1、药物化学外周神经系统药物第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 神经系统神经系统 外周神经系统外周神经系统中枢神经系统中枢神经系统脑神经和脊神经脑神经和脊神经内脏神经系统内脏神经系统脑脑脊髓脊髓交感神经系统交感神经系统副交感神经系统副交感神经系统乙酰胆碱乙酰胆碱传出神经传出神经神经递质神经递质神经传递神经传递拟胆碱药拟胆碱药(氯贝胆碱氯贝胆碱)*抗胆碱药抗胆碱药(阿托品阿托品)*拟肾上腺素药拟肾上腺素药(肾上腺素、麻黄素肾上腺素、麻黄素)*抗肾上腺素药抗肾上腺素药(循环系统用药循环系统用药)组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂H
2、H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂(抗抗变态反应药变态反应药)*H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂(消消化系统用药化系统用药)麻醉药麻醉药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药(普鲁卡因普鲁卡因)*第一节拟胆碱药第一节拟胆碱药Cholinergic DrugsCholinergic Drugs拟胆碱药拟胆碱药(胆碱能药物胆碱能药物):):一类作用与乙酰胆碱相似的药物。一类作用与乙酰胆碱相似的药物。乙乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂（N-胆碱受体）胆碱受体）毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)烟碱烟碱(Nicotine)(M-胆碱受体胆碱受体)H OON+毒 蕈 碱m u
3、s c a rin e烟 碱n ic o tin eNNH OON+毒 蕈 碱m u s c a r in e烟 碱n ic o tin eNNM受体激动剂受体激动剂N受体激动剂受体激动剂乙酰胆碱酯类乙酰胆碱酯类 (氯贝胆碱氯贝胆碱)生物碱类生物碱类(毛果芸香碱毛果芸香碱)一一、概述及分类概述及分类(M1;M2;M3;M4;M5)(N1;N2)呫诺美林（呫诺美林（Xanomeline）(M1受体受体选择选择性激性激动剂动剂)二二、拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系活性必需基团活性必需基团以两个碳原子最好以两个碳原子最好OOCH3N+(CH3)3被乙基或被乙基或苯基取代苯基取代活性下降。活
4、性下降。五原子规则五原子规则甲基取代，延长作用时间甲基取代，延长作用时间;在在位，位，MN;在在位位,NM 氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱（Methacholine Chloride）N上甲基取代最好，若以上甲基取代最好，若以H或大基或大基团团取代取代,活性下降。活性下降。卡巴胆碱卡巴胆碱（Carbachol）氨氨贝贝胆碱胆碱（Bethanechol Chloride）1.1.季铵部分：季铵部分：1)1)带正电荷的带正电荷的N N是活性必需的是活性必需的,若以若以A AS S+(CH(CH3 3)3 3、S S+(CH(CH3 3)2 2或或SeSe+(CH(CH3 3)2 2取代，活性均减小，无临取代
5、，活性均减小，无临床应用价值。床应用价值。2)N2)N上以上以-CH-CH3 3取代为最好，若以取代为最好，若以H H或大基团如乙或大基团如乙基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活性。性。OOCH3N+(CH3)32 2亚乙基部分亚乙基部分 1)1)酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响。酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响。超过两个碳，活性减小。超过两个碳，活性减小。五原子规则（五原子规则（the rule of fivethe rule of five）:季铵季铵N N与与乙酰基末端乙酰基末端H H间不多于间不多于5 5原子时具有最大的拟原子时具有最
6、大的拟胆碱活性。胆碱活性。H-C-C-O-C-C-N H-C-C-O-C-C-N 五原子五原子OOCH3N+(CH3)32)2)亚乙基桥链上的亚乙基桥链上的H H被大于被大于-CH-CH3 3的基团取代，的基团取代，活性均小于乙酰胆碱。活性均小于乙酰胆碱。季铵季铵N N的的位或位或位引入位引入-CH-CH3 3：l 二者的作用均小于乙酰胆碱，无临床二者的作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值。应用价值。乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱（氯醋甲胆碱）（氯醋甲胆碱）乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱N+CH3CH3CH3OCHCH2OCH3N+CH3CH3CH3OCH2CHOCH3CH3CH33)3)有立体选择性：
7、有立体选择性：M M胆碱受体对乙酰胆碱受体对乙酰-甲基胆碱的对映异构体表现有立体选甲基胆碱的对映异构体表现有立体选择性。择性。CH3HOCH2N(CH3)3COCH3HCH3OCH2N(CH3)3COCH3HsHOHHrN(CH3)3COCH3乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱的的S-(+)-S-(+)-对映体对映体M M型作用与乙酰胆碱型作用与乙酰胆碱相当相当乙酰乙酰-甲基胆碱甲基胆碱R-(-)-R-(-)-异构体异构体M M型型作用为乙酰胆碱的作用为乙酰胆碱的1/2401/240乙酰胆碱分子乙酰胆碱分子靠近受体时的靠近受体时的模型模型3 3乙酰基部分乙酰基部分 1)1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取
