型依托泊甙、替尼泊甙放线菌素D、阿霉素类（米托蒽醌、柔红霉素）讲授人：叶发青讲授人：叶发青抗肿瘤抗生素作用机制抗肿瘤抗生素作用机制 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由是由微生物微生物产生的具有产生的具有抗肿瘤活性抗肿瘤活性的化的
14、化学物质。学物质。这些抗生素大多是这些抗生素大多是直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干扰，干扰模板的功能。模板的功能。为细胞周期非特异性药物为细胞周期非特异性药物分类：分类：1 1、多肽类抗生素：、多肽类抗生素：主要药物：主要药物：放线菌素放线菌素D D、博来霉素、博来霉素、平阳霉素平阳霉素、培洛霉素、培洛霉素2 2、蒽醌类抗生素、蒽醌类抗生素多柔比星、米托蒽醌多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素、表柔比星、阿柔比星、柔红霉素、表柔比星、阿柔比星讲授人：叶发青讲授人：叶发青抗代谢物设计原理抗代谢物设计原理 设计原理设计原理:利用利用生物电子等排原理生物电子等排原理将代谢物的将代谢物的结构作
15、细微的改变结构作细微的改变而而得。得。作用原理：作用原理：为通过为通过抑制抑制DNA合成中所需的合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所需的代谢，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。但由于二者之间的途径，导致肿瘤细胞死亡。但由于二者之间的生长分数生长分数有差别，所以抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常有差别，所以抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。细胞。缺点：缺点：但其选择性也较小，但其选择性也较小，对增生较快的正常组织对增生较快的正常组织如：如：骨髓、消化道黏膜等也呈毒性骨髓、消化道黏膜等也呈毒性
16、 临床作用：临床作用：抗代谢药物的作用各异，一般无交叉耐药性。抗代谢药物的作用各异，一般无交叉耐药性。同时抗代谢物同时抗代谢物抗瘤谱比较窄抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗，临床上多数用于治疗白血白血病，但对某些实体瘤也有效。病，但对某些实体瘤也有效。讲授人：叶发青讲授人：叶发青一、羟喜树碱一、羟喜树碱1、碱性较弱，碱性较弱，不能与酸形成稳定的盐（喹啉不能与酸形成稳定的盐（喹啉N；内酰胺；内酰胺N）2、由于有酚羟基而溶于、由于有酚羟基而溶于碱性水溶液碱性水溶液3、喜树碱有、喜树碱有较强细胞毒性较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌有较好疗效，但对，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌有较好疗效，但对泌尿
17、系统毒性较大，主要为尿频、尿痛、尿血等。羟基喜树碱毒性比喜树碱泌尿系统毒性较大，主要为尿频、尿痛、尿血等。羟基喜树碱毒性比喜树碱低，低，都不溶于水。临床应用受到限制都不溶于水。临床应用受到限制。4、作用机制：是、作用机制：是拓朴异构酶拓朴异构酶的抑制剂的抑制剂，但并非由于抑制该酶催化活性。而，但并非由于抑制该酶催化活性。而是阻断酶与是阻断酶与DNA反应最后一步，从而导致反应最后一步，从而导致DNA断裂和细胞死亡断裂和细胞死亡结构特点：结构特点：1、A、B环为喹啉环环为喹啉环2、C环为吡咯环环为吡咯环3、D环为吡啶酮环环为吡啶酮环4、E环为环为-羟基内酯环羟基内酯环5、分子中有一个手性碳原子，、
