1、 宣威市第二人民医院宣威市第二人民医院 基本概念及发生机制 抗菌药物不良反应防治原则 我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步有滥用的地步 WTO调查调查：中国住院患者抗菌药使用率高：中国住院患者抗菌药使用率高达达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占生素以上的占58%（国际仅（国际仅30%）药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,简称简称ADR):ADR):合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无
2、关或意外下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。的有害反应。合格药品合格药品:1.合法生产 2.符合标准 3.合法经营 4.合适贮存正常的用法用量正常的用法用量:说明书、药典、教科书。定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应。引起的反应。药品不良反应的发生率：药品不良反应的发生率：十分常见：十分常见：1/101/10 常见：常见：1/1001/1001/101/10 偶见：偶见：1/10001/10001/1001/100 罕见：罕见：1/100001/100001/10001/1000 十分罕见：十分罕见：1/100001
3、/10000药品不良反应的分类药品不良反应的分类 A型不良反应：型不良反应：药品的药理作用增强所致药品的药理作用增强所致 特点特点:可以预测，与常规的药理作用有关，可以预测，与常规的药理作用有关，剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失 发生率高、死亡率低。发生率高、死亡率低。包括包括:副作用、毒性反应、继发反应、后遗效副作用、毒性反应、继发反应、后遗效 应、首剂效应和撤药反应等应、首剂效应和撤药反应等 B型不良反应：型不良反应：药品本身药理作用无关异常反应药品本身药理作用无关异常反应特点特点:剂量无相关性，剂量无相关性，一般难以预测，一般难以预测，发生率较低，
4、但较为严重，而且时间关系发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。明确。包括包括:过敏反应、特异质反应属于此类。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。如青霉素引起的过敏性休克等。C型不良反应型不良反应：一般在长期用药后出现一般在长期用药后出现特点特点:潜伏期较长，潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时药品和不良反应之间没有明确的时间关系间关系 难以用试验重复难以用试验重复 发生机理不清发生机理不清(一一)药物方面：药物方面：1.正常的药理效应。正常的药理效应。2.杂质杂质:目前的药品标准对于某些有害物质只是限目前的药品标准对于某些有害物质只是限 度检查度检查,且项目有限
5、。且项目有限。3.制剂质量制剂质量:同一药品即使在质量检验合格，由于同一药品即使在质量检验合格，由于 不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带 来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素。来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素。4.添加剂。如增溶剂、抗氧赋形剂、剂、防腐剂等添加剂。如增溶剂、抗氧赋形剂、剂、防腐剂等 都有可能成为诱发不良反应的因素。都有可能成为诱发不良反应的因素。(二二)机体方面：机体方面：种族：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种动物种属间差异，人类白色人种与有色人种 间差异，与遗传因素有关间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶
6、药物代谢酶)。性别：性别：部分药物反应存在性别差异。部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男药物皮炎：男 女女(3(3 2)2)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男男 女女(1(1 3)3)年龄：年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄泄个体差异：个体差异：药效学差异药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因催眠药兴奋，咖啡因 抑制抑制)药动学差异药动学差异(药物代谢药物代谢)过敏性过敏性病理状态：病理状态：可影响药效学及药动学过程可影响药效学及药动学过程
7、胃肠道疾病：影响口服药物吸收胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄代谢及排泄 肝脏损害：肝脏损害：影响药物代谢消除影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄肾功能损害：影响药物排泄(三三)用药方面用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。用药种类越多发生率越高。合用合用5 5种药物种药物 4.2%4.2%6 10 6 10种种 7.4%7.4%1115 1115种种 24.2%24.2%1620 1620种种 40.0%40.0%21 21种以上种以
8、上 45.0%45.0%1、观察对象样本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：2000例）2、观察时间短 3、病种单一 4、受试对象的局限：多为1850岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。药 源 性 耳 聋v我国有我国有5000-80005000-8000万残万残疾人，听力残疾约占疾人，听力残疾约占1/31/3，其中其中60-80%60-80%与药物有关与药物有关v抗生素抗生素是致耳聋的主是致耳聋的主要药物要药物苯甲醇臀肌挛缩w 20042004年湖北恩施州鹤峰县年湖北恩施州鹤峰县某