8、代乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活活性降低。（五原子规则）性降低。（五原子规则）2)2)乙酰基上的乙酰基上的H H被苯环或较大分子量的基被苯环或较大分子量的基团取代后，转为抗胆碱作用。团取代后，转为抗胆碱作用。-NH -NH2 2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝取代乙酰基上的甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基由于胆碱，其氨甲酰基由于N N上孤对电子参与，上孤对电子参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。易被化学和酶促水解。OOCH3N+(CH3)3三、拟胆碱药物的临床应用三、拟胆碱药物的临床应用 临床上拟胆碱药主要用于手术后临床上拟胆碱药主要
9、用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。药还可缓解帕金森症。四、胆碱受体激动剂四、胆碱受体激动剂ONH2ON+.Cl-氯贝氯贝胆碱胆碱（bethanechol chloride）()-氯氯化化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲氨基甲酰酰氧基氧基-1-丙丙铵铵132()-2-(aminoca
10、rbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride氯贝胆碱的合成路线：氯贝胆碱的合成路线：ONH2ON+.Cl-ClClOONH3,EtOHOOClNH2N(CH3)3ClOHCOCl2氯贝胆碱的氯贝胆碱的临床应用临床应用 主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。道或膀胱功能异常。毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpinepilocarpineNNOH3CCH3O特点：叔胺类化合物。但在体内仍以特点：叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。质子化的季
11、铵正离子为活性形式。NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱 毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的毛果芸香碱的C-3C-3（S S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。果芸香碱。NNH3CCH3OOROR前药：脂溶性增强，前药：脂溶性增强，生物利用度提高生物利用度提高
12、毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物 ：长效：长效NNNOH3CCH3ONNOH3CCH3O眼组织酯酶眼组织酯酶内酯开环，酯化内酯开环，酯化 毛果芸香碱毛果芸香碱五、乙酰胆碱酯酶抑制剂五、乙酰胆碱酯酶抑制剂定义定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其作用。又称抗胆碱酯酶药。作用。又称抗胆碱酯酶药。根据与酶结合力的不同分为两类：根据与酶结合力的不同分为两类：可逆性抗胆碱酯酶药可逆性抗胆碱酯酶药(这类药物能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心这类药物能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心,使酶暂时失活
13、使酶暂时失活,但其结合不牢固但其结合不牢固,经过一定时间后经过一定时间后,胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌无力肌无力,青光眼青光眼;新上市的药物新上市的药物,治疗老年痴呆。治疗老年痴呆。)不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定(这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合,所形成的复合物难所形成的复合物难以水解以水解,胆碱酯酶的活性不能恢复胆碱酯酶的活性不能恢复,所以称为不可逆性抗胆碱所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制,对人体有害对人体有害,多用于杀虫多用于杀
14、虫剂或战争毒剂剂或战争毒剂;也可以用于有机磷毒剂的解毒药。也可以用于有机磷毒剂的解毒药。)抗胆碱抗胆碱酯酶药酯酶药生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类其他类第十二讲主讲教师：周小平学时：56代表药物：代表药物：ONON+.Br-123溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide1 1、结构与命名：、结构与命名：溴新斯的明溴新斯的明(neost
15、igmine bromide)(neostigmine bromide)2 2、合成路线：、合成路线：OHNH2OHNNaONONNOONONBr(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3COCl2ClOCONNH(CH3)2+.间氨基苯酚间氨基苯酚硫酸二甲酯硫酸二甲酯-3 3、结构特点、结构特点OHNH2OHNNaONONNOONONBr(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3COCl2ClOCONNH(CH3)2+.X-氨甲酸酯氨甲酸酯芳香环芳香环季铵碱阳离子季铵碱阳离子阴离子Br(临床常用供口服)或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用)OH (CH3)2