18、分子中有一个手性碳原子，天然喜树碱为右旋天然喜树碱为右旋NNOOOOHHO12 345678910121314 1516171819202110-羟基喜树碱ABCDE*讲授人：叶发青讲授人：叶发青二、盐酸多柔比星二、盐酸多柔比星蒽醌类构效关系OOOOOHOHHOOHO1456781011121314OHH2NOH()7 7位位9 9位位为为手手性性碳碳原原子子多柔比星又称阿霉素（Doxorubicin）蒽蒽环环具具有有脂脂溶溶性性，柔柔红红糖糖胺胺有有水水溶溶性性（l lg gP P），易易通通过过细细胞胞膜膜进进入入肿肿瘤瘤细细胞胞，因因此此有有较较强强活活性性显显两两性性：(N NH H2
19、 2;O OH H)(解解离离常常数数)作作用用机机制制：1 1、主主要要通通过过作作用用于于D DN NA A，达达到到抗抗肿肿瘤瘤的的目目的的2 2、蒽蒽醌醌嵌嵌入入D DN NA A中中，6 6个个碱碱基基对对嵌嵌手手2 2个个蒽蒽醌醌环环3 3、蒽蒽醌醌环环长长轴轴与与碱碱基基对对氢氢键键呈呈垂垂直直取取向向4 4、氨氨基基糖糖位位于于D DN NA A小小沟沟内内，D D环环插插入入大大沟沟内内临临床床作作用用：1 1、主主要要用用于于急急性性粒粒细细胞胞白白血血病病和和急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病2 2、主主要要毒毒副副作作用用：骨骨髓髓抑抑制制和和心心脏脏毒毒性性3 3、
20、毒毒副副作作用用原原因因：醌醌环环被被还还原原成成半半醌醌自自由由基基，诱诱发发脂脂质质过过氧氧化化反反应应，引引起起心心肌肌损损伤伤。4 4、结结构构改改造造：柔柔红红糖糖胺胺上上氨氨基基和和羟羟基基ABCD1、2、讲授人：叶发青讲授人：叶发青蒽醌类构效关系OOOOOHOHHOOHO1456781011121314OHH2NOH氨基糖蒽醌结构(共轭)多柔比星又称柔红糖胺（Doxorubicin）1、A环的几何结构与取代基对保持活性有重要作用2、C-13羰基和9-位羟基与DNA碱基产生氢键3、C-9和C-7手性不能改变，否则失去活性4、9，10引入双键，则A环结构改变而失去活性5、9位羟基改为
21、甲基，与DNA亲和力下降而活性失去6、具有呈三角形环状结构OON0.03nm0.06nm0.08nm讲授人：叶发青讲授人：叶发青一、放线菌素一、放线菌素L-MevalOL-ThrD-ValL-ProGlyL-MevalOL-ThrD-ValL-ProMeGlyrL-苏氨酸(L-THr)D-缬氨酸(D-Val)L-脯氨酸(L-Pro)N-甲基甘氨酸(MeGly)MeONOOONH2多多肽肽酯酯环环3-氨基-1,8-二甲基-2-吩吩恶恶嗪嗪酮酮-4,5-二甲酸12345678多多肽肽酯酯环环作用机制作用机制说明作用机制说明讲授人：叶发青讲授人：叶发青作用机制说明 1、特点：、特点：放线菌素放线菌素
22、D（Dactinomycin D）与）与DNA结合能力很强，结合能力很强，但结合的方式是可逆的。但结合的方式是可逆的。2、原理：、原理：抑制以抑制以DNA为模板的为模板的RNA多聚酶，从而抑制多聚酶，从而抑制RNA的合的合成。成。3、结合方式：、结合方式：放线菌素放线菌素D与与DNA结合的方式可能是通过其母核结合的方式可能是通过其母核吩恶吩恶嗪酮嵌入嗪酮嵌入DNA的碱基之间，的碱基之间，和碱基对形成氢键，而其和碱基对形成氢键，而其肽链侧位于肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内讲授人：叶发青讲授人：叶发青放线菌素D作用机制ABC正正常常D DN NA A结结构构药药物物嵌嵌入入D DN
23、NA A引引起起D DN NA A形形状状和和长长度度的的改改变变吩吩恶恶嗪嗪酮酮母母核核嵌嵌入入D DN NA A碱碱基基对对之之间间二二个个肽肽环环伸伸入入双双螺螺旋旋小小沟沟内内大沟、小沟的概念大沟、小沟结构图大沟与小沟模型讲授人：叶发青讲授人：叶发青大沟与小沟模型讲授人：叶发青讲授人：叶发青大沟、小沟结构图讲授人：叶发青讲授人：叶发青大沟、小沟的概念 关于关于DNA双螺旋上的大沟和小沟双螺旋上的大沟和小沟：1、双螺旋结构上存在着两条凹沟，与脱氧核糖磷酸骨架平行。、双螺旋结构上存在着两条凹沟，与脱氧核糖磷酸骨架平行。2、较深的沟称为、较深的沟称为大沟大沟（major groove）3、较