9、乡某乡495495人（人（2-292-29岁）岁）w 表现：跛行、八字腿、蛙表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘行腿、难翘“二郎腿二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷下蹲受限、皮肤凹陷w 手术费每人手术费每人30003000元元/人，人，一个乡一个乡148.5148.5万元万元 欣弗已导致10人死亡，“齐二药”事件（齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素”注射液里的工业“二甘醇”假药导致急性肾衰竭 欣弗事件的发生再次引起人们对用药安全的关注。Between 44,000-98,000 Americans die in hospitals each year due to injuries from ca
10、re;7%of patients experience serious medication error.As many as 14,000 people diein Australian hospitals everyyear through preventable mis-takes ranging from misdiagno-sis to being given the wrongdrugs,美国每年住院病人严重美国每年住院病人严重ADRADR占占6.7%6.7%，致，致死死ADRADR占占0.32%0.32%；药源性死亡高居美国；药源性死亡高居美国人口死亡的第人口死亡的第4-64-6
11、位，仅次于心脏病、位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。癌症、中风和肺部疾病。（一）（一）-内酰胺类内酰胺类1.青霉素类：青霉素类：过敏反应过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）疹最常见）过敏性休克过敏性休克：青霉素（：青霉素（0.004%0.015%),病死病死 率率 5%10%胃肠道胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。吐等。阿莫西林主要不良反应阿莫西林主要不良反应（约（约3%）神经系统反应神经系统反应（青霉素脑病）（青霉素脑病）见于高剂量见于高剂量应用或肾功能减退患者应用或肾功能减退患者 局部刺激性：
12、局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结静脉炎、注射部位疼痛及硬结机机 理：理：i.v.青霉素剂青霉素剂量过大或滴量过大或滴速过快速过快血药浓血药浓度增高度增高血浆蛋白结合力血浆蛋白结合力游离药游离药浓度浓度脑脊液浓度高脑脊液浓度高（8/ml)脑膜刺激症（青脑膜刺激症（青霉素脑病）霉素脑病）2.头孢菌素类：头孢菌素类：过敏反应：过敏反应：以以皮疹皮疹为最常见，亦可见药为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。霉素少见。胃肠道反应：胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮较常见。呕吐、腹泻），头孢哌
13、酮较常见。局部刺激性：局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：血液系统等：低凝血原酶症而致出血及低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）头孢、头孢替坦、头孢美唑）头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理硫样反应机理 羧酶（羧酶（carboxylase)前凝血酶原前凝血酶原 凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶凝血酶 含甲硫四唑头孢含甲硫四唑头孢菌素菌素 乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶 戒酒硫（戒
14、酒硫（甲硫四唑环甲硫四唑环）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 CO2+H2O 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)病例资料 患者，男，64岁。因头昏、头晕、眼花、胸闷、呼吸困难、濒死感4h就诊。追问病史，入院前4天开始因频繁腹泻粘液脓血便在本院静滴“铃兰欣”(头孢哌酮钠舒巴坦钠)治疗共3天。于本次就诊当日饮白酒50ml(此酒1周前饮后无自觉不适)20min后，逐渐出现上述症状。无耳鸣及视物旋转、心前区疼痛。在当地治疗1h后(具体药不详)病情无好转而转入我院。患者既住体健。查体:T36.5，R21次/min，P103次/min、Bp115/75mmHg，神清合作，急性病容，全身皮肤
15、潮红，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm大小，对光反射灵敏、颈软。双肺呼吸音清晰，未闻及有干湿罗音。心率130次/min，律齐，未闻及杂音，腹平软，无压痛，肠鸣音正常，生理反射正常，病理反射未引出。实验室检查:血常规WBC7.610 9/L、N62.8%、L37.2%、Hb141g/L、PLT21310 9/L。胸部摄片:未见异常，ECG:窦性心动过速。初步诊断为饮酒致头孢哌酮钠-舒巴坦钠戒酒硫样反应。立即给予吸氧、镇静、建立静脉通路，给予地塞米松、维生素C静滴等处理，2h后上述症状消失。病人静滴头孢哌酮钠后饮酒，可抑制肝脏的乙醛脱氢酶，使乙醛的代谢受阻，其中间代谢产物乙醛浓度升高而出现戒酒硫样反应
16、 1。起病急，病情相对也较重，易误诊。应引起我们临床医师足够重视。在遇到上述情况时，特别是在门急诊，应详细了解病史，近1周用药史及饮酒史，想到戒酒硫样反应的可能性。在使用头孢哌酮钠或头孢哌酮钠舒巴坦之前，应仔细询问是否有饮酒史，使用之后，嘱患者在近1周内不要饮酒及含酒精的饮料、补品，也不要使用含乙醇的药物。头孢拉定静滴致血尿头孢拉定静滴致血尿18例例本文报道本文报道18例头孢拉定致血尿患者，例头孢拉定致血尿患者，15例为例为20岁以上成人岁以上成人用药过程用药过程时间分布时间分布构成比构成比（%）10-30min10-30min 30min 30min（静滴后）（静滴后）1h(1h(静滴静滴后