16、NOCN+(CH3)3 Br-HOSerO (CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br-O (CH3)2NOAChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH+二甲氨基甲酰化酶二甲氨基甲酰化酶 C C 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于强了乙酰胆碱的作用，属于AChEAChE可逆抑制剂。可逆抑制剂。4、化学性质、化学性质
17、（1）稳定性：）稳定性：本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。NaONONONBrNaOH(CH3)2NCOONa(CH3)2NH+.+ONON+.Br-123（2）鉴别反应：）鉴别反应：水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。合反应，生成红色的偶氮化合物。.Br-NaOHONN+ONaONNNClSO3H
18、NaOHNNSO3NaNaON4 4、临床应用：、临床应用：主要用于重症肌无力和术后气胀及主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。尿潴留。副作用：副作用：大剂量时可引起恶心、呕吐、腹大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。5 5、体内代谢、体内代谢 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化其中一个为酯水解产物溴化3-3-羟基苯基三甲羟基
19、苯基三甲铵。铵。OHNBr+.N a ONONONBrN a O H(C H3)2N C O O N a(C H3)2N H+.+代表药物：代表药物：1 1、结构与命名：、结构与命名：碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide)NCH3CHNOHI+2 2、化学性质、化学性质（1）稳定性：）稳定性：水溶液不稳定水溶液不稳定,见光易分解变质使溶液变黄色见光易分解变质使溶液变黄色,置空气中见光置空气中见光可缓慢氧化析出碘。其注射液常加可缓慢氧化析出碘。其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂葡萄糖作稳定剂,以防止以防止游离碘的析出。游离碘的析出。水溶液在水溶液在pH45时最稳定时最稳定,偏高或偏
20、低均促进水解偏高或偏低均促进水解,温度升高温度升高也加速其水解。也加速其水解。（2）鉴别反应：）鉴别反应：为季铵盐类为季铵盐类,可与碘化铋钾试液作用可与碘化铋钾试液作用,产生红棕色沉淀。产生红棕色沉淀。3、临床应用、临床应用:有机磷毒剂的解毒剂有机磷毒剂的解毒剂NCH3CHNOHI+小小 结结 拟胆碱药的定义拟胆碱药的定义 拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类 拟胆碱药的构效关系拟胆碱药的构效关系 拟胆碱药的代表药物拟胆碱药的代表药物 1.1.胆碱受体激动剂：氯贝胆碱胆碱受体激动剂：氯贝胆碱 （化学结构、名称、理化性质和用途）（化学结构、名称、理化性质和用途）2.2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明乙酰
21、胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明ONH2ON+.Cl-ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降拟胆碱药物的构效关系胆碱能神经系统胆碱能神经系统低下引起的病理状态低下引起的病理状态拟胆碱药物治疗拟胆碱药物治疗过度兴奋引起的病理状态过度兴奋引起的病理状态药物治疗药物治疗治疗办法治疗办法抑制抑
22、制AchAch的生物合成或释放的生物合成或释放阻止阻止AchAch同受体的作用同受体的作用*抗胆碱药抗胆碱药.按照药物的作用部位不同进行分类按照药物的作用部位不同进行分类:节后抗胆碱药节后抗胆碱药(平滑肌解痉药平滑肌解痉药:骨骼肌松驰药骨骼肌松驰药:神经节阻断药神经节阻断药(降压药降压药)中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药:阿托品阿托品右旋氯化筒箭毒碱右旋氯化筒箭毒碱,氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱,泮库溴铵泮库溴铵盐酸苯海索盐酸苯海索,盐酸丙环定盐酸丙环定.分类分类N2受体阻断剂受体阻断剂:(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的
23、不同进行分类的不同进行分类:M受体拮抗剂受体拮抗剂N1受体阻断剂受体阻断剂(降压药降压药:心血管系统心血管系统).分类分类N受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂阿托品阿托品一、一、M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 （M M受体阻断剂）受体阻断剂）最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。痉药和合成的散瞳药。M受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂（一）（一）茄科生物碱类茄科生物碱类颠茄颠茄曼陀罗曼陀罗莨菪莨菪阿托品阿托品(+)莨菪碱莨菪碱 （-）东莨
24、菪碱）东莨菪碱茄科植物茄科植物分离分离NCH3HOCCHOCH2OHC6H5NCH3HOCCHOCH2OHC6H5O 都属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯。都属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯。椅式椅式船式船式CH2CH2CHCHCH2CH2NCH3CH2NCH3NCH312345678CH2CH2CHCHCH2CH2NCH3CHOHNCH3HOHNCH3HOH12345678椅式椅式船式船式由于是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。由于是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。6补充：桥环和螺环化合物的命名补充：桥环和螺环化合物的命名 桥环烃是