24、浅的沟称为、较浅的沟称为小沟小沟(minor groove)。4、这些沟状结构与蛋白质和、这些沟状结构与蛋白质和DNA的识别及结合有关，通过这的识别及结合有关，通过这样的相互作用，实现对基因表样的相互作用，实现对基因表 达的调控。达的调控。讲授人：叶发青讲授人：叶发青2、嘌呤类与叶酸类抗代谢物、嘌呤类与叶酸类抗代谢物NNNNHSH巯嘌呤NNNNHSHH2N硫鸟嘌呤NNNNNONHOHOOHOHNH2H2N甲氨蝶呤Mercaptopurine6-MPThioguamine6-TGMethotrexateMTX嘌呤类拮抗剂叶酸类拮抗剂讲授人：叶发青讲授人：叶发青1、嘧啶类抗代谢物、嘧啶类抗代谢物H
25、NNHOOF氟尿嘧啶HNNOOFO替加氟NNOOFOO双呋氟尿嘧啶HNNOOFONH卡莫氟OHNNOOFOHHHHO氟铁龙OHOHOHHOHHNNOH2NH阿糖胞苷OHOHOHHNNOHNH环胞苷OHOHOHHOHHNNNOH2NH氮杂胞苷OHOHOHHOHHNNOHNHOH31C15棕榈酰阿糖胞苷尿嘧啶类胞嘧啶类FluorouracilTegafurDifuradinCarmofurDoxifluridineCytarabineCyclocytidineAzacitidineN-Palmitoyl Arac讲授人：叶发青讲授人：叶发青核苷酸与脱氧核苷酸核糖与脱氧核糖碱基讲授人：叶发青讲授人：
26、叶发青核糖与脱氧核糖OOHHCH2HHOHOHHOHOOHHCH2HHOHHH1234512345核糖(Nbose)脱氧核糖(Deoxynbose)OOHHCH2HHOHHOHH12345POOO脱氧核糖磷酸(Deoxynbose-Phosphate)讲授人：叶发青讲授人：叶发青碱基NNNNNH2123456789腺嘌呤(Adenine)简写 ANNNN123456789H2NO鸟粪嘌呤(Guanine)简写 GNNO12345HHHOHH6NNO12345OHH6NN12345OH6胸腺嘧啶(Thymine)简写 T尿嘧啶(Uracil)简写 UNH2胞嘧啶(Cytosine)简写 C碱碱基
27、基配配对对D DN NA A G G与与C C;A A与与T TR RN NA A G G与与C C;A A与与U U讲授人：叶发青讲授人：叶发青顺铂顺铂 一、化学性质：1、在室温条件，对光和空气稳定 2、高温不稳定，加热170时转变为反式（溶解度降低，颜色发生变化）。270时分解为铂 3、水溶液不稳定，水解和转化为的反式 二、作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 三、构效关系（顺铂）四、类似物PtClH3NClH3N化学名化学名(Z)-(Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂顺铂的命名讲授人：叶发青讲授人：叶发青四、类似物PtOOH2NH2NOOPtOOH2NH2NOO卡铂奥沙利铂Carbo
28、platinOxaliplatin1、治疗小细胞肺癌、卵巢癌效果比顺铂好2、对膀胱癌、头颈部癌的效果比顺铂差3、对肾毒性、消化道反应和耳毒性低1、为草酸根（1R，2R-环已二胺）合铂（）2、1，2-环已二胺配体有三个立体异构体（R，R），（S，S）和内消旋（R，S），相对应有三个立体异构铂配合物讲授人：叶发青讲授人：叶发青三、构效关系（顺铂）单齿配体：一个配体中只有一个配位原子。多齿配体：多齿配体：一个配体中有两个或两个以上的配位原子NO3 H2O Cl-Br-I-N3-SCN-NH3 CN-高毒性活性非活性低毒性取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系：PtClH3NClH3N平面正方形和