17、）后）静滴期间静滴期间2 20 00 02(11.11)2(11.11)静滴完毕静滴完毕0 014142 216(88.89)16(88.89)合计合计2 2（11.1111.11）1(77.78)1(77.78)2(11.11)2(11.11)18(100)18(100)报告者报告者例数例数 文献文献糜丽珍糜丽珍1616医学理论与实践医学理论与实践1996.9(8):3751996.9(8):375黎锵黎锵 5 5广州医药广州医药 1996.270000093):16 1996.270000093):16万金意万金意6 6药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2001.03 2001.03（3
18、3）：）：194194谭志萍等谭志萍等1818药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2002.4(6):371 2002.4(6):371李翠昌李翠昌中国医院药学杂志中国医院药学杂志 1998.18(2):90 1998.18(2):90柳文兰柳文兰3 3海南医药海南医药 1996 1996，(1):60(1):60原因：原因：用量偏大用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完一次滴完 药液浓度较高，药液浓度较高，4-6克溶于克溶于250ml0.9生理盐水生理盐水 药物过敏药物过敏 药品质量药品质量 不同厂家产品差异不同厂家产品差异机理：机理：1.头孢拉定头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓
19、度过原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎间质性肾炎亚胺培南亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床症状：临床症状：精神症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经症状神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作样发作机机 理：理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑
20、制神经系统中的用无明显差别）抑制神经系统中的 氨基丁酸氨基丁酸（GABA)影响因素：影响因素：用法、用量：用法、用量：静滴静滴4g/d，发生，发生 率高（率高（2g/d,发生率发生率0.9%,4g/d,发生率发生率10.3%)患者病理及生理状况：患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见较多见 老年人宜减量，婴幼儿或老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下岁以下儿童慎用氨基糖苷类氨基糖苷类肾毒性：肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白出现蛋白尿，管型尿和红细胞尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见（早期尿中可见2微球蛋白，
21、微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）管型及溶酶体水解酶等）毒性毒性：新霉素：新霉素 庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星奈奈替米星替米星 链霉素链霉素发生率：庆大霉素发生率：庆大霉素 2%-10%阿米卡星阿米卡星 3.4%-9.4%耳毒性：耳毒性：前庭功能失调：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素程度：链霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素=卡那霉素卡那霉素=阿米阿米卡星卡星=新霉素新霉素奈替米星奈替米星耳毒性机理：耳毒性机理：1、剂量相关说、剂量相关说：药物分布：药物分布 内耳淋巴药浓度高内耳淋巴药浓度高 血药浓度血药浓度 内耳淋巴药浓度内耳
22、淋巴药浓度 内耳柯蒂内耳柯蒂器内、外毛细胞器内、外毛细胞（功能损害）（功能损害）内、外内、外毛细胞（器质损害）毛细胞（器质损害）永久性耳聋永久性耳聋 影响因素：影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变遗传基因突变：线粒体线粒体DNA 1555G突变，母系突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。遗传，对药物致聋的易感性。一篇耳毒性报道一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者例应用庆大霉素患者 用法用量：用法用量：80m
23、g im 或静滴或静滴 每日每日2次，连用次，连用5天天 结果：结果：18例（例（26%）发生听力下降，主要）发生听力下降，主要 表现在高频区表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量低于全组平均用量大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1414元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素1515元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素1616元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类
24、药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要不良反应有不良反应有:胃肠道反应：胃肠道反应：红霉素红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。不适、食欲不振、腹泻等常见。机理机理主要与促进胃肠主要与促进胃肠道蠕动有关。道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6%10.6%罗红霉罗红霉素素 3.1%,3.1%,阿奇霉素阿奇霉素 9.6%9.6%；1616元环大环内酯类抗生元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻素胃肠道反应也比红霉素轻常用药物：四环素、多西环素（强力霉