25、指任意两个或两个以上的脂环烃彼此桥环烃是指任意两个或两个以上的脂环烃彼此共用两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据共用两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据组成环的数目可分为二环烃组成环的数目可分为二环烃,三环烃三环烃,四环烃等等。四环烃等等。共用的碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间可共用的碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间可以是一个键，也可以是碳链，称为桥。以是一个键，也可以是碳链，称为桥。1)1)确定环的个数确定环的个数 断键法断键法:使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链的次数，就为组成桥环烃的单环数。如断两次的桥的次数，就为组成桥环烃的单环数。如断两次
26、的桥环烃称为二环环烃称为二环,断三次的称为三环。断三次的称为三环。二环二环三环三环2)2)永远从桥头碳开始编号永远从桥头碳开始编号,先大环后小环再桥先大环后小环再桥,直至桥环烃上全直至桥环烃上全部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功能基和桥头碳部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功能基和桥头碳原子具有尽可能小的数字。其他原则同烷烃。称为二环原子具有尽可能小的数字。其他原则同烷烃。称为二环a.b.ca.b.c某烷某烷,a,a代表不含桥头碳的大环碳原子数代表不含桥头碳的大环碳原子数;b;b代表不含代表不含桥头碳的小环碳原子数桥头碳的小环碳原子数;C;C代表桥上的碳原子数代表桥上的碳原子数(
27、如无碳用如无碳用0 0表表示示);abc);abc之间用圆点隔开之间用圆点隔开,环碳总数称为某烷。环碳总数称为某烷。1234567123456789103)3)二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将多环通过断键法变成二环多环通过断键法变成二环(使产生的环尽量大使产生的环尽量大),),再再将原断裂的键按桥碳由多到少排列将原断裂的键按桥碳由多到少排列,并在其右上角并在其右上角标出桥键的位置标出桥键的位置,之间用逗号隔开。之间用逗号隔开。4)4)两环共用一个碳原子的烃称为螺环两环共用一个碳原子的烃称为螺环,其命名原则其命名原则:单螺环化合物从小环一端与螺
28、原子相邻的碳原子开始单螺环化合物从小环一端与螺原子相邻的碳原子开始编号编号,经螺原子再编大环，其格式为螺经螺原子再编大环，其格式为螺a.ba.b某烷。某烷。8-8-甲基甲基-8-8-氮杂二环氮杂二环332 211辛烷辛烷8-Mehtyl-8-azabicyclo38-Mehtyl-8-azabicyclo32 21octane1octaneNCH312345678NCH3OHHNCH3HOH1234567812345678 a-a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然的（）莨酸或托品酸。天然的（）莨菪酸为菪酸为S S-构型。由于莨菪酸在构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极
29、易发生消旋分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来消旋体，其抗胆碱活性主要来自自S S-（）（）-莨菪碱。虽然莨菪碱。虽然S S（）（）-莨菪碱抗莨菪碱抗M M胆碱作用比胆碱作用比消旋的消旋的atropineatropine强强2 2倍，但左倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体旋体的中枢兴奋作用比右旋体强强850850倍，毒性更大，所以临倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此外消旋体。因此,外消旋体阿外消旋体阿托品应用于临床。托品应用于临床。S-(-)-S-(-)-托品酸托品酸椅式椅式
30、船式船式CCOOHC6H5HHOH2CNCH3HOCCHOCH2OHC6H5NCH3HOCCHOCH2OHC6H5NCH3HOH+阿托品是由莨菪醇与阿托品是由莨菪醇与a-a-羟甲基苯乙酸形成的酯。有两种羟甲基苯乙酸形成的酯。有两种稳定的构象式。稳定的构象式。l 20 20世纪世纪6060年代，我国学者从分布于青海、四年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。NC H3H
31、OC C HOC H2O HC6H5H ONC H3HOC COC H2O HC6H5OO HNC H3HOC C HOC H2O HC6H5H ONC H3HOC COC H2O HC6H5OO H1.1.化学结构与活性关系：化学结构与活性关系：对中枢作用的活性顺序对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关与氧桥和羟基有关):):氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱 （有氧桥）（有氧桥）（无氧桥无羟基（无氧桥无羟基)（有氧桥有羟基）
