1、新药的研发过程新药的研发过程1新药的概念新药的概念Concept of New DrugsConcept of New Drugs 新药（新药（new drugnew drug）指我国未生产过的）指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。国家鼓励研究方制剂，亦按新药管理。国家鼓励研究创制新药。创制新药。2新药的分类新药的分类Classification of New DrugsClassification of New Drugs按国家按国家新药审批办法新药审批办
2、法规定分类规定分类:中药（传统药中药（传统药,天然药物）（天然药物）（traditional Chinese traditional Chinese medicinemedicine）化学药品（西药、现代药）（化学药品（西药、现代药）（western drugwestern drug、chemicalschemicals）生物制品（生物制品（biologicalsbiologicals）3新药注册分类新药注册分类 1 1、未在国内外上市销售的药品：、未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2 2）天然物
3、质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3 3、已在国
4、外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂；径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制 剂；剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症）国内上市销售的制剂增加已在国外批
5、准的新适应症 。4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。药及其制剂。5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。4新药研发特点新药研发特点投资高投资高周期长周期长风险高风险高利润高利润高竞争激烈竞争激烈5医药企业比其它行业投入了更多的研发经费医药企业比其它行业投入了更多的研发经费研发支出占销售额的比例研发支出占
6、销售额的比例 通讯通讯 美国工业美国工业 汽车汽车 电子电子 研发型制药研发型制药 6从从发现发现一个潜在的新药到一个潜在的新药到用于治疗病人往往要用于治疗病人往往要10-1210-12年年如果最终能成功的话如果最终能成功的话新药的研发是一个漫长而艰巨的历程新药的研发是一个漫长而艰巨的历程7 新药研发是一项系统工程，新药研发是一项系统工程，涉及多个学科涉及多个学科 分子生物学分子生物学 分子药理学分子药理学 生物信息学生物信息学 药物化学药物化学 计算机科学计算机科学 药物分析化学药物分析化学 药理学药理学 毒理学毒理学 药剂学药剂学 制药工艺学制药工艺学8国际著名的医药公司国际著名的医药公司
7、9药物研发的工作流程药物研发的工作流程新药新药发现发现临床前临床前试验试验临床临床试验试验新药新药上市上市仿制药仿制药上市上市专利专利保护保护找到有潜在找到有潜在治疗前景的治疗前景的药品(1,000,000)(250)(250)(5)(5)(1)(1)2-102-10年年3-63-6年年6 6年年10S1S1、新化合物实体的发现、新化合物实体的发现S2S2、临床前研究、临床前研究S3S3、研究新药申请（、研究新药申请（INDIND，即申请临床试验），即申请临床试验）S4S4、临床试验、临床试验S5S5、新药申请（、新药申请（NDANDA）S6S6、上市及监测、上市及监测新药研发新药研发6 St
8、eps6 Steps11分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸反义寡核苷酸S1-S1-筛选发现先导物筛选发现先导物12天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物13天然生物活性物质作为先导物天然生物活
9、性物质作为先导物青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素ArtemisininArtemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annulaArtemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高14天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱HydroxycamptothecinHydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminataCamptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康TopotecanTopotecanNNOOO
10、OHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大15药物设计及药物结构修饰药物设计及药物结构修饰药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学16S2-S2-临床前研究临床前研究药理学药理学药物代谢药物代谢毒理学毒理学处方前研究处方前研究17临床前研究临床前研究药理学药效及机制研究药理学药效及机制研究评价化学物质的生物活性和确定药物作用评价化学物质的
11、生物活性和确定药物作用机理。机理。体外细胞培养和酶系统体外细胞培养和酶系统分子生物学研究分子生物学研究离体动物组织试验离体动物组织试验整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）18临床前研究临床前研究药物代谢药物代谢方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。解剖后的组织和器官。目的：目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径。为人体给出药的途径。药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间。药物在体内的分布速度和药物