29、八面体构型的配合物活性高双齿配位体代替单齿配位体可增加活性中性配合物要比离子配合物活性高烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数取代的配位体要有适当的水解率双齿配体化合物不容易转变反式而失活取代的配体要有较快水解速率，但不能太快，以让配合物有足够稳定性达到作用部位讲授人：叶发青讲授人：叶发青二、作用机制PtClH3NClH3NPt(II)O+H2H3NO+H2H3NPt(II)O+H2H3NOHH3NPt(II)OHH3NOHH3N5GG3PtH3NNH33CC55AG3PtH3NNH33TC5PtH3NNH3GNG35CNC53讲授人：叶发青讲授人：叶发青3、水溶液不稳定，水解和转化为的反
30、式Pt(II)ClH3NOH2H3N+Pt(II)OH2H3NOH2H3N2+2+Pt(II)ONH3ONH3Pt(II)H3NH3N3+Pt(II)ONH3ONH3Pt(II)H3NH3NNH3NH3Cisplatin Hydrate-1 Cisplatin Hydrate-2Cisplatin Polymer-1 Cisplatin Polymer-2水合物反式低聚物（无抗肿瘤活性，有剧毒）低聚物在0.9%NaCl中不稳定，可迅速转化Ciplatin，临床上不会导致中毒危险讲授人：叶发青讲授人：叶发青配合物的配合物的几何异构体几何异构体化学组成相同的配合物由于不同配体在空间的排列位置不同组
31、成的异构体称为几何异构体。Pt(NH3)2Cl2的两种几何异构体PtClClH3NH3NPtClH3NH3NClcis-Pt(NH3)2Cl2(橙黄色)trans-Pt(NH3)2Cl2(亮黄色)相同配体处于相邻位置的称为顺式;处于对角位置的称为反式。dsp2杂化顺铂的命名讲授人：叶发青讲授人：叶发青塞替派塞替派1，1，1-硫次膦基三氮啶硫次膦基三氮啶1，1，1-PhosphinothioylidynetrisaziridineNPSNN塞替派Thiotepa一、设计原理一、设计原理：乙撑亚胺基团为：乙撑亚胺基团为活性基团活性基团；N N引入引入吸电子基吸电子基，以降低乙撑，以降低乙撑亚胺基团
32、反应性，达到降低毒性的目的亚胺基团反应性，达到降低毒性的目的二、作用机制：二、作用机制：在和在和DNADNA作用时，作用时，氮杂丙基氮杂丙基分别与核甘酸中分别与核甘酸中腺嘌呤、鸟嘌腺嘌呤、鸟嘌呤的呤的3-N3-N和和7-N7-N烷基化烷基化，生成，生成Thiotepa-DNAThiotepa-DNA烷基化产物。烷基化产物。三、性质三、性质：脂溶性大脂溶性大；对酸不稳定对酸不稳定；不能口服不能口服，前药，前药四：临床作用：四：临床作用：主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是治疗治疗膀胱癌首选药物膀胱癌首选药物。五、类似物（五、类似物（TE
33、MTEM，HMMHMM）讲授人：叶发青讲授人：叶发青五、类似物（五、类似物（TEMTEM，HMMHMM）三乙撑三聚腈胺TEMNNNNNNNNNNNN六甲嘧胺HexamiethylmelamineNNNNNNNNNNNN六甲嘧胺HexamiethylmelamineNNNNNNTriethylene Melamine,TEMTEM是最早用于临床的药物，现已很少使用其治疗作用与毒性和盐酸氮芥相似为嘧啶类抗代谢药，用于治疗肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌作用机制：抑制二氢叶酸还原酶，抑制胸腺嘧啶、尿嘧啶掺入DNA、RNA讲授人：叶发青讲授人：叶发青三、塞替派的性质三、塞替派的性质 性质：1、脂溶性大
34、（含有体积较大的硫代磷酰基）2、对酸不稳定，不能口服 3、胃肠道吸收差，须静脉注射给药NPSNNNPONN塞替派Thiotepa替派Tepa塞塞替替派派是是替替派派的的前前药药，在在体体内内代代谢谢为为替替派派而而发发挥挥作作用用肝P450酶讲授人：叶发青讲授人：叶发青盐酸氮芥盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）一、盐酸氮芥来源、结构特点一、盐酸氮芥来源、结构特点 二、盐酸氮芥作用机制二、盐酸氮芥作用机制 三、盐酸氮芥化学性质三、盐酸氮芥化学性质 四、盐酸氮芥结构修饰四、盐酸氮芥结构修饰C Cl lC Cl lN NH HC Cl lN N-甲甲基基-N N-（2