32、（有氧桥有羟基）（无氧桥（无氧桥,仅有羟基）仅有羟基）对中枢神经系统具对中枢神经系统具有明显的抑制作用有明显的抑制作用镇静药镇静药中枢作用最弱中枢作用最弱仅有兴奋呼吸中枢的作用仅有兴奋呼吸中枢的作用第十三讲主讲教师：周小平学时：562 2、代表药物：、代表药物：硫酸阿托品硫酸阿托品atropine sulphateH2SO4 H2ONOOHO2a-(a-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-8-甲基甲基-8-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1-3-3.2.1-3-辛酯硫辛酯硫酸盐一水合物酸盐一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic(3-endo)-8-methyl-8-a
33、zabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate)1)1)结构与命名结构与命名 2)2)化学性质化学性质莨菪醇莨菪醇 消旋莨菪酸消旋莨菪酸N CH3OOOHN CH3OH+OHCOOHOH-H O2阿托品分子中的酯键易被水解。阿托品分子中的酯键易被水解。在弱酸性或近中性条件下稳定在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。生成莨菪醇和消旋莨菪酸。pH3.54.0 pH3.54.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液酸液(0.1mol/L)(0
34、.1mol/L)调节溶液调节溶液pH,pH,并加入并加入1%1%氯化钠作稳定剂。氯化钠作稳定剂。温度升高也促进水解温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽灭菌采用流通蒸汽100,30min100,30min。稳定性稳定性H2SO4 H2ONOOHO2碱性：碱性：阿托品分子中有一个叔胺氮原子阿托品分子中有一个叔胺氮原子,具有较强的碱性具有较强的碱性,在在水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如HCl,HHCl,H2 2SOSO4 4等等,临床上用其硫酸盐。临床上用其硫酸盐。旋光性旋光性 有有3 3个手性碳原子个手性碳原子,但是由于经一氮桥相连但是由于经
35、一氮桥相连,引起分子引起分子内消旋内消旋,所以无旋光性。为外消旋体。所以无旋光性。为外消旋体。VitaliVitali反应：反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，中，转变成醌型化合物转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。是莨菪酸的特异反应。CHCOOHCH2OHCHCOOHCH2OHNO2O2NNO2CHCH2OHNNO2NO2KOOKOH,C2H5OHHNO3水解(紫
36、色)阿托品阿托品山莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱鉴别反应鉴别反应左旋体的活性明显高于右旋体,受体效应最显著。用于平喘和改善微循环，及防止早产光气:碳酰氯、二氯甲醛。光气:碳酰氯、二氯甲醛。按其对不同肾上腺素受体的选择性分类:有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。苯酚可在水溶液中发生自动氧化。一、肾上腺素受体激动剂的分类：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵5h达到血浆药物峰浓度。4）M受体亚型选择性拮抗剂3、肾上腺素的生物合成：按环的形式分为单环
37、和稠环两类，单环又可分为五元杂环和六元杂环。R-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1，2-苯二酚氧化反应：氧化反应：OHCOOHCH2COOHCHO+-H O2K2CrO7CO2+H O2阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。NCH3OOCH2OHC6H5 CH2CHOCH2CHOCH3NH2.HClCH2COOHCH2COOHOCH2CH2OCHCH2CHCH2NCH3CH2CH2OHCHCH2CHCH2NCH3H2/NiC6H5CHOOCH3OC6H5CHOOOC
38、H2CH2CHCH2CHCH2NCH3KBH4CH3OHC6H5CH2OHOOCH2CH2CHCH2CHCH2NCH3H2SO4CH3CH2OHH2SO4OH2+50-60+2.代谢：代谢：阿托品阿托品胃肠道吸收胃肠道吸收粘膜粘膜眼眼皮肤皮肤吸收吸收 阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。中包括托品和托品酸。5)5)临床应用：临床应用：阿托品具有外周及中枢阿托品具有外周及中枢M M胆碱受体胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。临床用于治疗各种内脏绞
39、痛，麻醉临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。(二二)合成的合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 由于阿托品的作用非常广泛由于阿托品的作用非常广泛,临床应用中也常引起多种不临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、作用强的合
40、成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。副作用等与阿托品近似。但是随着但是随着M M受体各种亚型的发现受体各种亚型的发现,对亚型受体具有选择性作对亚型受体具有选择性作用的合成用的合成M M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展,如如M1M1受体拮抗剂受体拮抗剂哌仑西平哌仑西平哌仑西平是选择性抑制胃酸哌仑西平是选择性抑制胃酸分泌，副作用小，已用于临床。分泌，副作用小，已用于临床。半合成半合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂全合成全合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂N CH3OCHOCH2OHCH3NCH2CH2OOCH3CH3CH3+NOH五