25、素）、米诺环素常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。等。胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等泻等 机理：局部刺激性；肠道菌群失调机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻）腹泻）肝毒性：肝毒性：“肝炎样症状肝炎样症状”偶可见于用药偶可见于用药10d后，停后，停药后可消失。药后可消失。四环素大剂量静滴（四环素大剂量静滴（2g/d）可致急性肝细胞坏死）可致急性肝细胞坏死肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加能加重氮质血症重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多使尿毒症加重
26、。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素西环素、米诺环素 牙齿及骨骼影响：四环素牙牙齿及骨骼影响：四环素牙 妊娠、哺乳妇及儿童禁用妊娠、哺乳妇及儿童禁用 神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等）等）,发生率发生率 4.5%-96%。多发生于用药后。多发生于用药后3d,停药后消停药后消失。失。氯霉素主要不良反应 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等症状 血液系统毒性 灰婴综合征；早产儿新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大
27、导致中毒，表现为循环衰竭、呼吸困难，进行性血压下降，皮肤苍白发绀。症状出现的2天内死亡率高达40%抗菌药肝损害抗菌药肝损害直接对肝细胞的毒性：直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成脂类肝内沉积脂类肝内沉积脂肪肝脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、抗结核药：利福平、异烟肼、PAS（对氨基水杨酸对氨基水杨酸）、）、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼异烟肼乙酰化乙酰化异烟酸异烟酸乙酰肼（肝损害）乙酰肼（肝损害）乙酰化快代谢型者，肝损害较多见乙酰化快代谢型者，肝损害较多见林可霉素与克林霉素林可霉素与克林霉素 胃肠道反应：恶心、呕吐、
28、腹痛、腹泻胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 腹泻率：林克霉素腹泻率：林克霉素 10%-15%，克林霉素克林霉素4%-7%机理：直接刺激、肠道菌群失调机理：直接刺激、肠道菌群失调 注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致）注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致）口服发生率比静脉给药者高口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗倍，可用口服甲硝唑治疗 过敏反应：皮疹、药物热过敏反应：皮疹、药物热 林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注变化，故不可静脉推注氟喹诺酮类（沙星类）氟喹诺酮类（沙
29、星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约不良反应发生率约10%（有报道高达（有报道高达13.8%）主要不良反应：主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大各报道差异大 消化系统消化系统：4.3%-20.0%神经系统：神经系统：2.0%-16%其它不良反应：其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克休克光敏反
30、应、软骨损伤及肌腱炎光敏反应、软骨损伤及肌腱炎喹诺酮类药物不良反应喹诺酮类药物不良反应 “解放军全军药品不良反应监察中心解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严例。其中严重不良反应重不良反应68例，包括：例，包括：严重皮疹严重皮疹(45.5%)肝损害肝损害(7.4%)心血管症状心血管症状(20.6%)肾损害肾损害(5.9%)中枢神经系统症状中枢神经系统症状(19.1%)头痛头痛(4.0%)消化系统症状消化系统症状(13.2%)过敏性休克过敏性休克(2.9%)高热高热(11.8%)听力下降（听力下降（1.5%)尚
31、未见国内临床报道的对软骨毒性。尚未见国内临床报道的对软骨毒性。甲磺酸左氧氟沙星（利复星）甲磺酸左氧氟沙星（利复星）致全血细胞减少致全血细胞减少1例例 中国新药杂志中国新药杂志用法用量：用法用量：0.2 tid 0.2 tid 口服口服 服药服药2d 2d 出现皮疹，停药出现皮疹，停药1d1d消退，消退，2 2天后病人自服利复星天后病人自服利复星0.2,tid,0.2,tid,皮疹再次出现，发热皮疹再次出现，发热39.539.5全血减少：全血减少：WBC 1.2WBC 1.210109 9L L-1-1 中性粒细胞中性粒细胞 0.49 0.4910109 9L L-1-1 RBC 3.04 RB
32、C 3.0410101212L L-1-1 Hb 10 Hb 104 4gLgL-1-1 红细胞正细胞正色素性红细胞正细胞正色素性 PLt 89 PLt 8910109 9L L-1-1停药及对症治疗，停药及对症治疗，2d2d后各种血细胞数上升，后各种血细胞数上升，8d8d后完全恢复后完全恢复氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺氟沙曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星沙星倍氟沙星左氧氟沙星动物实验引起惊厥：动物实验引起惊厥：环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星氧
33、氟沙星左氧氟沙星 该惊厥可用安定对抗该惊厥可用安定对抗氟喹诺酮类主要不良反应发生机制氟喹诺酮类主要不良反应发生机制1.胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系2.中枢神经系统反应：直接作用中枢神经系统反应：直接作用 与与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋受体结合导致中枢神经系统兴奋3.过敏反应过敏反应4.肝肾损害：肝肾损害：肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚酶升高，其机制尚不清楚 肾损害主要表现肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎
34、，急性肾：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全（过敏或直接损害）功能不全（过敏或直接损害）血尿血尿-结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，时易发生，用药用药时宜多喝水时宜多喝水 1、对大脑皮质直接刺激、对大脑皮质直接刺激青霉素青霉素 2、抑制脑中、抑制脑中GABA与其受体结合与其受体结合亚胺培南亚胺培南/西司西司他丁、氟喹诺酮类他丁、氟喹诺酮类 3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸异烟肼等环丝氨酸异烟肼等 4、其他：甲硝唑、其他：甲硝唑、G A B AGABA受体受体结合结
35、合降低中枢兴奋性降低中枢兴奋性功能下降、兴奋性升高功能下降、兴奋性升高亚安培南亚安培南/西司他丁西司他丁 氟喹诺酮类氟喹诺酮类脑中药物浓度过高脑中药物浓度过高（抑制）（抑制）肾功能损害因素：肾功能损害因素：1、肾小管病变、肾小管病变 与药物通过肾小管浓度高有关与药物通过肾小管浓度高有关 2、变态反应、变态反应 间质性肾炎间质性肾炎 3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少小球滤过率减少 4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病氨基糖苷类，一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉（头孢噻吩，头孢唑啉等）
36、，等），与用量有关与用量有关氨基糖苷氨基糖苷刷边膜的磷刷边膜的磷脂肌醇（肾脂肌醇（肾小管细胞）小管细胞）结合沉积结合沉积溶酶体溶酶体形成髓形成髓样小体样小体溶酶体溶酶体膜破裂膜破裂线粒体损害，线粒体损害，细胞死亡细胞死亡临床上尿中可见临床上尿中可见2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶微球蛋白、管型及溶酶体水解酶结晶阻塞肾小管：结晶阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长 磺胺：磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）氟喹诺酮类：氟喹诺酮类：中性及碱性尿（中性及碱性尿（PH7）时易析出结晶）时易析出结晶 阿昔洛韦：阿
37、昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量小时排尿量1200ml 以上以上1、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（或过敏反应；非处方药（OTC药）亦存在潜在药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。的不良反应，只是安全性有一定差异而已。2、要熟识药物使用说明书，对新上市的药品尤、要熟识药物使用说明书，对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理
38、上特殊的人群如儿反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量3、要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用、要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用药情况。特别要注意药物过敏史、家庭遗传缺陷史药情况。特别要注意药物过敏史、家庭遗传缺陷史（如（如G6PD缺乏、耳聋易感者等。禁忌症以及药物相缺乏、耳聋易感者等。禁忌症以及药物相互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的事项殊注意
39、的事项4、毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯、毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯霉素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗霉素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗程中要密切观察一切不良反应及其先兆症状，及作相程中要密切观察一切不良反应及其先兆症状，及作相应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条件者应定期检测血药浓度有条件者应定期检测血药浓度5、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、亚胺培南、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、亚胺培南/西司他西司他丁、洁霉素、氯洁霉素等静脉注射速度不宜过丁、洁霉素、氯洁霉素等静脉注射速度不宜过快，以免
40、发生中枢神经系统症状。快，以免发生中枢神经系统症状。6、抗菌药物发生轻度毒性反应时，一般可对症、抗菌药物发生轻度毒性反应时，一般可对症处理，发生中度或重度毒性反应时应及时减量处理，发生中度或重度毒性反应时应及时减量或停药。并根据病情需要改用其他抗菌药。大或停药。并根据病情需要改用其他抗菌药。大多数抗菌药物毒性于停药后可减轻或消失。多数抗菌药物毒性于停药后可减轻或消失。7、对抗菌药的过敏反应要着重预防，特别是防、对抗菌药的过敏反应要着重预防，特别是防止过敏性休克的发生，在用药前必须详细询问止过敏性休克的发生，在用药前必须详细询问其既往史，包括：、以往是否应用过青霉素其既往史，包括：、以往是否应用过青霉素或氨基糖苷类药物；用药后有无过敏反应，皮或氨基糖苷类药物；用药后有无过敏反应，皮疹、发热等；、对其他食物和药物有无过敏疹、发热等；、对其他食物和药物有无过敏史；、个人有无变态反应性疾病；家族中史；、个人有无变态反应性疾病；家族中有无过敏反应史等。有无过敏反应史等。青霉素类抗生素：皮试有肯定价值青霉素类抗生素：皮试有肯定价值 其它抗菌药：尚未肯定其它抗菌药：尚未肯定 Thanks for your attention！