35、2-氯氯乙乙基基）-2 2-氯氯乙乙胺胺盐盐酸酸盐盐N N-M Me et th hy yl l-N N-(2 2-c ch hl lo or ro oe et th hy yl l)-2 2-c ch hl lo or ro oe et th hy yl la am mi in ne e h hy yd dr ro oc ch hl lo or ri id de e讲授人：叶发青讲授人：叶发青四、盐酸氮芥结构修饰四、盐酸氮芥结构修饰 Chlorambucil主要治疗慢性淋巴白血病。主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药口服给药 Melphalan又称溶肉瘤素，术后联合用药的又称溶肉瘤素，术后联合用
36、药的口服药物口服药物，对卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤有较好疗效对卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤有较好疗效C Cl lC Cl lN NC Cl lC Cl lN NO ONClClHOOHOOHNH2NClClNHPONClClO引引入入吸吸电电子子基基团团，降降低低N N电电子子云云密密度度引引入入苯苯环环，P P-共共轭轭，降降低低N N电电子子云云密密度度引引入入苯苯环环，P P-共共轭轭，降降低低N N电电子子云云密密度度目目的的：苯苯丙丙氨氨酸酸以以提提高高选选择择性性引引入入吸吸电电子子基基团团，降降低低N N电电子子云云密密度度环环磷磷酰酰胺胺内内酯酯以以提提高高选选择择性性氧氧氮氮芥芥苯苯丁
37、丁酸酸氮氮芥芥c ch hl lo or ra am mb bu uc ci il lm me ec ch hl lo or re et th ha am mi in no ox xi id de e美美法法仑仑环环磷磷酰酰按按M Me el lp ph ha al la an nC Cy yc cl lo op ph ho os sp ph ha am mi id de e引入苯环后作用机制引入苯环后作用机制讲授人：叶发青讲授人：叶发青引入苯环后作用机制引入苯环后作用机制ArNYXArNClXArNClClArNCl+ArNX+Y-Cl-X-Cl-引引入入苯苯环环后后，其其机机制制：以以S
38、SN N1 1历历程程进进行行讲授人：叶发青讲授人：叶发青三、盐酸氮芥化学性质三、盐酸氮芥化学性质C Cl lC Cl lN NH H2 2O OP PH H7 7N NO OH HO OH H水水解解失失活活盐盐酸酸氮氮芥芥水水溶溶液液P PH H=3 3-5 5,其其此此P PH H下下较较稳稳定定1 1、只只对对淋淋巴巴瘤瘤有有效效,对对其其它它肿肿瘤瘤如如:肺肺癌癌、肝肝癌癌、胃胃癌癌等等无无效效2 2、不不能能口口服服3 3、毒毒性性大大，选选择择性性差差作作用用特特点点：化化学学性性质质：讲授人：叶发青讲授人：叶发青二、盐酸氮芥作用机制二、盐酸氮芥作用机制 乙撑亚胺离子乙撑亚胺离子
39、具有高度活泼性，为具有高度活泼性，为亲电性的强烷化剂亲电性的强烷化剂，极易与极易与细胞成分的亲核中心细胞成分的亲核中心起烷化作用起烷化作用C Cl lC Cl lN NR RR R为为烃烃基基时时，N N碱碱性性强强N N+C Cl lR RS SN N2 2-C Cl l-X X-C Cl lN NR RX X-C Cl l-N N+R RX XY Y-N NR RX XY Y讲授人：叶发青讲授人：叶发青一、盐酸氮芥来源、结构特点S SC Cl lC Cl lC Cl lC Cl lN NR R芥芥子子气气第第一一次次世世界界在在大大战战作作为为毒毒气气对对淋淋巴巴癌癌有有治治疗疗作作用用载