41、原子规则五原子规则 阿托品的结构中具有氨基醇阿托品的结构中具有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是认为是“药效基本结构药效基本结构”。atropineatropine的酰基部分带有苯基，的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。这是与乙酰胆碱不同的关键所在。显然酰基上的大基团
42、对阻断显然酰基上的大基团对阻断M M受受体功能十分重要。体功能十分重要。合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式（1）R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环。也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如但环状基团不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性，为萘基时则无活性
43、，可可能是空间位阻效应妨碍了与能是空间位阻效应妨碍了与M M受体结合。受体结合。3）合成）合成M受体拮抗剂的构效关系：受体拮抗剂的构效关系：（2 2）R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为为H时时抗胆碱活性强，所以大多数抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的受体强效拮抗剂的R3为为OH。CR1R2R3X(C)nNR4R5（3）X为酯键为酯键-COO-，氨基醇酯类氨基醇酯类 X是是-O-，氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH，氨基醇类氨基醇类 将将X
44、去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺，为甲酰胺，氨基酰胺类氨基酰胺类 CR1R2R3X(C)nNR4R5（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成上取代基也可形成杂环。杂环。（5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳为最好，碳链长度一般在链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
45、消失。OOON+Br-溴化溴化N N-甲基甲基-N N-(1-(1-甲基乙基甲基乙基)-)-N N-2-(9-2-(9H H-呫吨呫吨-9-9-甲酰氧基甲酰氧基)乙基乙基-2-2-丙铵丙铵(N-N-methyl-methyl-N-N-(1-methylethyl)-(1-methylethyl)-N-N-2-(92-(9H-H-xanthen-9-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanami-nium bromide)ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanami-nium bromide)溴丙胺太林溴丙胺太林(propantheline
46、bromide)(1)(1)化学结构与命名化学结构与命名OOON+.Br-OOONaOOOHNaOHHCl 溴丙胺太林与溴丙胺太林与NaOHNaOH试液煮沸，酯键水解，生成试液煮沸，酯键水解，生成呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。(2)(2)理化性质理化性质(3)临床用途临床用途 溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。一。有较强的外周抗有较强的外周抗M M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特胆碱作用
47、，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。点是对胃肠道平滑肌有选择性。4）M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3C二、二、N受体拮抗剂受体拮抗剂1.N1.N受体的结构及功能受体的结构及
48、功能1 1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗抗N1N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。2 2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的动终板膜上的N2N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。辅助药。2）神经肌肉阻断剂）神经肌肉阻断剂按
49、作用机制：按作用机制：去极化型（去极化型（depolarizingdepolarizing）肌松药与）肌松药与N2N2受体结受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。松弛。非去极化型（非去极化型（nondepolarizingnondepolarizing）肌松药和乙酰）肌松药和乙酰胆碱竞争，与胆碱竞争，与N2N2受体结合，因无内在活性，不受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2N2受体受体的结合及去极化作用
50、，使骨骼肌松弛，因此又的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 按化学结构和来源不同：按化学结构和来源不同：化学结构属双化学结构属双-1-苄基四氢苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手成注射液用于腹部外科