12、滞留部位及持续的时间。药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。代谢物化学性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。19临床前研究临床前研究毒理学毒理学急性毒性研究急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。亚急性或亚慢性毒性研究亚急性或亚慢性毒性研究最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。慢性毒性研究慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物，必须要有901
13、80天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。20临床前研究临床前研究毒理学毒理学致癌性研究致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。生殖研究生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。基因毒性或诱导研究基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。21安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因药物撤出市场的原因 总撤出的百分比总撤出的百分比人体药代试验不恰当人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效临床缺乏疗效30动物毒性试验动物毒性试验11人体副作用人体副作用10经济因素经济因素5
14、其它其它550%以上的上市药物存在明显的毒性副作用22药物不安全的历史教训 1959-19621959-1962年年的沙利度胺的沙利度胺(反反应停应停)惨案惨案,因因未能进行完善未能进行完善的多种动物试的多种动物试验验,引起万名婴引起万名婴儿畸形。儿畸形。23药物不安全的历史教训1966-19721966-1972年，日本年，日本“氯碘喹啉氯碘喹啉”事件事件-1000-1000多人失明或多人失明或下肢瘫痪下肢瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。其原因是由于长期毒性评价不完善。19371937年，美国的年，美国的“二甘醇磺胺酏剂二甘醇磺胺酏剂”问题问题-107-107人死亡，其人死亡，其原因是
15、没有进行任何毒性试验就直接上临床。原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。1937-19591937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产,致使致使600600多名女婴生殖器男性化。多名女婴生殖器男性化。早在早在19391939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。24安全性评价的利弊权衡“利利”是指药效或疗
16、效，是指药效或疗效，“弊弊”是指毒性或毒副作用是指毒性或毒副作用“利弊权衡利弊权衡”是一个综合性的评价过程是一个综合性的评价过程(系统工程系统工程)，对于一个新产品，是否，对于一个新产品，是否带来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带来更大的临床受益。带来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带来更大的临床受益。弊弊:安全性安全性利利:有效性有效性25处方前研究处方前研究物化性质物化性质溶解度溶解度分配系数分配系数溶解速率溶解速率物理形态物理形态稳定性稳定性拟定最初处方拟定最初处方 I I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药期临床试验期间，对于口服给药，直接
17、应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。用辅料的胶囊剂。II II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II II期临期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作床试验期间，最终的剂型被选择和开发作IIIIII期临床使用并代表了提交期临床使用并代表了提交FDAFDA上市申请的处方。上市申请的处方。26S3-S3-新药研究申请新药研究申请（Investigational New Drug Investigational New Drug Application,IND)Application,IND)递交申请（临床研究方案）递交申请（临床研究方案）FDAFD
18、A审核审核27S4-S4-临床试验临床试验临床试验的分期临床试验的分期病例数病例数时间时间目的目的成功完成比成功完成比例（例（%）I期临床期临床20100几个月几个月安全性为主安全性为主45II期临床期临床几百几百几个月到几个月到2年年某些短期安全性，主某些短期安全性，主要是有效性要是有效性30III期临床期临床几百几百几千几千14年年安全性、有效性和剂安全性、有效性和剂量量51028I I期临床试验期临床试验目的：研究人体对新药的耐受程度并通过目的：研究人体对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。研究提出新药安全有效的给药方案。受试对象：自愿参加的受试对象：自愿参加的健康成年人
19、健康成年人。29II II期临床试验期临床试验目的：详细考察新药的疗效、适应证和不目的：详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。良反应。受试对象：有明确临床诊断的住院受试对象：有明确临床诊断的住院病人病人。随机、对照、双盲原则。随机、对照、双盲原则。30IIIIII期临床试验期临床试验目的：对新药进行社会性考察与评价，重目的：对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应及继续点了解长期使用后出现的不良反应及继续考察其疗效。考察其疗效。31S5-S5-新药申请（新药申请（NDANDA）在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品。接受FDA审核工厂检查FDA决定32S6-S6-上市及监测上市及监测IVIV期临床研究和上市后监测期临床研究和上市后监测理解药物的作用机理和范围；研究药物可能的新的治疗作用；说明需要补充的剂量规格上市后的药物副作用（上市后的药物副作用（Adverse drug reaction,ADR)Adverse drug reaction,ADR)报告报告发现并在15个工作日内报告FDA年度报告年度报告33