40、载体体部部分分烷烷基基化化部部分分抗抗肿肿瘤瘤活活性性功功能能基基改改善善药药物物体体内内吸吸收收、分分布布提提高高选选择择性性、抗抗肿肿瘤瘤活活性性降降低低毒毒性性讲授人：叶发青讲授人：叶发青烷化剂作用机制烷化剂作用机制烷化剂（烷化剂（Alkylating Agents）：也称生物烷化剂）：也称生物烷化剂：在体内能形成：在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而的化合物，进而与生物大分子中与生物大分子中含有丰富电子的基团（含有丰富电子的基团（如氨基等）发生如氨基等）发生共价共价结合，结合，使使DNA分子丧失活性或发生断裂。生
41、物烷化剂属于细胞毒类药物分子丧失活性或发生断裂。生物烷化剂属于细胞毒类药物烷烷化化剂剂作作用用机机制制烷烷化化剂剂碳碳正正离离子子其其它它的的活活性性亲亲电电性性基基团团进进入入体体内内共共价价健健氢氢键键与与D DN NA A相相联联与与D DN NA A双双螺螺旋旋链链交交联联干干扰扰D DN NA A复复制制或或转转录录其其缺缺点点：选选择择性性差差讲授人：叶发青讲授人：叶发青叶酸类抗代谢物（甲氨蝶呤）叶酸类抗代谢物（甲氨蝶呤）橙黄色橙黄色结晶性粉末结晶性粉末 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制剂，叶酸叶酸的拮抗剂的拮抗剂 分子中有分子中有手性碳手性碳原子具旋光性原子具旋光性 主要
42、用于治疗主要用于治疗急性白血病急性白血病 ,绒绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 强酸溶液中不稳定，强酸溶液中不稳定，酰胺基会水解酰胺基会水解，生成，生成谷氨酸和喋呤谷氨酸和喋呤酸而失去活性酸而失去活性NNNNNONHOHOOHOHNH2H2N*甲氨蝶呤习题甲氨蝶呤习题甲氨喋呤结构特点甲氨喋呤结构特点讲授人：叶发青讲授人：叶发青甲氨喋呤结构特点甲氨喋呤结构特点NNNNNONHOHOOHOHNH2H2NNNNNNONHOHOOHOHH2NOHHNNNN12345678喋呤pterin1,4,5,7-四氮萘12345678甲氨喋呤(Methotrexate)叶酸(Folic acid)
43、谷氨酸二氨基喋呤苯甲酰基甲氨基讲授人：叶发青讲授人：叶发青 67.67.下列哪些叙述与甲氨蝶下列哪些叙述与甲氨蝶呤呤 (ABCDE)(ABCDE)A.A.为橙黄色结晶性粉末为橙黄色结晶性粉末 B.B.为二氢叶酸还原酶抑制剂为二氢叶酸还原酶抑制剂 C.C.为叶酸的拮抗剂为叶酸的拮抗剂 D.D.分子中有手性碳原子具旋光性分子中有手性碳原子具旋光性 E.E.主要用于治疗急性白血病主要用于治疗急性白血病 ,绒绒毛膜上皮癌及恶性葡毛膜上皮癌及恶性葡萄胎萄胎甲氨蝶呤习题甲氨蝶呤习题讲授人：叶发青讲授人：叶发青嘌呤类抗代谢物（巯嘌呤）嘌呤类抗代谢物（巯嘌呤）1 1、用于治疗用于治疗急性白血病急性白血病等等2
44、 2、腺嘌呤、腺嘌呤6-6-位氨基位氨基以巯基取代以巯基取代得巯嘌呤得巯嘌呤3 3、水溶性较差水溶性较差4 4、磺硫嘌呤钠磺硫嘌呤钠R-S-SOR-S-SO3 3NaNa（又称：又称：溶癌呤溶癌呤）水溶性好，水溶性好，是是巯嘌呤巯嘌呤前前体药物体药物（为克服（为克服6-MP6-MP水溶性差而水溶性差而合成的）合成的）5 5、作用机制作用机制为抑制为抑制腺酰琥珀腺酰琥珀酸酸合成酶、阻止次黄嘌呤核合成酶、阻止次黄嘌呤核苷苷酸转酸转变为变为腺腺苷酸苷酸 123456NNNNSHHH2O7896嘌呤巯醇水合物巯嘌呤习题黄嘌呤结构讲授人：叶发青讲授人：叶发青黄嘌呤结构NNNNNH2123456789腺嘌
45、呤(Adenine)简写 ANNNN123456789H2NO鸟粪嘌呤(Guanine)简写 GHHHNNNN123456789HOO黄嘌呤NNNN123456789H嘌呤NNNN123456789HOH次黄嘌呤xanthinehypoxanthine讲授人：叶发青讲授人：叶发青 1.1.下列叙述中哪项与下列叙述中哪项与巯巯嘌呤不符嘌呤不符 (B)(B)A.A.磺硫嘌呤钠为其前体药物磺硫嘌呤钠为其前体药物 B B、用于治疗头颈部肿瘤、乳用于治疗头颈部肿瘤、乳腺腺癌、宫颈癌等癌、宫颈癌等 C C、为黄嘌呤为黄嘌呤6-6-位羟基以巯基取代的化合物位羟基以巯基取代的化合物 D.D.水溶性较差水溶性较
46、差 E.E.作用机制为抑制作用机制为抑制腺酰琥珀腺酰琥珀酸合成酶、阻止次黄嘌呤酸合成酶、阻止次黄嘌呤核核苷苷酸转变为酸转变为腺腺苷酸苷酸巯嘌呤习题讲授人：叶发青讲授人：叶发青嘧啶类嘧啶类:氟尿嘧啶氟尿嘧啶HNNHOOF氟尿嘧啶尿嘧啶类胞嘧啶类卡莫氟HNNOOFONHOHOHOHHOHHNNOH2NH.HCl盐酸阿糖胞苷5氟2，4（1H，3H）嘧啶二酮123456含有两个氮原子，故有二个PKa可溶于盐酸或氢氧化钠溶液在空气及水溶液中稳定，NaHSO3中不稳定强碱中开环，生成2氟3脲丙烯酸和氟丙醛酸是治疗实体肿瘤的首选药物酰胺键水解生成氟尿嘧啶为氟尿嘧啶前体药为右旋体，其盐酸盐溶于水它是由胞嘧啶与
47、阿位伯糖形成的作用机制：抑制DNA多聚酶，少量掺入DNA阻止DNA合成而抑制细胞生长体内被胞嘧啶脱氨酶掊氨而失效1234嘧啶类嘧啶类抗代谢物习题嘧啶类抗代谢物习题5-FU化学性质化学性质5-FU作用机制讲授人：叶发青讲授人：叶发青5-FU作用机制+NuEnzNNNNNOGluHH2NOHHHNNOOFdRPNu EnzHNNOOFdRPHNNO-OFdRPNu EnzHNNOOdRP+NuEnzNNNNNOGluHH2NOHHFUDRPTSTDRPNNNNNOGluHH2NOHTS胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸辅辅酶酶5 5,1 10 0-次次甲甲基基四四氢氢
48、叶叶酸酸胸胸腺腺嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶 由由于于C C-F F键键稳稳定定,导导致致不不能能合合成成胸胸腺腺嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸,使使胸胸腺腺嘧嘧啶啶合合成成酶酶失失活活,从从而而抑抑制制D DN NA A合合成成,使使肿肿瘤瘤细细胞胞死死亡亡.讲授人：叶发青讲授人：叶发青5-FU化学性质化学性质HNNHOOF+HSO3-HNNHOOFHSO3-H-HSO3-F-HNNHOOFHNNHOOSO3H-ONHNH2OHFHSO3-O-ONHNH2OFO-OOFOH5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfou
49、racil6-磺酸基尿嘧啶6-Sulfouracil2-氟-3-脲丙烯酸2-Fluoro-3-ureidoacrylic acid氟丙醛酸Fluoromalonalehydic acid加成不不稳稳定定强强碱碱中中开开环环氟氟尿尿嘧嘧啶啶在在N Na aS SO O3 3中中不不稳稳定定讲授人：叶发青讲授人：叶发青嘧啶类抗代谢物习题嘧啶类抗代谢物习题13.13.与下列化学名不相符的叙述为与下列化学名不相符的叙述为 (E)(E)5-5-氟氟-2,4(1-2,4(1H,3H)-H,3H)-嘧啶二嘧啶二酮酮A.A.含有两个氮原子有两个含有两个氮原子有两个 pkapkaB.B.固体及水溶液都很稳定固体
50、及水溶液都很稳定C.C.在亚硫酸钠水溶液中较不稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定D.D.为抗代谢类抗肿瘤药为抗代谢类抗肿瘤药 ,是治疗实体瘤的首选药是治疗实体瘤的首选药E.E.药品名为卡莫氟药品名为卡莫氟15.15.下列叙述中与阿糖胞苷不符的是下列叙述中与阿糖胞苷不符的是 (C)(C)A.A.其作用机制为抑制其作用机制为抑制 DNA DNA 多聚酶多聚酶 ,少量掺入少量掺入 DNA DNA 的合成的合成B B、在体内容易被胞在体内容易被胞嘧啶嘧啶脱氨酶脱氨失效脱氨酶脱氨失效 C.C.用于治疗实体瘤用于治疗实体瘤D.D.为胞嘧啶与阿拉伯糖形成的为胞嘧啶与阿拉伯糖形成的E.E.具右旋光性具右旋光性 ,
